1、IgE哮喘疾病的重要機制和治療靶點,目錄,IgE在哮喘發(fā)病機制中的作用 IgE與哮喘表型 IgE與哮喘氣道重塑,50年來IgE相關的里程碑事件,19667 IgE被發(fā)現1,1968 IWHO正式宣布IgE的發(fā)現1,1967放射變應原吸附試驗的開發(fā)2,1970 血漿分離純化為研究提供了一種人IgE試劑3,1970s認識到IgE在組胺釋放中的作用4,1989確定了高親和力IgE受體(FcRI)的結構4,2002 繪制了IgE的結構5,2003奧馬珠單抗在美國獲批用于中重度過敏性哮喘6,2014奧馬珠單抗在歐洲和美國獲批用于慢性自發(fā)性蕁麻疹*9,1970 在嗜堿性粒細胞上發(fā)現人IgE受體(FcRI)

2、4,1976肥大細胞的體外培養(yǎng)鑒定4,*不能使用H1抗組胺藥物治療,2005奧馬珠單抗在歐洲獲批用于重度持續(xù)性過敏性哮喘7,2016奧馬珠單抗在美國獲批用于6歲未控制的過敏性哮喘10,1.Johansson SG. Curr Allergy Asthma Rep 2011;11:1737; 2. Wide L, et al. Lancet 1967;2:11057; 3.Ishizaka K, Ishizaka T. J Allergy Clin Immunol 2016;137:164650; 4.Saito H, et al. Allergol Int 2013;62:312; 5. Wa

3、n T, et al. Nat Immunol 2002;3:6816; 6.Xolair US Prescribing Information 2016; 7. Xolair European SPC 2016; 9. 10. ,2009奧馬珠單抗在歐洲獲批用于6歲重度持續(xù)性哮喘8,1966年，首次發(fā)現IgE,1966年，美籍日本人Ishizaka夫婦在豚草過敏患者血清中首次分離出免疫球蛋白E(IgE),免疫球蛋白E(IgE),Ishizaka夫婦,Ishizaka K,et al.J Immunol 1966 ;97(1):75-85.,IgE的分子結構,IgE與高親和力受體(FcRI)結

4、合，介導炎癥反應,IgE為四肽鏈單體免疫球蛋白，由兩條重鏈(H)，與兩條輕鏈(L)經鏈間二硫鍵連接而成，VH與VL為結合抗原部位，IgE重鏈為鏈，其恒定區(qū)(C)有四個結構域，即C1-C4,IgE在哮喘發(fā)病機制中的作用,Hannah J.et al.Nat Rev Immunol 2008;8(3):205-217 Holgate ST, et al.Q J Med 1998; 91:171184.,IgE與受體結合,IgE主要通過結合FcRI引起炎癥反應 IgE的Fc受體包括高親和力的FCRI，和低親和力的FCRII/CD23 IgE與FCRI的鏈結合，鏈及鏈參與信號轉導 FCRI主要存在于肥

5、大細胞，嗜堿性粒細胞表面,IgE高親和力受體(FcRI)表達于多種細胞,抗原遞呈細胞,巨噬細胞,血小板,上皮細胞,淋巴細胞,嗜酸性粒細胞,IgE,平滑肌細胞,肥大細胞/ 嗜堿性粒細胞,Hannah J.et al.Nat Rev Immunol 2008;8(3):205-217,IgE在哮喘發(fā)病機制中的作用,*對數刻度,IgE水平是哮喘發(fā)病的危險因素,本研究在美國普通人群中(n=2657)調查了自發(fā)報告的哮喘的發(fā)病率與血IgE水平的相關性,Burrows B, et al.N Engl J Med. 1989 Feb 2;320(5):271-7.,IgE水平與哮喘嚴重程度顯著相關,持續(xù),哮

6、喘嚴重程度,Carroll WD, et al.Arch Dis Child. 2006 May;91(5):405-9.,選取400例7-18歲哮喘兒童，作為一項哮喘遺傳學的多中心研究的一部分。收集所有受試者的詳細表型數據。采用允許在個體及家庭水平變化的多層次模型探尋哮喘嚴重程度與特應性指標之間的相關性。旨在確定哮喘兒童的哮喘嚴重程度增加是否與特應性有關,IgE水平與哮喘未控制相關，還可導致急性發(fā)作增加,Tanaka A,et al. Respir Res 2014;15(1):144.,患者比例(%),P* =0.014,*:p值表示各組之間均有顯著差異,IgE水平增加，哮喘未控制比例更高

