1、肝炎疾病及產品知識,疾病知識 賀普丁 賀維力,疾 病 知 識,肝臟的功能,生成和輸送膽汁 代謝功能（糖類、脂肪、蛋白質、維生素、激素） 解毒功能 凝血作用 儲血庫作用,潘晨，新編病毒性肝炎，1998,病 毒,什么是病毒？,病毒一般由蛋白質(衣殼)和核酸（遺傳物質DNA或RNA ）組成。 病毒不能獨立復制，必須依賴宿主細胞才能復制 某些病毒具有由脂質、蛋白及糖蛋白構成的外膜或包膜,乙肝病毒,乙肝病毒（HBV）屬嗜肝DNA病毒科，完整的HBV病毒顆粒為圓形，直徑42nm，雙層結構，包括以下兩部分： 外層蛋白 核心成分： 核心蛋白（HBcAg) 病毒DNA(HBV DNA)遺傳物質 DNA聚合酶（D

2、NAP),完整的病毒顆粒，也稱為Dane顆粒 球形顆粒 管形顆粒,乙肝病毒（HBV）的形態(tài)類型,*球形和管形的顆粒分別為過剩的HBV外殼蛋白和不完整（空心）的顆粒,乙肝病毒結構,乙肝表面抗原(HBsAg)，為存在于三種病毒顆粒表面的糖蛋白,作為病毒的附屬蛋白 乙肝核心抗原(HBcAg)，只存在于Dane顆粒中的已磷酸化的衣殼蛋白 乙肝e抗原(HBeAg)，為被感染的宿主細胞產生和分泌的一種蛋白質,乙肝病毒基因組（HBV DNA）,乙型肝炎病毒（HBV）基因組長約3.2kb，為部分雙鏈環(huán)狀DNA 負鏈包括4個基因區(qū)，分別稱為S,C,P,X區(qū)，編碼不同蛋白 S基因，編碼病毒外殼蛋白，如表面抗原 前

3、C/C基因，編碼核心蛋白，包括e 抗原 P基因，編碼病毒多聚酶(逆轉錄酶) X基因，編碼一種X蛋白,部分雙鏈 的DNA,胞漿膜,乙肝病毒的復制,細胞核,細胞漿,內質網,A(n),有感染性的 HBV毒粒,(-)-DNA,mRNA,cccDNA,有感染性的 HBV毒粒,有包膜的 前基因組,肝細胞,轉錄,逆轉錄,HBsAg的囊膜 抗原成分,翻譯,乙肝病毒復制的獨特性表現(xiàn)在細胞核內存在穩(wěn)定的cccDNA池，該池的存在成為乙肝慢性感染持久不愈的根源。,姚光弼，臨床肝臟病學，2004,乙肝病毒(HBV)的基因分型,野生型的乙肝病毒包括多種有差異的毒株，表現(xiàn)為不同的基因型。 HBV基因型可分為8型（A,B,

4、C,D,E,F,G,H） 中國人主要為B型和C型 不同基因型對疾病發(fā)展、治療的影響 自發(fā)性HBe血清轉換 肝病活動性，肝硬化、肝癌的易患性 對干擾素的治療應答,慢性乙肝治療指南，2005,乙肝病毒的突變,乙肝病毒的自發(fā)突變：乙肝病毒(HBV)有非常高的復制率。HBV復制由前基因組RNA逆轉錄為負鏈DNA的過程利用病毒本身的DNA聚合酶，此酶缺乏校對活性，故復制過程中發(fā)生核苷酸錯配后難以修正，造成自發(fā)性突變。 選擇作用：隨機變異的HBV病毒株在宿主免疫或藥物的干預下，一部分病毒株逃避免疫或藥物清除作用取代原有野毒株而成為優(yōu)勢病毒株的作用稱為選擇作用。,1.駱抗先，乙型肝炎基礎和臨床.第2版.北京

