1、25,抗心律失常藥,25.抗心律失常藥,正常心律是心臟協(xié)調(diào)而有規(guī)律地收縮、舒張，從而保證順利完成泵血功能。 心臟舒縮活動節(jié)律異常即為心律失常 （cardiac arrhythmias） 心律失常,緩慢型,快速型,竇性過緩,傳導(dǎo)阻滯,房性心動過快,室性心動過快,阿托品,異丙腎上腺素,早搏,過速,顫動,25.抗心律失常藥,心肌細(xì)胞,25.抗心律失常藥,251 心肌電生理 2511心肌細(xì)胞膜電位 1.心肌細(xì)胞的AP: (1)快反應(yīng)細(xì)胞;由Na+內(nèi)流所致;去極迅速，傳導(dǎo)速度快，靜息電位高 (-80一-95mV)，屬快反應(yīng)細(xì)胞，其動作電位稱為快反應(yīng)電位。,25.抗心律失常藥,(2)慢反應(yīng)細(xì)胞:由Ca2+

2、內(nèi)流而致，去極速度慢，傳導(dǎo)速度亦慢，靜息電位低 (-50 - 70mV)，屬，其動作電位稱為慢反應(yīng)電位 (圖25-1A)。 2.心肌細(xì)胞RP: 心肌細(xì)胞在靜息期，細(xì)胞膜的兩側(cè)呈內(nèi)負(fù)外正極化狀態(tài)，所測的電位差為靜息膜電位。 3.AP分為5期 即0、1、2、3、4期。0期為去極過程， 1、2、3期為復(fù)極過程。,25.抗心律失常藥,0期快Na通道被激活：大量Na 內(nèi)流 0期上升最大速度 (Vmax)表示興奮傳導(dǎo)速度。 1期 (復(fù)極早期)短暫K外流。 2期(平臺期)L型Ca2+內(nèi)流；Na慢通道內(nèi)流； 鉀外流 ； Na -Ca2+交換。 3期 (復(fù)極末期) K 外流增多。 4期 (靜息期)此期心肌細(xì)胞膜

3、上Na -K 泵工作。,25.抗心律失常藥,圖25-1A心室肌和竇房結(jié)的動作電位,25.抗心律失常藥,2512膜反應(yīng)性 膜反應(yīng)性 (membrane responsiveness)是心肌細(xì)胞在不同電位水平受到刺激后所表現(xiàn)的去極反應(yīng)。膜反應(yīng)性是決定傳導(dǎo)速度的重要因素 (圖25-2)。,25.抗心律失常藥,圖25-2膜反應(yīng)曲線,100,75,50mV,v/s,25.抗心律失常藥,25.1.3 有效不應(yīng)期 心肌去極后，必需復(fù)極到-60mV，受到刺激能發(fā)生傳播性興奮，自去極到引起傳播性興奮，此段時間間隔稱有效不應(yīng)期 (effective refractory period,ERP) 有效不應(yīng)期的縮短或

4、浦肯野纖維分支有效不應(yīng)期的不一致，均易形成折返激動。 抗心律失常藥可延長或相對延長有效不應(yīng)期，使沖動落入有效不應(yīng)期。,25.抗心律失常藥,心律失常 發(fā)生機制,連續(xù)折返（心動過速）,沖動形成異常,沖動傳導(dǎo)異常,正常自律 機制改變,異常自律 機制形成,單純傳導(dǎo)障礙（減慢、阻滯）,折返激動,并行心律,自律 細(xì)胞,4期除極速度,RP閾電位,非自律細(xì)胞（RP60mV）,單次折返（早搏）,25.抗心律失常藥,252 心律失常發(fā)生的機制 興奮沖動形成異常或傳導(dǎo)異常 2521 沖動形成障礙 如果竇房結(jié)功能降低或潛在起搏點的自律性增強，均導(dǎo)致沖動形成的異常，出現(xiàn)心律失常。 1.正常自律機制改變: 參與正常舒張期

