1、臨床試驗(yàn)的倫理審查,提綱,GCP框架下的倫理要求 倫理審查要素和倫理委員會(huì)的監(jiān)管 多中心研究倫理審查問(wèn)題,GCP的兩個(gè)宗旨,臨床試驗(yàn) 質(zhì)量,倫理性,科學(xué)性,受試者的權(quán)益、安全和健康必須高于對(duì)科學(xué)和社會(huì)利益的考慮。倫理委員會(huì)與知情同意書(shū)是保障受試者權(quán)益的主要措施。,受 試 者,研 究 者 （實(shí)施主體）,倫 理 委 員 會(huì)（監(jiān)管）,倫理委員會(huì)的作用,監(jiān) 督 管 理 部 門(mén),申 辦 者,臨床試驗(yàn) 質(zhì)量,監(jiān)督指導(dǎo) 培訓(xùn)協(xié)作,服務(wù),倫理委員會(huì)的職責(zé),第二條 倫理委員會(huì)對(duì)藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的科學(xué)性、倫理合理性進(jìn)行審查，旨在保證受試者尊嚴(yán)、安全和權(quán)益，促進(jìn)藥物臨床試驗(yàn)科學(xué)、健康地發(fā)展，增強(qiáng)公眾對(duì)藥物臨床試驗(yàn)的

2、信任和支持。 第三條 倫理委員會(huì)須在遵守國(guó)家憲法、法律、法規(guī)和有關(guān)規(guī)定的前提下，獨(dú)立開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)的倫理審查工作，并接受藥品監(jiān)督管理部門(mén)的指導(dǎo)和監(jiān)督。,風(fēng)險(xiǎn),受益,受試者,尊重自主決定權(quán)，獲得知情同意，保密和隱私；尊重不同文化價(jià)值觀；對(duì)弱勢(shì)群體的特殊保護(hù) 不傷害/有利風(fēng)險(xiǎn)最小化，利益最大化；研究中決不能傷害一個(gè)人，即便這可能會(huì)對(duì)他人有益 公平研究資源的公平分配社會(huì)群體應(yīng)該分?jǐn)傇囼?yàn)帶來(lái)的負(fù)擔(dān)，公平選擇受試者 (Belmont Report, 1979),遵循倫理的三項(xiàng)基本原則,審查要素,科學(xué)和倫理兩方面 研究的依據(jù)與設(shè)計(jì) 研究者的資質(zhì)與研究條件 風(fēng)險(xiǎn)與受益 受試者的選擇 知情同意 隱私與保密

3、研究涉及弱勢(shì)群體時(shí)的特殊保護(hù) AE、SAE處理 修改/違背/終止方案 。,科學(xué)性方面,CIOMS 欠缺科學(xué)性的研究之所以不倫理，是因?yàn)樗赡芎翢o(wú)意義地給受試者帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)或是不便。 在倫理審查中，對(duì)研究科學(xué)性的基本判斷是不可回避的重要內(nèi)容。,不科學(xué)就是不倫理,研究?jī)r(jià)值,有助于增強(qiáng)對(duì)健康和醫(yī)學(xué)知識(shí)的認(rèn)識(shí) 直接/非直接有益于科學(xué) 以個(gè)人/社會(huì)為目標(biāo) 通過(guò)醫(yī)學(xué)研究結(jié)果分享（陽(yáng)性或陰性結(jié)果） 獲得知識(shí)，促進(jìn)科學(xué)進(jìn)步 研究者應(yīng)該描述研究的相關(guān)性,研究依據(jù)充分,涉及人體受試者的研究必須符合公認(rèn)的科學(xué)原則，并以對(duì)科學(xué)文獻(xiàn)、其他相關(guān)資料、充分的實(shí)驗(yàn)室研究、適當(dāng)?shù)膭?dòng)物實(shí)驗(yàn)的充分了解為基礎(chǔ) 赫爾辛基宣言（2008 第