5、：人民衛(wèi)生出版社,是什么使得變異株成為優(yōu)勢株?,適者生存: 抗病毒治療過程中,在藥物選擇的壓力下,總是那些對其生存復制有利的株群成為優(yōu)勢株.,S,S,S,R,S,S,R,R,R,S,S,R,R,R,S,抗病毒治療,變異可存在于乙肝病毒多個基因編碼區(qū),前C區(qū)變異：病毒仍繼續(xù)復制，不能產生e抗原，但仍有抗HBe產生 S區(qū)變異：病毒產生的S抗原很難用常規(guī)試劑檢測到 P基因區(qū)變異：由于藥物的誘導，抑制了原來的病毒野生株，由原來被抑制的少數(shù)變異株被選擇成優(yōu)勢株，如YMDD變異 ,姚光弼，臨床肝臟病學，2004,什么是耐藥變異？,由于編碼病毒逆轉錄酶的基因發(fā)生變異，導致結合位點改變從而降低了藥物與核苷類似

6、物的親和力，使得藥物對病毒復制的抑制作用下降。,耐藥變異的定義,基因型耐藥(Genotypic Resistance): 已發(fā)現(xiàn)在抗病毒治療中產生的HBV基因組變異 病毒學反跳(Virologic Rebound): 發(fā)生基因型耐藥后，血清 HBV DNA水平反彈 臨床反跳(Clinical Breakthrough): 病毒學反跳伴有ALT水平升高或肝組織學惡化 表型耐藥(Phenotypic Resistance): 體外實驗室試驗證實對抗病毒藥物的敏感性下降，與基因型耐藥相關 臨床反跳 交叉耐藥(Cross Resistance): 一種藥物選擇出的變異株，對其他抗病毒藥物同樣也耐藥（體

7、外和體內）,肝炎分類及其危害性,病毒性肝炎,病毒性肝炎是指由幾種不同的病毒感染所引起的肝臟炎癥損傷的傳染性疾病 迄今已分離出的病毒有甲 、乙，丙 、丁、戊，庚六種類型,病毒性肝炎的分類,姚光弼，臨床肝臟病學，2004 馬亦林，傳染病病學，2005,什么是乙型肝炎？,乙型肝炎是由乙肝病毒引起的一種肝臟疾病。常導致慢性感染，最終可形成肝硬化和肝癌，是嚴重危害人民健康的重要傳染病。,姚光弼，臨床肝臟病學，2004,乙肝是一危害全球健康的問題,全世界有3.5億慢性攜帶者 最高可達25%的人將死于乙肝或其相關并發(fā)癥 每年有一百萬人死于HBV感染,是全球范圍內第9位死因,世界其它地區(qū),亞太地區(qū)75%,75

8、%的長期慢性攜帶者來自亞太地區(qū),1 WHO 1998; 2 Mast 1993; 3 Lee 1997; 4Boag 1991; 5 Gust 1996,傳播途徑,水平傳播 經血液傳播 血或血制品 未經嚴格消毒的針和外科器具，包括紋身和穿耳設備 靜脈注射 污染的剃刀或牙刷 經體液傳播 - 性接觸 垂直傳播(即母嬰傳播)： - 可能與分娩時或分娩后嬰兒與母血接觸有關,乙肝的發(fā)病機制及病程,乙肝病毒是如何致病的？,宿主免疫系統(tǒng)識別并攻擊受感染的肝細胞表面表達的HBV抗原，導致受感染的肝細胞破裂。此時炎性細胞釋放出化學介質(細胞因子)引起了炎癥反應。這個機制在清除病毒的同時，引起肝臟的損傷。所以，H