7、,一項于2011年-2012年在日本進行的回顧性研究：納入154例年齡為2182歲的成年哮喘患者，評估哮喘控制、肺功能水平與IgE水平的相關性；線性分析目前l(fā)og總IgE水平與患者10年前l(fā)og總IgE水平；IgE水平增加或減少定義為變化值超過0.15log10 kU/L.,總IgE水平增加的患者，既往急性發(fā)作比例更高,既往1年中哮喘急性發(fā)作比例(%),P =0.042,過敏原是過敏性炎癥的主要觸發(fā)因素，包括病毒、污染物等在內的環(huán)境因素也可通過活化上皮和對過敏原進行修飾來觸發(fā)炎癥反應 在炎癥反應中，通過活化上皮可募集免疫細胞如DCs、T細胞和B細胞，增強IgE合成的信號。在CD40配基化時，血

8、或扁桃體B細胞被IL-4或IL-13活化，發(fā)生類別轉換重組生成IgE；在2種轉錄因子(BLIMP-1和X-盒結合蛋白1)的影響下，B細胞也可分化成分泌型漿細胞，分泌IgE,多種環(huán)境因素可觸發(fā)/增強哮喘中的IgE應答,Froidure A, et al.Eur Respir J. 2016 Jan;47(1):304-19.,DC：樹突狀細胞；Th2：2型T輔助細胞；ILC2：2型先天性淋巴樣細胞；BLIMP-1：B細胞成熟蛋白1,過敏原驅動的Th2炎癥,遺傳因素,輔助因子 病毒 污染物 金黃色葡萄球菌,上皮,免疫細胞,DCs、Th2、ILC2,增強IgE合成的信號,IL-4/IL-13 CD4

9、0配基化,BLIMP-1 X-盒結合蛋白1,B細胞,IgE+B細胞,產IgE漿細胞,多種環(huán)境因素可觸發(fā)/增強哮喘中的IgE應答,過敏原,病毒,污染物,Froidure A, et al.Eur Respir J. 2016 Jan;47(1):304-19.,過敏原與哮喘中IgE的產生相關,早期已發(fā)現過敏性致敏(特應性)與哮喘的聯系1。特應性是過敏原暴露后產生的IgE抗體引起的過敏反應2 過敏原是環(huán)境抗體，可誘導特異性IgE生成1 在過敏原暴露的情況下，一個敏感個體是否表現出臨床癥狀依賴于多種因素，如在給定時間內的過敏原類型、過敏原數量、路徑以及個體的氣道反應性1 常見的長期過敏原主要包括2:

10、 塵螨 寵物皮屑 蟑螂,1.Froidure A, et al.Eur Respir J. 2016 Jan;47(1):304-19. 2. Urbano FL,et al.J Manag Care Pharm 2008;14(1):41-49,過敏原與哮喘IgE應答,過敏原與哮喘IgE應答,HDM所引起的致敏影響近30%全球人群，是哮喘的主要風險因素,1.Arbes SJ Jr, et al.J Allergy Clin Immunol. 2005 Aug;116(2):377-83. 2.Peat JK, et al.Am J Respir Crit Care Med. 1996 Jan

11、;153(1):141-6.,納入美國NHANES (第三次國家健康和營養(yǎng)調查)中所有的6-19歲受試者以及隨機半數20-59歲受試者，共10863例進行10種過敏原及2種對照物的皮膚點刺試驗1,27.5%,n=10863,6-59歲美國人群中， 屋塵螨(HDM)皮膚點刺試驗陽性的患者比例,從澳大利亞6個大型兒童隨機樣本中入選5484例兒童，檢測兒童床的屋塵螨過敏原Der p1水平，旨在確認暴露于Der p1以及其水平與哮喘嚴重程度的相關性2 屋塵螨致敏兒童發(fā)生哮喘的風險與屋塵螨過敏原Der p1的水平有關,校正后，患有哮喘的比值比,平均Der p1水平(g/gm),r2=0.82，P=0.0

12、13,哮喘定義為存在近期喘息和氣道高反應性,Froidure A, et al.Eur Respir J. 2016 Jan;47(1):304-19.,過敏原的IgE應答與多方面因素相關,01,02,03,特應性致敏通常與多個過敏原(所謂的多原過敏)相關，每種過敏原可能在特定患者身上出現的臨床反應不同,非過敏性因素(如病毒感染、基因構成、觸發(fā)/加重因素如藥物，肥胖或胃食管反流)可能影響氣道反應性和癥狀,最為重要一點，過敏原可引起持續(xù)炎癥，且IgE應答可能是該疾病獨立于過敏原暴露而持續(xù)存在的原因,過敏原與哮喘IgE應答,多種環(huán)境因素可觸發(fā)哮喘中的IgE應答,過敏原,病毒,污染物,Froidur

13、e A, et al.Eur Respir J. 2016 Jan;47(1):304-19.,病毒與哮喘IgE應答,哮喘發(fā)生風險與病毒感染相關,Jackson DJ, et al.Am J Respir Crit Care Med. 2008 Oct 1;178(7):667-72.,一項研究，納入259例兒童，從出生到6歲進行前瞻性隨訪，采用鼻腔灌洗、培養(yǎng)以及多重逆轉錄-聚合酶鏈反應評估病毒特異性喘息性呼吸系統(tǒng)疾病的病因及時間，分析病毒特異性喘息疾病與早期哮喘發(fā)生的相關性,喘息性疾病,RV：鼻病毒；RSV：呼吸道合胞病毒；OR：比值比 *與無病毒感染相比，P0.05；+與RSV相比，P0.