4、12條）,方案科學(xué)設(shè)計(jì)和實(shí)施,臨床均勢(shì)性（ clinical equipoise ） 金標(biāo)準(zhǔn)（RCT) 對(duì)照組（安慰劑) 樣本量 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 預(yù)期的受益/風(fēng)險(xiǎn) 受試者提前退出的標(biāo)準(zhǔn)； 暫停或終止整個(gè)研究的標(biāo)準(zhǔn) 數(shù)據(jù)分析和數(shù)據(jù)安全監(jiān)管計(jì)劃 合適的場(chǎng)地，包括輔助人員、可用的設(shè)施和應(yīng)急措施； 報(bào)告和出版研究結(jié)果的方式。,研究方法合理,臨床均勢(shì)性-對(duì)受試者的尊重 在研究進(jìn)行前，必須聲明要研究的治療方法其價(jià)值的均勢(shì)性（ clinical equipoise ），而研究的設(shè)計(jì)必須使均勢(shì)性成為合理的預(yù)期。如果研究是成功完成的，那么均勢(shì)性將會(huì)被打破 臨床均勢(shì)性意味著部分醫(yī)學(xué)專家對(duì)不同治療方法的療效孰優(yōu)孰劣

5、不確定 臨床均勢(shì)性原則提供了明確的道德基礎(chǔ)，即要求參加研究的受試者的醫(yī)療不受到影響,研究方法合理,金標(biāo)準(zhǔn) 隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)（ Double Blind Randomization Control Trial ，RCT） 基本原則：除了接受的干預(yù)措施不同，組間其他重要方面應(yīng)該相同；“具有可比性的治療組”；隨機(jī)和雙盲；安慰劑或治療對(duì)照。,關(guān)于安慰劑,一種新的干預(yù)措施的益處、風(fēng)險(xiǎn)、負(fù)擔(dān)和有效性，必須 與當(dāng)前被證明的最佳干預(yù)措施進(jìn)行對(duì)照試驗(yàn)， 但下述情況除外： 在當(dāng)前不存在被證明有效的干預(yù)措施的情況下，使用安慰劑或不予治療是可以被接受的；或 出于令人信服的以及科學(xué)合理的方法學(xué)上的理由，使用安慰劑是確定

6、一種干預(yù)措施的有效性或安全性所必須的 而且使用安慰劑或不予治療不會(huì)使患者遭受任何嚴(yán)重的風(fēng)險(xiǎn)或不可逆的傷害。為避免此種選擇被濫用，須極其謹(jǐn)慎。 Declaration of Helsinki, 2008,關(guān)于安慰劑,可以使用 針對(duì)研究涉及的疾病，目前沒(méi)有有效的治療方法 存在有效治療方法，但是標(biāo)準(zhǔn)療法存在嚴(yán)重的毒副作用，以至許多患者拒絕接受治療 不會(huì)造成嚴(yán)重傷害，不存在強(qiáng)迫，充分告知患者目前采用的治療方法以及延遲治療的后果 不可以使用 針對(duì)研究所涉及的疾病，目前已存在有效的治療方法。 在研究人群中，已存在預(yù)防嚴(yán)重?fù)p害的治療方法。,倫理要素,招募受試者 弱勢(shì)人群 知情同意 隱私保密 利益沖突 風(fēng)險(xiǎn)/

7、受益評(píng)估 AE、SAE處理 修改/違背/終止方案 補(bǔ)償和賠償 保險(xiǎn),招募,公平選擇受試者 無(wú)民族、文化、地域、性別、年齡、貧富等偏見(jiàn) 承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)與其可能的獲益相平衡 充分告知 自愿自主 避免過(guò)度勸誘/脅迫和不正當(dāng)影響 保證和尊重隱私,弱勢(shì)人群,相對(duì)（或絕對(duì)）缺乏能力維護(hù)自身利益的人群(CIOMS) 可能受到強(qiáng)制或不正當(dāng)影響，如兒童、囚犯、孕婦、精神障礙者、經(jīng)濟(jì)或教育處于不利地位的人(OHRP 45CFR46) 涉及弱勢(shì)人群的醫(yī)學(xué)研究，唯有這項(xiàng)研究是針對(duì)該人群的健康需要且是此人群或社區(qū)優(yōu)先關(guān)注的問(wèn)題，并且有理由認(rèn)為該人群可能從研究結(jié)果中獲益時(shí)，方能認(rèn)為這項(xiàng)研究是正當(dāng)?shù)?Declaration o