9、BV感染所致的肝臟損害并非病毒本身的直接作用 大部分急性乙型肝炎患者的免疫系統(tǒng)最終可成功清除乙肝病毒，并且其肝臟損傷可痊愈。但對進展成慢性乙肝的患者，其免疫系統(tǒng)不足以清除乙肝病毒因而其肝臟損害持續(xù)存在。,變性 壞死 小葉支架塌陷 纖維化 假小葉 肝硬化,HBV 復制,免疫清除,功能性肝細胞,纖維瘢痕組織,乙肝病毒是如何致病的？ -免疫清除的雙刃性,乙肝的分類,急性肝炎病程較嚴重的肝炎，機體免疫系統(tǒng)于6個月內清除病毒。 慢性肝炎長病程的肝炎，因機體免疫系統(tǒng)無法清除病毒，持續(xù)感染超過6個月（HBsAg陽性6個月） 非活動性HBsAg攜帶者 無任何臨床癥狀和體征，肝功能正常，HBsAg持續(xù)陽性6個月

10、以上,幼齡感染 成年感染,90%慢性化 10%清除病毒 急性肝炎 1%暴發(fā)肝炎,非活動性攜帶 慢性肝炎 （HBeAg-） （HBeAg +/-）,40%肝硬化,95%清除病毒 5%慢性感染,非活動性攜帶 慢性肝炎 （HBeAg-） （HBeAg +/-）,1520%肝硬化,Gow pj et al. BMJ 2001; 323:1164,乙型肝炎感染的自然病程,HBeAg,anti-HBe,HBV DNA,ALT,免疫耐受 免疫清除 非活動性攜帶狀態(tài) 再活動,Lok ASF. N Engl J Med 2002; 346(22):1682,慢性HBV感染的自然病程,乙肝的常見體征及癥狀,發(fā)熱

11、納差 疲勞或流感樣癥狀 惡心或胃痛 腹脹 腹瀉或便秘 大便顏色變淺 肌肉關節(jié)疼痛,姚光弼，臨床肝臟病學，2004,乙肝的診斷,常用的檢查檢測,病毒學 生化學 血清學 組織學 影像學,病毒學檢測,指標：HBV DNA (病毒遺傳物質) 意義：反映體內病毒的復制情況和水平 定性： 陽性（+），高復制狀態(tài)(HBV DNA105copy/ml) 陰性（ -），低復制狀態(tài)(HBV DNA105copy/ml) 定量 常用單位：copy/ml ，pg/ml，Eq/ml，IU/ml,注：1pg /ml HBV DNA= 2.83105copy/ml; 1pg/ml HBV DNA=2.85104Eq/ml；

12、 1 IU/ml 5.6copy/ml,生化學檢測,主要指標：ALT（谷丙轉氨酶）/AST（谷草轉氨酶） 正常值： 4050 IU/L 意義： 評價肝細胞受損程度,其它生化學檢測- 指標及意義,膽紅素：通常血清膽紅素水平反映肝細胞壞死程度 凝血酶原時間（PT）：PT是反映肝臟凝血因子合成功能的重要指標 膽堿酯酶：可反映肝臟合成功能，對了解病情輕重和監(jiān)測肝病發(fā)展有參考價值 血清白蛋白：反映肝臟合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者的血清白蛋白下降或球蛋白升高，表現(xiàn)為血清白蛋白球蛋白比值降低,血清學檢測- 指標及意義,HBsAg/抗-HBs: HBsAg：感染了HBV的特異性標志 抗-HBs：

13、是一種保護性抗體，表示曾經感染過HBV，已經得到恢復，并具有對HBV的免疫力 HBeAg/抗-HBe: HBeAg：是核心抗原的成分，其載量的高低反映HBV的復制和判斷傳染性的強弱。有前C區(qū)變異時，雖然有病毒復制，但其顯示陰性 抗-HBe：出現(xiàn)于急性乙肝的恢復期；慢性感染時，如從HBeAg陽性轉為抗-HBe陽性稱為血清轉換，表示HBV無明顯活動性復制，傳染性較弱，臨床肝病活動性低 （除eAg- 慢性乙肝患者外） HBcAg/抗-HBc: HBcAg:主要存在于病毒感染的肝細胞內或Dane顆粒核心中，到血液中即降解為HBeAg，故一般血清學方法檢測不到HBcAg，而只能檢測到抗-HBc 抗-HB