14、05,6歲時的哮喘風險(%),60,40,20,0,*,*+,*+,哮喘患者pDC與IgE結合增加，IFN分泌減少,病毒感染后，漿細胞樣DCs分泌IFN-，激活氣道固有免疫應答 健康個體氣道的pDCs可分泌大量IFN-對病毒進行應答 而哮喘患者氣道存在Th2炎癥，使得pDCs表面的高親和力IgE受體FcRI表達增加，從而可減弱IFN-對氣道病毒感染的應答,Dunican EM, et al.Ann Am Thorac Soc. 2015 Nov;12 Suppl 2:S144-9.,病毒與哮喘IgE應答,健康個體氣道 無Th2炎癥，且循環(huán)IgE水平低,哮喘患者氣道 存在Th2炎癥，IgE與pD

15、C結合增加,鼻病毒,1型干擾素,干擾素更少,呼吸道易受病毒感染,保護呼吸道 免于病毒感染,pDC,IgE增加病毒誘發(fā)的哮喘急性發(fā)作的機制： IgE應答對pDC抗病毒功能抑制作用,Lynch JP, et al.Eur Respir J. 2014 Jan;43(1):264-75.,病毒與哮喘IgE應答,過敏原,感染病毒的細胞,細胞膜,細胞核,內質體,核糖核酸和脫氧核糖核酸,細胞質基質,免疫受體酪氨酸活化基序域,NF-B及IRF7通路,病毒與哮喘IgE應答,在暴露于呼吸道病毒情況下， 過敏性哮喘患者的INF-水平較對照組更低,Gill MA et al. J Immunology 2010;1

16、84:5999-6006.,一項研究，共納入56例受試者，其中26例過敏性哮喘患者，30例為對照個體。旨在對比過敏性哮喘患者與非哮喘對照個體pDC的流感病毒誘導的應答,IFN-(pg/ml),P=0.04,IFN-(pg/ml),P=0.07,多種環(huán)境因素可觸發(fā)哮喘中的IgE應答,過敏原,病毒,污染物,Froidure A, et al.Eur Respir J. 2016 Jan;47(1):304-19.,大氣污染與早期IgE致敏也具有相關性,污染物與哮喘IgE應答,Gruzieva O, et al.J Allergy Clin Immunol. 2012 Jan;129(1):240-

17、6.,在BAMSE出生隊列研究中，納入超過2500例瑞典兒童，在8歲以前進行重復問卷和血樣采集。以氮氧化物的室外濃度作為尾氣顆粒的標志、氣體動力學直徑10mm的顆粒(PM10)主要代表道路灰塵。采用擴散模型對住宅、日托中心以及學校地址周圍的氮氧化物濃度和PM10進行評估。在4歲和8歲時，將時間權重的平均空氣污染的暴露量與常見吸入性和食物過敏原IgE水平進行關聯,污染物與哮喘IgE應答,與生理鹽水相比，柴油廢氣顆粒(DEPs) 激發(fā)4天后，局部IgE水平明顯升高,Diaz-Sanchez D, et al.J Clin Invest. 1994 Oct;94(4):1417-25.,一項研究，納

18、入11例未吸煙的健康志愿者，年齡23-48歲，使用不同劑量的DEP進行鼻激發(fā)試驗，調查DEP對局部免疫球蛋白產生的影響，并分析鼻腔灌洗前后的局部免疫反應 選取4例有代表性的個體，對比其采用DEP或生理鹽水激發(fā)后對IgE水平的影響,IgE(ng/ml),第0天,第4天,第7天,第10天,DEP激發(fā),生理鹽水激發(fā),DEP：柴油廢氣顆粒,臭氧和二氧化氮也可增強敏原的過敏能力,其他污染物如臭氧和二氧化氮也可能破壞上皮細胞連接，增強氣道炎癥，促進過敏原顆粒釋放，并誘導常見過敏原(如樺樹花粉Bet v 1)的硝化，從而使過敏原過敏能力增加,Froidure A, et al.Eur Respir J. 2

19、016 Jan;47(1):304-19.,污染物與哮喘IgE應答,目錄,IgE在哮喘發(fā)病機制中的作用 IgE與哮喘表型 IgE與哮喘氣道重塑,隨時間推移，人們對哮喘表型的認識逐漸加深,隨時間推移，人們對哮喘的認識逐漸加深，從哮喘是一種單一疾病到認識到其具有復雜的多種表型，并存在不同的自然史、生理以及治療反應,Gauthier M, et al.Am J Respir Crit Care Med. 2015 Sep 15;192(6):660-8.,約2/3的哮喘是過敏性的,1. Novak N,et al.J Allergy Clin Immunol 2003;112(2):252-262.

