1、心肌標(biāo)志物在心臟急重癥中的臨床應(yīng)用,急性冠脈綜合征,心力衰竭,心臟性猝死,內(nèi)皮活化標(biāo)記物,炎癥標(biāo)記物,氧化標(biāo)記物,缺血、壞死標(biāo)記物,Hcy, Gpx-1, ADMA, Isoprost.,診斷與預(yù)后,病理生理,治療更新,Troponin, Myoglobin, CK-MB，H-FABP，IMA,CRP, IL-6, IL-8, IL-1, IL-18, TNF-R, IL-10, IL-4, sICAM-1, MMP-9/TIMP-1,代謝標(biāo)記物,Adiponectin, Leptin, PLA2,血流動力學(xué)標(biāo)記物,BNP/NT-PROBNP,sCD40L, PIGF, Flt-1, VCAM

2、-1, E-Selectin, ADMA,急 性 冠 脈 綜 合 征,纖維帽,中層,管腔,管腔,脂核,脂核,易損斑塊,穩(wěn)定性斑塊,穩(wěn)定性心絞痛,破裂出血,急性冠脈綜合征,非閉塞性血栓（白色血栓）,閉塞性血栓（紅色血栓）,ST段壓低和/或T波倒置,ST段抬高,不穩(wěn)定性心絞痛 (UA),ST段不抬高的心肌梗死 (NSTEMI),ST段抬高的急性心肌梗死 (STEMI),纖維帽,中層,急性冠脈綜合征 穩(wěn)定性斑塊和脆弱的斑塊,在心肌細(xì)胞中濃度很高，而在其他組織中濃度很低特異性強(qiáng) 在心肌損傷后能迅速釋放入血敏感性強(qiáng) 在血液中持續(xù)異常保留時間長 檢測所需時間短 其有無或濃度高低與ACS患者危險分層及預(yù)后存

3、在相關(guān)性,心肌損傷理想的生化標(biāo)記物,符合以下三條標(biāo)準(zhǔn)中的兩條即可診斷AMI 典型癥狀，如胸部不適（typical symptoms, i.e., chest discomfort） 酶學(xué)升高（enzyme rise)（AST、LDH、CK、CKMB） 典型心電圖改變包括Q波的出現(xiàn)（a typical ECG pattern involving the devolopment of Q waves）,1979年WHO對心肌梗死的定義,CK主要存在于細(xì)胞質(zhì)中，是細(xì)胞內(nèi)功能酶，催化ATP的生成和利用，是由M（肌型）和B（腦型）兩個亞基構(gòu)成的雙聚體，有三種同工酶： CKMM（骨骼肌和心肌中） CKMB

4、（心肌中） CKBB（腦組織中）,肌酸激酶（CK）及其同工酶,CK-MB的心肌特異性可以達(dá)到9799% 首次CK-MB診斷AMI的敏感性為2357%，在就診后3h時復(fù)查CK-MB可以使診斷的敏感性提高到88%，就診后9h的診斷敏感性達(dá)到最高。 心肌梗死的早期（3-6天），若出現(xiàn)CK-MB的水平的再次升高，則提示梗死面積的延展，而這一時間正好肌鈣蛋白診斷心梗延展的“盲區(qū)” 在心肌梗死的患者，可以通過CK-MB的水平與壞死心肌的面積相關(guān),CKMB/CK,心梗？肌炎？,心肌梗死、肌損傷時CK-MM大量升高，同時伴有CK-MB的升高，但CK-MB與CK-MM的比例無大的變化。 如果總CK100U/L，

5、CK-MB15U/L，但CK-MB/總CK100U/L，CK-MB/總CK在4%-25%之間，則可以診斷AMI。 如果總CK100U/L，CK-MB/總CK25%，考慮有CK-BB或巨型CK存在。,心梗 肌損 CK-MB/CK比值分布圖,CKMB大于CK現(xiàn)象,CK-MB的檢測原理是：CK-BB在正常人體內(nèi)含量極低，可以忽略不計，試劑中加入抗M亞基抗體，抑制M亞基活性，通過檢測B亞基來表示CKMB含量，再將CK-B的活性結(jié)果乘2即得CK-MB的活性。當(dāng)某些疾病使CKBB升高時，會導(dǎo)致CKMB假陽性。,CKMB CK,標(biāo)本溶血，因紅細(xì)胞內(nèi)含有大量的腺苷酸激酶（AK）從而催化ADP反應(yīng)生成ATP而引