14、c：感染過HBV者長期存在,急性乙肝痊愈的典型血清學過程,接觸乙肝病毒后的時間（周）,滴度,癥狀,HBeAg,抗-HBe,總 抗-HBc,抗-HBc IgM,抗-HBs,HBsAg,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,52,100,接觸乙肝病毒后時間（周）,滴度,抗-HBc IgM,總 抗-HBc,HBsAg,急性 (6 個月),HBeAg,慢性 (年),抗-HBe,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,52,慢性乙肝病程的典型血清學過程,不同血清學檢測結果的臨床意義,姚光弼，乙型肝炎，2003,組織學檢查,指標：三種常用的計分系統(tǒng) HAI（組織學活動性指數(shù)）

15、即Knodell評分 METAVIR Ishak （修訂的HAI） 意義： 了解肝臟炎癥壞死和纖維化程度 評價治療的療效,肝臟活檢標本數(shù)字評分的 組織學活性指數(shù)（HAI）,影像學檢查,檢測方法： B超 電子計算機斷層掃描（CT） 磁共振成像（MRI） 作用： 監(jiān)測慢乙肝病情進展，及早發(fā)現(xiàn)早期肝癌等,乙肝病毒慢性感染,攜帶者,慢性乙肝,HBeAg-乙肝,乙肝 肝硬化,乙肝相關 肝癌,隱匿性 慢性乙肝,HBV攜帶者(HBV DNA+),非活動性HBsAg攜帶者(HBV DNA),代償期,失代償期,HBeAg+乙肝,乙肝病毒攜帶者,慢性HBV攜帶者 HBsAg陽性和HBV DNA陽性，HBeAg或者

16、抗HBe陽性，ALT和AST正常，組織學檢查無異常 非活動性HBsAg攜帶者 HBsAg陽性、HBeAg陰性、抗HBe陽性或陰性，HBV DNA 檢測不到或低于正常檢測線，ALT和AST正常,慢性乙型肝炎的診斷標準,HBeAg陽性慢性乙型肝炎 HBV DNA 陽性 HBsAg陽性 6個月，HBeAg陽性，抗HBe陰性 ALT持續(xù)或者反復升高或肝組織學檢查有肝炎病變 HBeAg陰性慢性乙型肝炎（主要由于前C區(qū)變異和/或核心啟動子區(qū)變異所致） HBV DNA 陽性 HBsAg陽性 6個月 ，HBeAg陰性，抗HBe陰性或者陽性 ALT持續(xù)或者反復升高或肝組織學檢查有肝炎病變,隱匿性慢性乙型肝炎,血

17、清HBsAg陰性，但血清和 (或) 肝組織中HBV DNA陽性，并有慢性乙型肝炎的臨床表現(xiàn)?；颊呖砂橛醒蹇?HBs、抗-HBe和 (或) 抗-HBc陽性 另約20%隱匿性慢性乙型肝炎患者除HBV DNA陽性外，其余HBV血清學標志均為陰性。 診斷需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝損傷,乙型肝炎肝硬化,乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎發(fā)展的結果，肝組織學表現(xiàn)為彌漫性纖維化及假小葉形成，兩者必須同時具備才能作出肝硬化病理診斷。 代償期肝硬化 失代償期肝硬化,乙型肝炎肝硬化,代償期肝硬化 乏力 食欲不振 惡心 腹?jié)q不適 上腹隱痛 腹瀉 肝功多正?；蜉p度異常,乙型肝炎肝硬化,失代償期肝硬化 全身癥狀 消