5、自動除極化的起搏電流發(fā)生改變而引起的自律性變化稱為正常自律機制改變。態(tài)下，常出現(xiàn)竇性心動過速和房性及室性心律失常等。,25.抗心律失常藥,2.異常自律機制形成: 非自律心肌細(xì)胞，但當(dāng)其靜息電位降低到 -60mV以下時，亦能出現(xiàn)自律性，稱為異常自律機制形成。可使心肌形成反復(fù)沖動，而引起心律失常。 3.觸發(fā)活動 (triggered activity) 是在一個動作電位除極后引發(fā)的頻率快，振幅小的振蕩電位，膜電位不穩(wěn)定。這種電位容易達(dá)到閾電位，引起期前興奮.,25.抗心律失常藥,4.后除極分為兩類，早后除極和遲后除極。 (1)早后除極 -是心肌尚未完全復(fù)極時出現(xiàn)的去極，主要由于Ca2+內(nèi)流所致。

6、鈣拮抗藥可阻斷慢鈣通道，抑制Ca2+內(nèi)流，消除心律失常。 利多卡因能促進(jìn)3期K+外流，加速復(fù)極過程，可防止發(fā)生早后除極 (圖25-3A)。,25.抗心律失常藥,圖25-3A早后除極與觸發(fā)活動,25.抗心律失常藥,(2)遲后除極 -出現(xiàn)在完全復(fù)極后舒張早期。其發(fā)生機制可能是由于細(xì)胞內(nèi)Ca2+超負(fù)荷，而引起短暫Na+內(nèi)流所致 (圖25-3B)。,25.抗心律失常藥,圖253B遲后除極與觸發(fā)活動,25.抗心律失常藥,2522 沖動傳導(dǎo)障礙 心肌沖動傳導(dǎo)障礙除可引起部分或完全傳導(dǎo)阻滯外，尚可引起折返激動 (reentry)。 折返激動是引起早搏、心動過速、撲動和顫動的原因。折返激動的形成，除因在心肌病

7、變部位 發(fā)生單向傳導(dǎo)阻滯外，尚因有效不應(yīng)期的縮短和心肌組織存在環(huán)形通路。 折返激動發(fā)生的機制如圖25-4所示。,25.抗心律失常藥,圖25-4浦肯野纖維末梢正常沖動傳導(dǎo)、單向阻滯和折返形成,正常沖動傳導(dǎo),單向阻滯和折返,25.抗心律失常藥,2523 并行心律 指沖動形成合并傳導(dǎo)障礙。 是指在心臟中除了正常竇房節(jié)起搏點外，尚存在一個異常興奮的異位起搏點，此起搏點的周圍有不同程度的傳入或傳出阻滯，保護(hù)了此異位起搏點使其能間斷發(fā)出沖動興奮心臟。這樣心臟激動實際上受兩個并存的興奮點不同程度地支配，故稱并行心律。,25.抗心律失常藥,抗心律失常藥: (1)直接作用在心肌的離子通道，影響心肌細(xì)胞膜對Na、

8、K、Ca2+的通透性; (2)阻斷心肌的受體，改變心肌的自律性、傳導(dǎo)性，而恢復(fù)心臟的正常節(jié)律。 本章主要介紹治療快速型心律失常藥。,25.抗心律失常藥,253 抗心律失常藥分類 1.第I類是鈉通道阻滯藥 分為Ia、lb和Ic三組。 Ia類藥物： （1）適度阻滯鈉通道 （2）多屬廣譜抗心律失常藥 （3）藥物：奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺,25.抗心律失常藥,lb類藥物： （1）輕度阻滯鈉通道 （2）多屬窄譜抗心律失常藥 （3）主治室性心律失常 （4）藥物：利多卡因、苯妥英鈉、美西律、 阿普林定、妥卡尼等 其中苯妥英鈉是洋地黃類藥物中毒引起心律失常首選藥,25.抗心律失常藥,lc類藥物： （1）明顯

9、阻滯鈉通道 （2） 屬廣譜抗心律失常藥，對消除室性早搏 效果好 （3）有較明顯的致心律失常作用，臨床應(yīng)用 受到限制 （4）藥物：普羅帕酮、氟卡尼等,25.抗心律失常藥,2.笫類是腎上腺素受體阻斷藥 （1）機制：阻斷心臟受體，對抗交感神經(jīng)和 兒茶酚胺對心臟的作用 （2） 主治：房室結(jié)折返形成的心律失?；蚪?感神經(jīng)功能增強有關(guān)的心律失常 （3）藥物：普萘洛爾、醋丁洛爾、阿替洛爾、 美多洛爾、噻嗎洛爾等,25.抗心律失常藥,3.笫類是延長APD和ERP的藥物 （1）機制：減少K+外流 ，延長APD和ERP （2）屬廣譜抗心律失常藥 （3）主治：預(yù)激綜合征 （4）藥物：胺碘酮、溴芐銨、索他洛爾等,25