20、 2. ENFUMOSA. Eur Respir J 2003; 22(3):470-477. 3. Haselkorn T, et al. J Asthma 2006 ; 43(10):745-752.,過敏性哮喘的患者比例,“約2/3的哮喘是過敏性的1“ 重癥哮喘患者中過敏性哮喘比例達50%-90%2,3,50%,90%,對1種常見吸入性過敏原皮膚點刺試驗陽性,ENFUMOSA研究是一項多中心、橫斷面觀察研究，旨在了解重癥哮喘的機制。研究納入163例重癥哮喘患者，并與158例采用低劑量吸入糖皮質激素(倍氯米松中位劑量666mg)治療，控制良好的輕中度哮喘患者進行對比3 TENOR研究為一項

21、為期3年的前瞻性觀察研究，納入2985例重癥或難治性哮喘患者，年齡12歲，研究中患者繼續(xù)遵醫(yī)囑用藥。旨在評估進行皮膚點刺試驗的患者比例4,3,4,IgE與過敏性哮喘,IgE是誘發(fā)過敏性炎癥的關鍵因子,獲取抗原,獲取抗原,活化的抗原遞呈,血漿外滲 血管壁吸收嗜酸性粒細胞+單核細胞,肥大細胞 嗜堿粒細胞,平滑肌收縮,分泌粘液,IgE在過敏性疾病的炎癥反應中發(fā)揮重要作用，尤其是速發(fā)相反應，同時也參與遲發(fā)相反應 IgE介導的哮喘患者過敏性炎癥級聯反應，導致氣道平滑肌收縮/分泌粘液等(速發(fā)相反應) IgE與樹突狀細胞(DC)的FCRI結合，促使Th2細胞的分化并分泌IL-4等細胞因子，可級聯擴大IgE的

22、生成，后發(fā)生遲發(fā)相變態(tài)反應,Dullaers M,et al.J Allergy Clin Immunol 2012;129(3):635-645,IgE與過敏性哮喘,總IgE水平與過敏性哮喘的發(fā)生密切關聯,一項美國研究 *報告：哮喘平均發(fā)生率約為8.8%；62.1%的哮喘患者為過敏性哮喘患者 過敏性哮喘患者與非過敏哮喘患者平均總IgE水平分別為110.2 kU/L和21.7 kU/L 總IgE與過敏性哮喘之間具有密切的關聯,1101001,00010,000,血清中總IgE抗體(kU/L),非過敏性,哮喘發(fā)病概率,過敏性,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,過敏性*和非過

23、敏性個體中，哮喘的可能發(fā)生概率與總IgE水平的關系,*數據來源于2005-2006年的NHANES的研究，共7398例過敏性和非過敏性哮喘患者，其中特異性反應定義為1項陽性特異性IgE測試，且陽性反應定義為IgE的濃度0.35kU/L。為鑒別是否患者有哮喘的情況，參與者需肯定的回答以下問題： (1)醫(yī)生或其他健康專業(yè)人士，曾經告知，你有是否有哮喘？(2)你目前是否有哮喘嗎? 陰影區(qū)域表示95%的置信區(qū)間；NHLBI EPR-3：美國國家心臟、肺和血液研究所發(fā)布指南3,Gergen PJ, et al. J Allergy Clin Immunol 2009;124(3):447453.,IgE與過敏性哮喘,過敏性和內源性哮喘均存在局部IgE合成,Ying S, et al.J Allergy Clin Immunol. 2001 Apr;107(4):686-92.,I：重鏈基因；C：胚系基因；C轉錄和I mRNA的成熟提示存在IgE合成,IgE與內源性哮喘,C RNA+細胞/mm2,C RNA+細胞/mm2,過敏性 哮喘(n=9),非過敏性 哮喘(n=9),過敏性 對照(n=10),非過敏性 對照(n=10),過敏性 哮喘(n=9),非過敏性 哮喘(n=9),過敏性 對照(n=10),非過敏性 對照(n=10),一項研究，納入9例過敏性哮喘患者和10例非過敏性對