18、化道癥狀 肝臟改變 肝功能減退與代謝失調 骨與關節(jié)變化 脾臟腫大 腹壁靜脈曲張 腹水 臍疝及股疝 臍下垂,乙肝的預防,切斷傳播途徑,傳染途徑,傳染源,健康人群,接種疫苗是預防乙肝最有效的方法,乙肝疫苗通過刺激機體免疫系統(tǒng)產生特異性抗體來預防肝炎的發(fā)生 乙肝疫苗主要有兩類： 源自血漿的疫苗：含有從乙肝病毒攜帶者血液中純化的HBsAg顆粒 重組疫苗：含有通過基因技術并在實驗室制備的HBsAg 疫苗只含有表面抗原而無病毒其它成份，疫苗在刺激機體免疫反應的前提下，無導致感染的危險,疫苗的接種對象,新生兒 嬰幼兒 高危人群 HBsAg陽性的家庭成員 靜脈藥癮者 多個性伴侶者 移植受者 醫(yī)務工作者 接觸血

19、液及血制品的輔助部門及公眾機構雇員,乙肝的治療,乙肝的難治性,病毒因素 CCC-DNA的穩(wěn)定性 病毒的變異 宿主因素 大部份患者為幼年期感染 免疫清除的復雜性 治療的局限性 現(xiàn)有藥物不能徹底殺滅病毒,持續(xù)抑制病毒復制是治療的關鍵！,持續(xù)抑制 HBV 復制,治療目標,持續(xù)抑制乙肝病毒復制，阻止肝病進展為肝硬化或肝癌1,2,3,4,1. APASL Guideline 2005, 2. AASLD Guideline 2004, 3. 中國慢性乙肝防治指南2005, 4. A Treatment Algorithm for the Management of CHB Virus Infection

20、 in the US,慢性乙肝的治療方法,抗病毒治療 核苷（酸）類似物 干擾素 免疫調節(jié)治療 - 胸腺肽 抗炎保肝治療 抗纖維化治療 中藥治療,慢性乙肝治療指南，2005,抗病毒治療是關鍵，只要有適應證，且條件允許，就應進行規(guī)范的抗病毒治療,中國慢性乙肝防治指南,現(xiàn)有的核苷（酸）類似物,拉米夫定（Lamivudine） 阿德福韋酯（Adefovir） 恩替卡韋（Entacvir） 替比夫定 （L-dt）,HBsAg 衣殼,部分雙鏈 DNA,拉米夫定 阿德福韋 恩替卡韋 替比夫定,A(n),有感染性的乙肝病毒顆粒,(-)-DNA,有感染性的乙肝病毒顆粒,mRNA,cccDNA,DNA多聚酶,RT

21、,被包裹的 前基因組 mRNA,核苷(酸) 類似物的作用機制,干擾素,干擾素 聚乙二醇化干擾素,HBsAg 衣殼,部分雙鏈 DNA,A(n),有感染性的乙肝病毒顆粒,(-)-DNA,有感染性的乙肝病毒顆粒,mRNA,cccDNA,DNA多聚酶,RT,被包裹的 前基因組 mRNA,干擾素的作用機制,干擾素,免疫調節(jié)治療是慢性乙型肝炎治療的另一個方面，但目前尚缺乏乙型肝炎特異性免疫治療方法 適用于不能耐受或者不愿接受干擾素和核苷（酸）類似物治療的患者 現(xiàn)有的藥物主要有胸腺肽 1，可增強非特異性免疫功能 主要產品：日達仙（美國賽生公司）,免疫調節(jié)治療,抗炎保肝治療和抗纖維化治療,抗炎保肝治療和抗纖維

22、化 都只是綜合治療的一部分，并不能取代抗病毒治療。 有研究表明，經IFN或核苷 (酸) 類似物抗病毒治療后，肝組織病理學可見纖維化甚至肝硬化有所減輕，因此，抗病毒治療才是根本。,抗炎保肝治療和抗纖維化的主要產品,護肝藥物： 肌苷、益肝靈（水飛薊草）、肝得健,VitB、C、還原型谷胱苷肽 緩解炎癥藥物： 甘草甜素、強力新（強力寧）等 降酶藥物： 聯(lián)苯雙脂、五味子、垂盆草、百賽諾等,中醫(yī)中藥治療慢性乙型肝炎在我國應用廣泛，但多數(shù)藥物缺乏嚴格隨機對照研究，其療效尚需進一步驗證。 苦參素 (氧化苦參堿) 系從中藥苦豆子中提取，已制成靜脈內和肌肉內注射劑及口服制劑。作用機制不明確，療效尚需進一步驗證 主