10、.抗心律失常藥,4.第類是鈣拮抗藥。 （1）機制：阻滯細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流，減慢房室結(jié)的傳導(dǎo)性和延長ERP，使室上性異位起搏點的沖動不能傳入心室，消除房室結(jié)的折返激動 （2）屬窄譜抗心律失常藥 對室上性心律失常療效較好 （3）藥物：維拉帕米、地爾硫卓等,25.抗心律失常藥,一、奎尼丁 (quinidine) 為植物金雞鈉樹皮中所含的生物堿，屬于典型的la類廣譜抗心律失常藥。 藥理作用 阻滯Na通道；競爭性阻滯M膽堿受體。,25.抗心律失常藥,l影響自律性 （1）抑制Na+內(nèi)流降低心房肌、心室肌和浦肯野纖維的自律性。 （2）阻斷M受體增強竇房結(jié)自律性。但當(dāng)竇房結(jié)功能不全時，則呈現(xiàn)明顯的抑制作用。

11、2延長APD和ERP 抑制3期K外流 延長復(fù)極化過程 APD和ERP。 阻斷M受體延長心房肌ERP。,25.抗心律失常藥,3.減慢傳導(dǎo) 抑制Na內(nèi)流 降低快反應(yīng)細(xì)胞傳導(dǎo)性。 抗膽堿作用房室結(jié)傳導(dǎo)，可能出現(xiàn)心室率加快，所以在應(yīng)用奎尼丁前先服用洋地黃類藥物，抑制房室結(jié)，以防止心室率加快。 4. 對心電圖的影響 ： 使Q-T間期和QRS波加寬，如果QRS波增寬 50，應(yīng)當(dāng)減少劑量。,25.抗心律失常藥,體內(nèi)過程 1.口服后70%一80%被胃腸道吸收，生物利用度 72%一87%。 2.心肌濃度比血內(nèi)濃度高10倍。 3.肝代謝，腎排泄，尿呈酸性時藥物排泄增多 4.半衰期約5一7小時。,25.抗心律失常藥

12、,應(yīng) 用 適用于各種快速型心律失常。 常用于治療房撲、房顫。 治療房顫時，多合用地高辛，防止心室率加快?？岫∧芙档偷馗咝聊I清除率，應(yīng)減少地高辛用量。,25.抗心律失常藥,不良反應(yīng) 安全范圍小，1/3病人出現(xiàn)不良反應(yīng) 血藥濃度達(dá)8g/ml時可出現(xiàn)毒性反應(yīng) l中毒劑量引起房室及室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯。乳酸鈉可升高血鈉濃度，改善心肌傳導(dǎo)。 2低血壓 因阻斷腎上腺素受體，擴張血管，并且抑制心肌收縮力，因此使血壓降低。 3栓塞,25.抗心律失常藥,4金雞鈉反應(yīng) 輕者出現(xiàn)耳鳴、聽力減退、視力模糊、胃腸不適，嚴(yán)重者出現(xiàn)復(fù)視、神志不清、譫妄、精神失常。 5其他： 常見有惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)。長期用藥可引起血小

13、板減少、出血癥狀。 6.奎尼丁暈厥（尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速、Tdp或室顫）,25.抗心律失常藥,二、普魯卡因胺（procainamide） 抗心律失常作用類似奎尼丁 三、丙吡胺（disopyramide） 1.廣譜抗心律失常藥， 2.對心肌電生理的作用與奎尼丁類似，但抗膽堿作用更強。 3.能防止心肌梗死引起的猝死。 4.青光眼、前列腺肥大及 、度房、室傳導(dǎo)阻滯病人禁用此藥。肝、腎功能不全者慎用此藥。,25.抗心律失常藥,四、利多卡因(Lidocaine) 防治心?？焖傩褪倚孕穆墒С５氖走x藥物。 藥理作用 主要影響浦肯野纖維，對心房幾乎無作用。 l降低自律性 抑制Na內(nèi)流降低浦肯野纖維自律性，提