6、起NADPH的吸光度的改變，使CK和CK-MB測定結(jié)果假性偏高。,CK-BB升高，巨CK細(xì)胞，惡性腫瘤，腦部疾病,O型或B型血的癌癥患者,原因是部分癌癥病人免疫系統(tǒng)混亂，其中的一些免疫球蛋白充當(dāng)?shù)妮o酶的作用,有些質(zhì)控中有一些添加成分，可能動物組織（牛腦）含有CKBB，所以CKMB的結(jié)果CK，但不應(yīng)該大于CK的2倍。,影響CK-MB升高的其它因素,心臟炎 心肌疾病 循環(huán)衰竭和休克 橫紋肌溶解癥 惡性高熱 心臟手術(shù),I 骨骼肌創(chuàng)傷 皮肌炎 多發(fā)性肌炎 肌肉萎縮癥 高強(qiáng)度運(yùn)動 慢性乙醇中毒,14,心臟標(biāo)志物檢測的歷史,AST, angiotensin sensitivity test; CK, cr

7、eatine kinase; INH, immunoassay; LD, lactate dehydrogenase,肌纖維由平行的粗絲和細(xì)絲組成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。粗絲是肌球蛋白復(fù)合體；細(xì)絲由肌動蛋白，原肌球蛋白和肌鈣蛋白組成 肌鈣蛋白在骨骼肌和心肌中廣泛存在: 肌鈣蛋白C結(jié)合Ca離子 存在于骨骼肌和心肌 肌鈣蛋白I是肌動蛋白抑制亞基 僅存在于心肌中 肌鈣蛋白T是原肌球蛋白結(jié)合亞基, 推動肌肉收縮僅存在于心肌中,心 肌 纖 維,肌鈣蛋白 (Troponin),43名馬拉松選手奔跑3天后，血液中肌鈣蛋白濃度未有升高 肌紅蛋白和CKMB則有升高,Clin Chem 43;3:458-466; 1997,肌

8、鈣蛋白是特異性最好的心臟損傷標(biāo)志物,在心肌開始發(fā)生壞死的4-12h，在血液中就可以檢測到TNI和TNT，24-48h達(dá)到峰值，心臟肌鈣蛋白濃度的升高可以持續(xù)710天 檢測心肌壞死，肌鈣蛋白比CK-MB更具敏感性和特異性，并且被推薦為診斷心肌梗死的心臟標(biāo)志物 沒有CK-MB升高而只有肌鈣蛋白升高，提示“微梗死”，壞死心肌的數(shù)量相對較少 肌鈣蛋白升高是病人死亡和再發(fā)梗死等不良心臟事件的強(qiáng)烈預(yù)測因子,肌鈣蛋白與心肌梗死,心肌梗死的定義,1979 WHO定義,血液化驗是三種方法之一 ，檢測的是酶而不是肌鈣蛋白,2000 ESC/ACC共識指南,血液化驗是主要方法，檢測的是肌鈣蛋白或者CK-MB,200

9、7 ESC/ACCF/AHA/WHF,血液化驗是主要方法，最好是肌鈣蛋白，第99百分位值作為臨界值,2012 ESC/ACCF/AHA/WHF,血液化驗是主要方法，最好是肌鈣蛋白，第99百分位值作為臨界值,心肌梗死定義的變遷,無法測出循環(huán)中低水平的cTn 無法達(dá)到在參考對照人群第99百分位值時變異系數(shù)10%的精密度要求 在缺血癥狀不典型或ECG改變不典型時，可導(dǎo)致延遲診斷甚至誤診 不利于對患者風(fēng)險和預(yù)后的判斷,傳統(tǒng)cTn檢測方法的不足,較傳統(tǒng)檢測方法的檢測低限低10-100倍 能在表面健康人群中檢出cTn 在參考對照人群第99百分位值時變異系數(shù)10%的分析精密度要求 一次檢測值對心肌梗死的陰性