23、要產品：天晴復欣（正大天晴）,中藥治療,產品知識,賀普丁產品知識,賀普丁歷史回顧,治療HIV感染/艾滋病： 1995.11：FDA批準片劑和溶液治療（益平維） 1997.09：FDA批準和齊多夫定的二聯(lián)治療（雙汰芝 ） 2000.11：FDA批準和齊多夫定、阿巴卡韋的三聯(lián)治療（三協(xié)唯 ） 治療慢性乙型肝炎： 1998.12：FDA批準片劑和溶液治療慢性乙肝（EPIVIR-HBV ） 1998.12：我國SDA批準片劑治療慢性乙肝（Heptodin ，賀普丁 ） 1999.09: 賀普丁在中國上市 2003.06: 中國本地正式生產（蘇州）,賀 普 丁,通用名：拉米夫定片 核苷類似物 23-二脫

24、氧3-硫代胞嘧啶的左旋鏡像體 與核苷相互作用的人體蛋白質只對右旋鏡像體構型有高度選擇性,左旋鏡像體,作 用 機 理,阻止HBV DNA合成，通過： 競爭性抑制HBV DNA聚合酶 參與新的HBV DNA鏈合成過程中，終止新鏈合成,拉米夫定,拉米夫定三磷酸鹽(擬dCTP),拉米夫定的作用機制,拉米夫定的藥代動力學,吸收： - 生物利用度為8085% - Cmax為1.1-1.5ug/ml ， Cmax 的Tmax約1小時 排泄： - 清除半衰期為5-7小時 - 體外實驗中，拉米夫定三磷酸鹽在肝細胞中的半衰期為17-19小時,拉米夫定主要以原形經腎臟排泄 拉米夫定的肝臟代謝程度低(5-10%) 臨

25、床上明顯的藥物相互作用少見 與食物同時服用，不會改變其生物利用度 肌酐清除率50ml/分的患者應降低用藥劑量,拉米夫定的藥代動力學,適應癥與用法用量,拉米夫定片適用于伴有丙氨酸氨基轉移酶ALT升高和病毒活動復制的、肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝撞∪说闹委煛?本品應在對慢性乙型肝炎治療有經驗的醫(yī)生指導下使用，推薦劑量為每日一次，每次100mg，飯前或飯后服用均可。,賀普丁主要的臨床研究總覽,賀普丁中國III期和IV期臨床研究總覽,在中國慢性乙肝患者中 賀普丁治療5年療效 III期臨床研究 -NUCB3026 GB Yao, B Wang, ZY Cui, JL Yao, MD Zeng, Y Hu

26、ang, N Ji,11th International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease,2003,研究設計,安慰劑,拉米夫定 12 周 雙盲,0,1,2,3,拉米夫定 開放標簽,隨訪,拉米夫定 重新治療,4,5,年,拉米夫定 開放標簽,復發(fā),隨機化,11th International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease,2003,賀普丁長期持續(xù)抑制HBV DNA,Abbott/Chiron 轉換 從治療前到第52周,260,賀普丁長期穩(wěn)定ALT水平,基線時:,在第12周前

27、中位 ALT 恢復正常，并維持至第208周,260,51/130M=60,42/140M=50,23/178M=12,32/143M=47,26/65M=25,13/83M=7,19/67M=23,9/15M=3,5/17M=1,6/14M=4,45/116M=74,34/63M=27,12/17M=1,29/58M=32,10/16 M=2,O=24,O=18,O=5,HBeAg 血清轉換隨基線ALT水平增高而上升 (所有患者中),患者比例 (%),HBeAg 血清轉換 = HBeAg 陰性, HBeAb 陽性,5年賀普丁治療的安全性總結,患者對長達5年的賀普丁治療耐受良好 在研究中有53