14、高室顫閾。對心肌缺氧和兒茶酚胺導(dǎo)致浦肯野纖維的自律性升高所引起的心律失常，應(yīng)用此藥有效。,25.抗心律失常藥,2.縮短APD和ERP（促進(jìn)K外流） 由于APD縮短的程度比ERP縮短明顯，故有效不應(yīng)期相對延長。動作電位時程縮短，使復(fù)極快而完全，0期去極化速率快，振幅亦高，故不易形成折返激動。 3影響傳導(dǎo)性（治療量對傳導(dǎo)無影響） （缺血或大劑量）抑制Na內(nèi)流減慢傳導(dǎo)，防止折返激動發(fā)生。 （低血鉀）促進(jìn)3期K外流引起超極化 傳導(dǎo)加快。此作用可消除折返激動,25.抗心律失常藥,體內(nèi)過程 1.不宜口服給藥，需靜脈滴注。 2.給藥57h血中達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度， t1/2為100分鐘。 應(yīng) 用 主治室性快速型心律失

15、常，對開胸手術(shù)、洋地黃中毒和急性心肌梗死的室性心律失常有效，為防治急性心肌梗死室性心律失常的首選藥物，可降低其發(fā)病率和死亡率。,25.抗心律失常藥,不良反應(yīng) 安全范圍廣，靜注比靜點不良反應(yīng)發(fā)生率高。 1.主要表現(xiàn)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在肝功能不良病人，靜脈滴注過快時，可出現(xiàn)嗜睡、頭痛、視力模糊、感覺異常等 2.劑量過大，可致血壓下降，遲脈，竇性停搏。 3.禁用：、度房室傳導(dǎo)阻滯。,25.抗心律失常藥,五、苯妥英鈉 ( phenytoin sodium ) 治療洋地黃中毒引起的心律失常，優(yōu)于其他抗心律失常藥。 藥理作用 1縮短房室結(jié)和浦肯野纖維的APD和ERP（促進(jìn)K外流） 由于APD縮短，復(fù)極化完全

16、，膜電位水平低 (膜電位負(fù)值大)，動作電位振幅亦高，有利于消除折返激動。此藥對心房肌不應(yīng)期的作用不顯著。,25.抗心律失常藥,2降低浦肯野纖維自律性（抑制Na內(nèi)流、促進(jìn)K外流） 消除洋地黃中毒遲后除極化引起的觸發(fā)活動，故治療洋地黃類藥物中毒室性心律失常有較好效果。 3加快房室結(jié)的傳導(dǎo)性 對抗洋地黃中毒時的房室結(jié)傳導(dǎo)減慢，應(yīng)用此藥治療，優(yōu)于其他抗心律失常藥。 可加快洋地黃類藥物中毒時浦肯野纖維0期去極化速度，改善其傳導(dǎo)性。,25.抗心律失常藥,應(yīng) 用 1.治療室性心律失常的效果優(yōu)于室上性心律失常， 洋地黃類中毒引起的快速型室性心律失常首選。 2.可治療心臟手術(shù)、急性心梗、心導(dǎo)管術(shù)引起的室 性心律

17、失常，但療效不如利多卡因。 不良反應(yīng) 見抗癲癇藥及抗驚厥藥。,25.抗心律失常藥,六、美西律(mexiletine) 1.對心肌電生理的影響與利多卡因相似 2.既可口服，又能靜脈注射，維持時間較利多卡因持久。 3.減少近期心梗病人室性心律失常發(fā)病率。 利多卡因治療無效時，此藥仍有效。,25.抗心律失常藥,4.不良反應(yīng)與劑量相關(guān)。 （1）早期胃腸道癥狀，與食物同服可減輕。 （2）出現(xiàn)手顫。大劑量可發(fā)生眩暈、眼球震顫、步行不穩(wěn)、語言困難、記憶喪失。 （3）靜脈注射可引起低血壓、竇性停搏、傳導(dǎo)阻滯。 注意：Ic類抗心律失常藥易致心律失常故使用受限， 此類藥物自學(xué),25.抗心律失常藥,七、普萘洛爾 (