8、f Helsinki, 2008) 如果研究涉及弱勢(shì)群體，必須確保提供特殊的保護(hù)措施(CIOMS),隱私與保密,數(shù)據(jù)安全措施 研究結(jié)果的發(fā)表 可識(shí)別信息使用和公開(kāi) 保密協(xié)議 特別關(guān)注 遺傳學(xué)研究-結(jié)果信息涉及個(gè)人，家庭及社會(huì) 謹(jǐn)慎平衡隱私權(quán)與透露遺傳信息兩者的關(guān)系 標(biāo)本的二次使用-可識(shí)別標(biāo)本的使用和儲(chǔ)存 敏感性主題的研究,知情同意原則,完全告知 充分理解 自主決定 信息/理解/自愿 應(yīng)有資質(zhì)的研究人員進(jìn)行 弱勢(shì)人群的知情同意 法定代理人/見(jiàn)證人 （兒童/文盲/無(wú)行為能力.),知情同意要素,與研究相關(guān)信息和研究過(guò)程: 目的/參加人數(shù)/隨機(jī)分 組/需要做什么. 自愿參加 風(fēng)險(xiǎn)/不適 受益 備選/替

9、代治療 補(bǔ)償或賠償 保密,非預(yù)期的風(fēng)險(xiǎn) 受試者可能被終止研究 額外支付費(fèi)用 退出研究 新發(fā)現(xiàn)或進(jìn)展 聯(lián)系人,特殊情況下的知情同意,緊急情況下 危及生命，沒(méi)有其他可利用的被認(rèn)為是同樣有效或更有效的療法 患者自己無(wú)法作出知情同意；且暫時(shí)無(wú)法聯(lián)系到法定代理人 前提是研究方案中已有陳述 須事先獲得倫理委員會(huì)審查同意 事后應(yīng)盡早簽署,Initial review,Continuing review,Final report,Start,The End,倫理委員會(huì)的監(jiān)管,初審,跟蹤審查,總結(jié)報(bào)告,AE、SAE 任何影響受益/風(fēng)險(xiǎn)比的報(bào)告和發(fā)現(xiàn) 持續(xù)審查（至少1次/年） 對(duì)試驗(yàn)方案/法規(guī)指南的依從情況（si

10、te visit) 數(shù)據(jù)安全監(jiān)測(cè) 方案和知情同意書(shū)修訂 提前終止（原因/發(fā)現(xiàn)/受試者處理） 總結(jié)報(bào)告,嚴(yán)重不良事件,審查重點(diǎn) 本院發(fā)生的SAE 關(guān)注SUSAR 其它中心的信息匯總（如適用) 審查要素 發(fā)生SAE的原因，評(píng)估，處理，轉(zhuǎn)歸 研究是否超出了先前預(yù)估的風(fēng)險(xiǎn)程度 確保足夠的安全監(jiān)測(cè)手段/措施,持續(xù)審查,研究進(jìn)展情況:至少每年一次 受試者情況：招募/入選數(shù)，退出數(shù),etc SAE情況 安全事件年度報(bào)告 DSMB報(bào)告 方案執(zhí)行/依從情況 對(duì)研究的風(fēng)險(xiǎn)/受益再次評(píng)估,實(shí)地訪查,成立訪查小組：資深PI,倫理委員會(huì)成員,秘書(shū)或工作人員 常規(guī)實(shí)地訪查（一般在項(xiàng)目結(jié)題前） 抽查：,新?lián)沃饕芯空叩难?/p>

11、究項(xiàng)目新的研究專業(yè) 發(fā)生非預(yù)期的SAE的研究專業(yè) 研究專業(yè)承擔(dān)的研究數(shù)目較多 研究者依從性差 專業(yè)組質(zhì)量保證員工作情況,受益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,對(duì)受試者的潛在風(fēng)險(xiǎn) 明確（身體/心理/社會(huì)/經(jīng)濟(jì)） 最小化 受試者和社會(huì)的潛在獲益應(yīng)超出風(fēng)險(xiǎn)或與其成比例 在涉及人體受試者的研究中，個(gè)體研究受試者的福祉必須高于所有其他利益 Declaration of Helsinki, 2008,風(fēng)險(xiǎn)最小化,嚴(yán)格的科學(xué)和倫理審查 保護(hù)受試者措施 不良事件處理預(yù)案， 隱私保密措施， 弱勢(shì)群體保護(hù)， DSMB,多中心臨床研究倫理審查,1.審查一致性的保障 1）組長(zhǎng)單位審查的質(zhì)量； 2）參加單位審查的質(zhì)量； 3）溝通機(jī)制 2.