28、例不良反應發(fā)生 在賀普丁臨床研究中，有8 例發(fā)生與藥物相關的不良反應 在研究中有1例發(fā)生死亡 肝癌向肺轉移，出現(xiàn)致死性的結局（與研究用藥無關）,11th International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease,2003,延長用藥可以維持HBeAg 陰轉以及血清轉換 在基線ALT水平升高的患者中提高 HBeAg 血清轉換以及HBeAg 陰轉的比例 許多患者持續(xù)獲得ALT和HBV DNA水平的改善 患者對賀普丁繼續(xù)應用耐受良好,研究結論,在中國生產的賀普丁治療慢性乙型肝炎病人在擴大人群中的療效及安全性研究IV期臨床研究-NUCB30

29、925,中華傳染病雜志，2003，11(2):103-108,研究人群,2200例患有慢性乙型肝炎的門診病人將作為入選對象 年齡12 歲，體重33公斤 進入研究前病人分組： HBsAg 陽性, HBeAg陽性, HBVDNA陽性, ALT異常 HBsAg 陽性, HBeAg陰性, HBVDNA陽性, ALT異常 HBsAg 陽性, HBeAg陽性, HBVDNA陽性, ALT正常,中華傳染病雜志，2003，11(2):103-108,各組患者治療后HBV DNA轉陰率,病人數(shù)： 951 1317 1115 226 294 260 119 144 129,Dot blot assay, LLOD

30、 1.0pg.ml,中華傳染病雜志，2003，11(2):103-108,治療12個月HBeAg陰轉和HBeAg血清轉換率 隨治療前ALT水平的變化,病人 (%),中華傳染病雜志，2003，11(2):103-108,病人數(shù) 784 111 1003 129 996 114 1016 113,治療后ALT正?；?中華傳染病雜志，2003，11(2):103-108,治療后肝臟組織學的改善,改善,進展,中華傳染病雜志，2003，11(2):103-108,治療后肝臟組織學的改善,改善,進展,中華傳染病雜志，2003，11(2):103-108,治療后生活質量(QOL)改善,賀普丁治療6個月和12

31、個月，生活質量多項評分與基線相比均有改善。12個月時的評分高于6個月時的評分 12個月時，總體健康感覺(GH)和精神健康(MH)評分改變具有顯著統(tǒng)計學意義，臨床意義接近于顯著,中華傳染病雜志，2003，11(2):103-108,不良事件占所有不良事件的百分比 III期臨床IV期臨床183(n=439)364(n=2200) 呼吸道感染2424.2乏力疲倦128腹部不適或疼痛113.3發(fā)熱92.2 腹瀉85.4頭暈83.8肝膽癥狀83.3 頭痛72.7惡心嘔吐56.3皮疹23.6,中華傳染病雜志，2003，11(2):103-108,安全性評估-不良事件- 與III期臨床研究(NUCB 302

32、6)結果比較,研 究 結 論,賀普丁治療有效地抑制HBV復制，治療12個月末，HBVDNA轉陰率達到80% 賀普丁治療使大多數(shù)病人ALT 正?；?，治療12個月末，ALT復常率為72 賀普丁治療可促進HBeAg血清轉換，治療12個月末，18%治療前ALT異常的病人實現(xiàn)HBeAg血清轉換 賀普丁治療一年，54%進入肝臟組織學評估的病人獲得肝臟組織學改善。治療前ALT異常組較ALT正常組組織學改善顯著。在治療過程中實現(xiàn)HBeAg血清轉換的病人，其肝臟組織學改善尤其顯著 賀普丁治療的安全性和耐受性好,中華傳染病雜志，2003，11(2):103-108,請思考：,請簡述賀普丁的作用機理及藥代動力學？

