1、日達仙在嚴重感染患者中的應用,內容介紹,嚴重膿毒癥,嚴重膿毒癥(Severe Sepsis)：由感染引起的全身炎癥反應綜合征，伴隨器官功能障礙，并威脅生命。,Hotchkiss RS, et al. Nat Rev Immunol. 2013;13(12):862-74. .,嚴重膿毒癥是ICU患者最常見的死亡原因,嚴重膿毒癥是宿主免疫系統(tǒng)和病原體的激烈對抗,促炎與抗炎機制之間的平衡決定患者結局,膿毒癥患者同時存在過度炎癥和免疫抑制,過度炎癥,免疫抑制,平衡狀態(tài),早期死亡 （過度炎癥）,后期死亡 （持續(xù)免疫抑制、反復感染）,恢復,時間（天）,先天免疫,適應性免疫,患者早期死亡多由于無法控制的炎

2、癥反應；后期死亡則因持續(xù)性的免疫功能抑制，無法清除病原體，以及繼發(fā)感染的發(fā)生。,膿毒癥的免疫反應,Hotchkiss RS, et al. Nat Rev Immunol. 2013;13(12):862-74. .,很多患者是免疫功能低下的老年人，其超炎反應階段往往減弱或缺失，并快速進展為免疫抑制狀態(tài)1 。 目前大多數(shù)患者都能在超炎反應階段存活，從而進入免疫抑制階段2。 多數(shù)死于膿毒癥的患者存在未控制的機會性感染2。 死亡患者的先天免疫和適應性免疫處于廣泛的抑制狀態(tài)2。,免疫抑制是膿毒癥患者的主要死亡原因。,1. Hotchkiss RS, et al. Lancet Infect Dis.

3、 2013;13(3):260-8. 2. Hotchkiss RS, et al. Nat Rev Immunol. 2013;13(12):862-74.,免疫抑制是膿毒癥患者的主要死亡原因,免疫恢復,灰色區(qū)域,免疫衰竭,膿毒癥起始,代償機制,恢復=存活,未恢復=死亡/院內感染/病毒重新激活,時間（天）,免疫功能（任意單位）,免疫調節(jié)治療,免疫功能狀態(tài)直接關系到膿毒癥患者的生存。 生物標志物指導下的免疫治療改善患者免疫功能。,1. Hotchkiss RS, et al. Lancet Infect Dis. 2013;13(3):260-8. 2. Hotchkiss RS, et al

4、. Nat Rev Immunol. 2013;13(12):862-74.,免疫治療改善膿毒癥患者生存,內容介紹,日達仙（胸腺肽T1）具有多效性免疫調節(jié)作用,9,日達仙作用于前體細胞和樹突狀細胞（DCs）上的 TLR9 和 TLR2，刺激細胞內信號傳導通路，并導致： 增加自然殺傷細胞（NK）活性 增強巨噬細胞活性 促進DCs 的活化 調節(jié)輔助T細胞各亞群的平衡 增加細胞毒性T細胞（CTL/CD8+）的水平,通過NK細胞、CD4+Th1細胞和CD8+細胞毒T細胞的共同作用來殺傷病毒感染細胞、腫瘤細胞 巨噬細胞殺傷細菌和真菌 活化的DC有效抗原遞呈,日達仙 具有多效性免疫調節(jié)作用,日達仙誘導單核

5、-巨噬細胞活化,對照,100ng/mL T1 處理1h,掃描電鏡下，經(jīng)過T1 處理的人單核-巨噬細胞顯現(xiàn)出更多激活的典型形態(tài)特征：出現(xiàn)大量微絨毛、表面粗糙、更多絲狀偽足、濾泡和褶皺。,Serafino A, et al. Ann N Y Acad Sci. 2012;1270:13-20.,11,*P 0.05,小鼠支氣管肺泡巨噬細胞和外周中性粒細胞 , 預先用T1培養(yǎng), 后暴露于孢子, 測定其吞噬能力和孢子殺滅能力,Romani L, et al. Blood. 2004;103(11):4232-9.,日達仙增強巨噬細胞及中性粒細胞吞噬、殺菌能力,巨噬細胞,中性粒細胞,12,T1+IFN緩

6、解環(huán)磷酰胺（CY）對小鼠NK細胞活性（特定裂解能力，%）的抑制。,E：T比率：效應細胞：靶細胞。效應細胞指脾細胞；靶細胞指YAC-1 細胞。 YAC-1：病毒誘導的小鼠T細胞淋巴瘤；IFN：干擾素。 *與CY組相比，p 0.001,Favalli C, et al. Cancer Immunol Immunother. 1985;20(3):189-92.,一項動物實驗研究，健康小鼠和經(jīng)CY抑制的小鼠，取效應細胞和同位素標記的靶細胞胞，經(jīng)IFN、T1或IFN+T1治療。評估NK細胞活性NK細胞活性通過裂解靶細胞而釋放的放射性計算。,*vs. CY組，P 0.001,日達仙增強NK細胞活性,13