12、審查及時(shí)性的保障 審查方式？,各單位單獨(dú)審查,優(yōu)點(diǎn)：保證質(zhì)量，保護(hù)受試者 缺點(diǎn)：各IRB水平參差不齊 一致性? 一個(gè)中心同意的方案和知情同意書(shū)，在另外的IRB遭到否決 及時(shí)性？,牽頭單位審查,對(duì)各分中心情況不了解，可行性審查困難 SAE審查缺位 持續(xù)審查困難 備案審查-流于形式？,理想模式,組長(zhǎng)單位倫理委員會(huì)對(duì)試驗(yàn)方案的科學(xué)性和倫理性進(jìn)行高質(zhì)量的審查,參加單位,快速審查,參與單位倫理審查,在接受組長(zhǎng)單位倫理委員會(huì)的審查意見(jiàn)的前提下 審查本單位可行性，包括機(jī)構(gòu)研究者的資格、經(jīng)驗(yàn)與是否有充分的時(shí)間參加臨床試驗(yàn)，人員配備與設(shè)備條件 SAE、跟蹤審查（持續(xù)審查） 有權(quán)終止在本中心試驗(yàn),參與單位倫理審查

13、,審查意見(jiàn)必須做出的修改方案的建議，應(yīng)形成書(shū)面文件并通報(bào)給申辦者或負(fù)責(zé)整個(gè)研究計(jì)劃的研究機(jī)構(gòu)，供其考慮和形成一致意見(jiàn)，以確保各中心遵循同一研究方案。 參加單位倫理委員會(huì)有權(quán)批準(zhǔn)或不批準(zhǔn)在其機(jī)構(gòu)進(jìn)行的研究。,實(shí)例,評(píng)價(jià)西洛他唑，普羅布考，以及兩藥聯(lián)合應(yīng)用對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)生物標(biāo)記物的影響及安全性的隨機(jī)，對(duì)照，開(kāi)放，多中心臨床研究以動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死患者為研究對(duì)象 要求腦梗且無(wú)高膽固醇血癥患者服用普羅布考，沒(méi)有適應(yīng)癥； 西洛他唑聯(lián)合阿司匹林，會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn) 觀察動(dòng)脈硬化因子等都是間接指標(biāo)，研究過(guò)程需多次抽取血液 審查意見(jiàn)：不同意,研究方案問(wèn)題,國(guó)際多中心研究: 研究方案因?yàn)榈貐^(qū)、人種不同， 存在

14、某些不合理性 雙重標(biāo)準(zhǔn)問(wèn)題 國(guó)內(nèi)多中心研究: 方案設(shè)計(jì),關(guān)于知情同意書(shū),不同分中心知情同意書(shū)可以不同 國(guó)際多中心： 因?yàn)榉煞ㄒ?guī)不同，有些條文不適合中國(guó)，或者是一紙空文（如保險(xiǎn)/賠償） 翻譯過(guò)來(lái)的語(yǔ)言拗口 與申辦者溝通，修改知情同意書(shū)，以符合中國(guó)國(guó)情或本中心實(shí)際情況 國(guó)內(nèi)多中心： 缺要素,實(shí)例,國(guó)際多中心雙盲隨機(jī)安慰劑對(duì)照平行分組的前瞻性試驗(yàn)，評(píng)價(jià)Clazosentan對(duì)降低經(jīng)夾閉手術(shù)治療后的動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血成年人的血管痙攣相關(guān)發(fā)病率和所有原因死亡率的有效性和安全性,對(duì)照組使用安慰劑（生理鹽水），而目前臨床上常規(guī)采用尼莫通等藥物治療，國(guó)內(nèi)教科書(shū)里也提到蛛網(wǎng)膜下腔出血腦血管痙攣用尼莫通，安慰劑組受試者風(fēng)險(xiǎn)太大 該病癥美國(guó)和日本不用尼莫地平，歐洲是用該藥物，在中國(guó)是可以用，但目前無(wú)資料證明蛛網(wǎng)膜下腔出血以后一定要用藥物，所以考慮這樣設(shè)計(jì) 。,知情同意書(shū)中關(guān)于受試者傷害賠償問(wèn)題，描述為受試者投保，但實(shí)際上這在中國(guó)是不可行的，保險(xiǎn)只是保企業(yè)