10、預(yù)測值達(dá)到95%以上 發(fā)病后3小時以內(nèi)兩次檢測對診斷心肌梗死的敏感性可達(dá)到100%,高敏感心肌肌鈣蛋白（ hs-cTn ）,Keller et al. N Engl J Med 2009;361:868877,臨床試驗支持hs-cTn檢測在ACS中的應(yīng)用,Clin Chem 2009;55:1303 - 1306.,在堅實的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)基礎(chǔ)上，ESC在 2011年頒布的NSTEMI-ACS指南已引入hs-cTn作為ACS診斷的主要依據(jù),2015年頒布的NSTEMI-ACS指南,強(qiáng)調(diào)hs-cTn作為ACS診斷的主要依據(jù),新指南強(qiáng)調(diào)了高敏肌鈣蛋白（hs-cTn）在NSTE-ACS診斷中的價值,指南

11、推薦使用 0h/3h hs-cTn算法進(jìn)行早期診斷,如有已驗證的算法，推薦使用 0h/1h hs-cTn，以便盡快診斷,如果入院時hs-cTn水平較低，可基本排除NSTEMI； 如果基線hs-cTn水平低且1h內(nèi)無相對升高也可基本排除NSTEMI； 如果入院時hs-cTn水平至少中度升高或在1h內(nèi)顯著升高，提示NSTEMI可能性極大 如果初始2次檢查結(jié)果不能明確診斷而癥狀提示ACS可能，則在3-6小時后重復(fù)檢查,由于hs-cTn對發(fā)現(xiàn)AMI具有較高的靈敏度和準(zhǔn)確性，這可以縮短二次肌鈣蛋白測定的時間間隔。從而大大縮短確診所需時間，進(jìn)而縮短急診室停留時間，同時降低治療花費(fèi)。,Roffi M, et

12、 al. European Heart Journal. doi:10.1093/eurheartj/ehv320,使用hs-cTn進(jìn)行早期診斷的意義,心 力 衰 竭,B 型利鈉肽的合成釋放與清除,NPs,腎小管排鈉能力增強(qiáng),松弛心肌 松弛血管平滑肌,降低肺 PWP 降低外周循環(huán)阻力,抗心肌肥厚,包括AT2, ADH 誘發(fā)肥厚,阻斷血管、心肌纖維化進(jìn)程,排鈉同時也排除水分,改善功能，預(yù)防凋亡,NPs 的主要生理、病理生理作用,BNP與NT-proBNP的差異,年齡隨年齡增加而升高（60歲）；新生兒(出生時最高,三月后達(dá)成人水平)；妊娠后三個月升高，產(chǎn)后立即恢復(fù)。 性別女性高于男性（50歲） 肥

13、胖（BMI 3.0）循環(huán)中NT-proBNP/BNP水平與體重指數(shù)呈反比（下降17%）。HF病人NT-proBNP影響小于BNP。 腎功能影響如果GFR60ml/min則要考慮調(diào)高cut off值。有研究支持腎功能的影響NT-proBNP大于BNP （也有研究評價影響相同）。BNP 4000pg/ml時，這種情況大部分是由于腎功不全的影響而并不反映相應(yīng)程度的心衰。,應(yīng)考慮年齡、性別、肥胖和腎功能對NT-proBNP的影響 影響相關(guān)人群的診斷性能/參考值的不同。,Januzzi et al, Eur H Jour 2006;27:330,1256 Subjects, 720 with Acute

14、 Heart Failure,The International Collaborative of NT-proBNP,薈萃分析 （1）美國波士頓麻省總醫(yī)院PRIDE研究 （2）新西蘭Christchurch醫(yī)學(xué)院 （3）荷蘭Maastricht大學(xué)醫(yī)院 （4）西班牙巴塞羅那圣保羅醫(yī)院 共1256例因急性呼吸困難而急診 羅氏法測定NT-pro BNP 找尋診斷AHF和估計預(yù)后的最佳水平切割點(diǎn) 720例（57.3%）患有AHF。 NT-pro BNP水平的中位數(shù)明顯增高為4639pg/ml，無HF患者則僅為108pg/ml（P=0.001）,NT-pro BNP水平與HF癥狀的嚴(yán)重程度明顯相關(guān)（