18、propranolol)（類） 藥理作用 1.競爭性阻斷心肌受體 2.大劑量尚有直接穩(wěn)定細(xì)胞膜作用 3.減慢浦肯野纖維、房室結(jié)的傳導(dǎo)性。,25.抗心律失常藥,應(yīng) 用 1.治療室上性快速型心律失常，對房顫、房撲、陣發(fā)性室上性心動過速有效，但不能消除異位起搏點。因而，多數(shù)病例只減慢心室率，少數(shù)可恢復(fù)竇律。 2.單用奎尼丁或洋地黃類藥物治療房顫效果不顯著時，合用普萘洛爾，有時可取得滿意疔效。,25.抗心律失常藥,3.治疔運動引起的室性心動過速，麻醉、嗜鉻細(xì)胞瘤、甲亢引起的室性心律失常，洋地黃類藥物中毒的室上性或室性心律失常均有效。 4.可減少再梗死發(fā)病率和降低猝死率。,25.抗心律失常藥,八、胺碘酮

19、 （amiodarone) 屬類抗心律失常藥，主要阻滯K通道，但它尚有類藥阻滯Na+通道和類藥阻滯Ca2+通道的作用。 藥理作用 l抑制鉀外流，延長APD和ERP 由于ERP延長，而終止折返激動。 2阻滯Na、Ca2+通道，減慢房室結(jié)和浦肯野 纖維的傳導(dǎo)性， 延長Q-T間期（易誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室速）。,25.抗心律失常藥,3.阻滯Ca2+通道，降低自律性； 4.非競爭性阻斷、腎上腺素受體，擴張血管平滑肌作用，降低外周阻力，擴張冠狀動脈，增加冠脈流量，減少心肌耗氧量。 體內(nèi)過程 1.口服、靜脈注射給藥均可?？诜詹疃?2.肝內(nèi)代謝，藥物消除半衰期長達(dá)數(shù)周。,25.抗心律失常藥,應(yīng) 用 治療伴

20、預(yù)激綜合征的心動過速效果較好（有效率90）。但對房性早搏稍差。 不良反應(yīng) 1.安全范圍較大。 2.長期用藥可見角膜褐色微粒沉著，不影響視力，停藥后逐漸消失。,25.抗心律失常藥,3.長期用藥有引起甲亢趨向，也可引起甲狀腺功能降低、間質(zhì)性肺炎或肺纖維化。 4.近來發(fā)現(xiàn)此藥能引起竇性心動過緩、竇房阻滯、竇性停搏，甚至出現(xiàn)室性心動過速或室顫。,25.抗心律失常藥,九、索他洛爾（sotalol） 非選擇性受體阻斷劑；抑制K通道 1.對正常和缺血心肌均有提高室顫閾值的作用。 2.QRS間期無明顯變化。但Q-Tc間期顯著延長。 3.口服幾乎完全吸收，無肝臟首關(guān)效應(yīng)，生物利用度90%一100%。 4.治療快

21、速室性心律失常，對房性心律失常如房顫亦有效。,25.抗心律失常藥,5.不抑制心室內(nèi)傳導(dǎo)，并降低除顫能量，因此更適用安置自動復(fù)律除顫器 (lCD)后的輔助治療。 6.過量使用可引起早后除極和觸發(fā)活動，并導(dǎo)致尖端扭轉(zhuǎn)型室速，尤其在低血鉀和腎功能不全者易發(fā)生。其他不良反應(yīng)見笫11章抗腎上腺素藥。,25.抗心律失常藥,十、維拉帕米 (verapamil) 窄譜抗心律失常藥（阻滯慢鈣通道） 藥理作用 1.減慢竇房結(jié)、房室結(jié)傳導(dǎo)性，終止房室結(jié)的折返激動、防止房撲、房顫引起的心室率加快。 2.降低其自律性 3.延長ERP（抑制平臺期鈣內(nèi)流）,25.抗心律失常藥,應(yīng) 用 1.治療室上性和房室結(jié)折返激動引起心律失常效果好。亦有報道，對心肌梗死和洋地黃類藥物中毒引起的室性早搏有效。陣發(fā)性室上性心動過速應(yīng)首選此藥，靜脈注射后，數(shù)分鐘內(nèi)即可停止發(fā)作。 2.治療房顫僅減慢心室率，難以恢復(fù)竇性心律。,25.抗心律失常藥,不良反應(yīng) 1.口服較安全，靜脈給藥還可能引起血壓降低，暫時竇性停搏，合用普萘洛小更易發(fā)生。 2.病竇綜合征，一度房室傳導(dǎo)阻滯、心功能不全、心源性休克病人禁用。 3.老年人，腎功能不良者