7、,小鼠肺DCs預先用T1 (100mg/mL) 孵育60min，然后分別暴露于曲霉屬微菌的孢子或菌絲在37孵育60min，測定DCs的吞噬能力，并以內在百分率（% of internalization）表示。,Romani L, et al. Blood. 2004;103(11):4232-9.,P 0.05,日達仙增強樹突狀細胞（DCs）活性,14,日達仙控制炎癥、過敏反應,先天免疫,適應性免疫,抗菌保護作用,抗病毒保護作用,誘導免疫耐受，控制炎癥、過敏反應,T1通過TLR-9刺激漿細胞樣DC(pDC)中吲哚胺-2,3-雙加氧酶（IDO）活性，分泌抑制性細胞因子IL-10，促進Treg增殖

8、，控制炎癥和過敏反應,誘導免疫耐受。,Romani, et al. Thymosin1: An Endogenous Regulator of Inflammation, Immunity, and Tolerance. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1112: 326338 (2007).,內容介紹,ETASS試驗：日達仙治療嚴重膿毒癥的療效,361例入住ICU的嚴重膿毒癥患者,隨機化（1:1）,干預組（n=181例）： T1（日達仙） + 傳統(tǒng)治療 第1-5天，T1 1.6mg，SC，Q12H； 第6-7天， T1 1.6mg，SC，QD,對照組（n=180例）： 安慰劑+ 傳

9、統(tǒng)治療,主要研究終點：28天全因死亡率 次要研究終點：第0(入選當天）、第3天和第7天時SOFA、CD4+/CD8+和 mHLA-DR表達的動態(tài)變化,隨訪,Wu J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8,一項多中心、單盲、隨機對照試驗。共納入361例確診為嚴重膿毒癥并入住ICU的患者，隨機分配至T1組或對照組。,ETASS試驗基線水平,基線水平： T1組和對照組患者在大多數(shù)人口統(tǒng)計學和基線變量方面具有類似的特征。 兩項基線水平有差異，且均有利于對照組： T1組患者觀察到首個器官功能障礙到入選時間之間的間隔期更長(42h vs. 28h，P=0.003)；

10、 T1組的基線mHLA-DR水平更低(47.1 vs. 對照組58.0%，P=0.02) 。,Wu J, et al. Crit Care. 2013;17(1):R8.,日達仙提高mHLA-DR表達水平,日達仙治療患者mHLA-DR比對照組獲得更顯著改善,* P 0.05,*,*,mHLA-DR水平提高值,第3天/第7天：第3天和第7天mHLA-DR陽性率對比第0天變化值。,mHLA-DR陽性率的動態(tài)變化,Wu J, et al. Crit Care. 2013;17(1):R8.,日達仙提高患者生存率,T1組患者治療后的存活時間長于對照組,存活時間-事件曲線顯示，T1組患者入選試驗后的存活

11、時間長于對照組。T1組和對照組在28內的全因死亡率分別是26.0%和35.0%，具有臨界P值(非分層分析，P=0.062 ；對數(shù)秩檢驗，P=0.049),Wu J, et al. Crit Care. 2013;17(1):R8.,日達仙降低患者院內死亡率,日達仙組患者治療期間的院內死亡率顯著低于對照組,*,* P =0.032,Wu J, et al. Crit Care. 2013;17(1):R8.,T1減少器官衰竭,120例因碳青霉烯抵抗菌感染而引起膿毒癥的患者，隨機分為T1 組（n=60，烏司他丁+T1 1.6mg，2次/天，3天；隨后烏司他丁+T1 1.6mg，1次/天，4天。共治

12、療7天。聯(lián)合碳青霉烯類藥物）和對照組（ n=60， 安慰劑聯(lián)合碳青霉烯類藥物）。,Ta1治療后器官衰竭情況顯著改善。,P 0.001,P =0.002,入組時器官衰竭評分,治療28天器官衰竭評分,APACHE II：急性生理與慢性健康評分。 MOF：多器官衰竭評分。 GCS: 格拉斯哥昏迷量表。,Zhang Y, et al. J Infect Dis. 2008;198(5):723-30.,T1治療縮短ICU住院時間，安全性良好,Zhang Y, et al. J Infect Dis. 2008;198(5):723-30.,T1組患者機械通氣時間、多巴胺治療時間、ICU住院時間顯著低于對照組；休克及不良事件發(fā)生率更低,* P 0.001,*,*,*,P =0.026,P =0.445,T1抑制過度炎癥反應,T1 組患者治療后炎癥反應水平顯著低于對照組。,Zhang Y, et al. J Infect Dis. 2008;198(5):723-30.,日達仙提高腎移植后CMV感染合并ARDS患者生存率,日達仙治療的腎移植后巨細胞病毒（CMV）感染合并急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）患者生存率高于對照組。,46例腎移植后被診斷為CMV感染合并ARDS的患者，分為T1 組（n=32，T1 1.6mg皮下注射，每日1次