15、P=0.008）。,ICON 研究（2006）,300 ng/L, 獨(dú)立于年齡 99% 敏感性 60% 特異性 98% 陰性預(yù)測值 最佳的心衰排除截斷值,NT-proBNP用于急性心衰診斷排除截斷值（2014中國心衰指南 I類推薦，A級證據(jù)）,NT-proBNP 確認(rèn)截斷值，按年齡分為三層后，可提高心衰診斷的準(zhǔn)確性,NT-proBNP用于急性心衰診斷確認(rèn)截斷值（2014中國心衰指南 I類推薦，A級證據(jù)）,NT-proBNP臨床判斷，提升診斷效率；,NT-proBNP 協(xié)助臨床診斷2014中國心衰指南 I類推薦，A級證據(jù),2016年ESC急性與慢性心力衰竭診斷與治療指南,NT-proBNP用于急

16、性心衰的診斷,約有20的患者NT-proBNP值落在灰區(qū)1，鑒別診斷非常重要。 灰區(qū)值的非心衰原因如右表1。 灰區(qū)值雖不能明確診斷，但有預(yù)后價值。 灰區(qū)的NT-proBNP值是60天死亡事件的良好預(yù)測因子2，不管患者是否為心衰。,Van Kimmenade, R.L. et al. (2006). Am J Cardiol, 98(3), 386-390 Van Kimmenade, R.L. et al. (2008). Am J Cardiol, 101(3), S39-S42.,*包括貧血，癌癥，胃腸病變，睡眠呼吸暫停和感染性休克,急診中如何解讀NT-proBNP值灰區(qū)值的解讀,心肌疾病

17、 肥厚性心肌病 浸潤性心肌病,如淀粉樣變性 急性心肌病，如心尖球形綜合癥 炎癥，包括心肌炎和化療 心臟瓣膜疾病 主動脈瓣狹窄和返流 二尖瓣狹窄和返流 心律失常 房撲與房顫 缺血性中風(fēng),貧血 心肌缺血 代償性血漿擴(kuò)容 危重癥 敗血癥 燒傷 成人呼吸窘迫綜合癥 肺心病 睡眠呼吸暫停 肺栓塞 肺動脈高壓 先天性心臟病,NT-proBNP不應(yīng)簡單地只被視為心衰的標(biāo)志物； NT-proBNP在如下情況下釋放：心肌拉伸、勞損、或低氧血癥，甚至藥物毒性。 NT-proBNP增高總與上述疾病的出現(xiàn)/嚴(yán)重程度及不良預(yù)后密切相關(guān)。,急診中如何解讀NT-proBNP值“假性”升高 (摘自2010NT-proBNP國

18、際專家共識）,住院期間NT-proBNP顯著升高、居高不降，或降幅30%，均預(yù)示再住院和死亡風(fēng)險增加。,Bettencourt et al, Circulation, 2004; 110:2168,NT-proBNP連續(xù)檢測可更好判斷急性心衰預(yù)后（2014心衰指南 I類推薦，A級證據(jù)）,NT-proBNP5000 ng/L，提示短期死亡風(fēng)險較高,European Heart Journal 2006 27(3):330-337,NT-proBNP用于急性心衰的預(yù)后評估（2014心衰指南 I類推薦，A級證據(jù)）,NT-proBNP1000 ng/L，提示遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險較高,Januzzi et al. Arch Intern Med 2006,NT-proBNP用于急性心衰的預(yù)后評估（2014心衰指南 I類推薦，A類證據(jù)）,2014心衰指南推薦血漿NT-proBNP為慢性心衰患者的常規(guī)檢查（I類，A級） 可用于因呼吸困難而疑為心衰患者的診斷和鑒別診斷 NT-proBNP125 ng/L時不支持慢性心衰診斷 敏感性和特異性低于急性心衰時 可用來評估慢性心衰的嚴(yán)重程度和預(yù)后（I類，A級）,中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會, 中華心