33、請簡述3026臨床觀察的相關數(shù)據(jù)？,Dienstag J et al. Gastroenterol. 2003; 124: 105-17,賀普丁長期治療對肝臟組織學改變的影響-NUCB3017,研究設計,拉米夫定1 (給藥研究期),拉米夫定,無拉米夫治療期 (0-12 月),012345,Bx=肝活檢 Y=YMDD 變異檢測,BxBx Y,01,Bx YYY,Dienstag J et al. Gastroenterol. 2003; 124: 105-17,改善 (%),35/63,7/63,1/10,惡化 (%),5/9,5/10,壞死炎癥評分改變(2 分) (開放標簽治療24個月后與治療

34、前的比較),3/22,8/22,17/22,1/22,2/9,Dienstag J et al. Gastroenterol. 2003; 124: 105-17,橋狀纖維化改變 (治療前與治療24個月之后),12/19,3/33,1/2,5/9,5/6,1/2,3/11,Dienstag J et al. Gastroenterol. 2003; 124: 105-17,橋狀纖維化改善的患者比例 (%),橋狀纖維化進展的患者比例 (%),橋樣纖維化改善 （HBV YMDD 變異患者）,治療前,治療24月,Dienstag J et al. Gastroenterol. 2003; 124:

35、105-17,治療24個月的肝硬化改善與肝硬化進展的患者比例,治療期17% (11/63)的患者有肝硬化證據(jù) 73% (8/11) 的患者出現(xiàn)肝硬化的改善 所有4組的患者均獲得肝硬化改善: 無 YMDD變異2/3 YMDD 變異 2 年2/2 只有1 例患者 (1/52; 2%)出現(xiàn)肝硬化進展 (YMDD 1 年),Dienstag J et al. Gastroenterol. 2003; 124: 105-17,肝硬化改善（野生型HBV感染者）,治療前,治療24月,Dienstag J et al. Gastroenterol. 2003; 124: 105-17,研 究 結 論,組織學結

36、果顯示，延長賀普丁治療可以獲得肝臟壞死炎癥病變以及纖維化進程的持續(xù)改善或穩(wěn)定 即使出現(xiàn)YMDD變異的病人，仍然獲得最初的組織學應答 在某些YMDD變異時間較長的病人可能需要增加其他治療，以維持賀普丁治療獲得的組織學益處,Dienstag J et al. Gastroenterol. 2003; 124: 105-17,賀普丁延緩乙肝相關肝硬化患者的臨床進展及降低肝癌發(fā)生率 -NUCB4006,YF Liaw, JJY Sung, WC Chow, K Shue, O Keene, G Farrell CALM 研究小組.*,* 覆蓋臺灣, 香港, 中國大陸, 新加坡, 泰國, 馬來西亞, 澳

37、大利亞, 新西蘭, 菲律賓等41個中心,Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531.,Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531.,入選標準,年齡 16 歲 血清 HBsAg(+) 6 個月 HBeAg 和/或 HBV DNA(+) Ishak 纖維化評分 4* 未曾接受過拉米夫定治療,* 由獨立的病理學家評估 (Huang SN),Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531.,臨床終點,Child-Pugh 評分上升 2 肝細胞肝癌 自發(fā)性細菌性腹膜炎 腎

38、功能不全 靜脈曲張出血,由臨床終點委員會評估 / 確認,Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531.,終止研究,研究由包括一名獨立的統(tǒng)計學家*在內的獨立DSMB（Data and Safety Monitoring Board)監(jiān)控 提早終止研究的順序設計: DSMB評估18個月, 然后 6-12個月 療效顯著 無效 療效不顯著 安全性因素 本試驗在第二次中期評估時終止,* 主要療效終點用Coxs 比例風險模型通過順序非對稱三角檢驗評估 (Whitehead 1997),Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521

39、-1531.,基線特征,* 0.7 MEq/ml,Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531.,Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531.,疾病進展發(fā)生率,* 2 subjects fulfilled two criteria simultaneously at clinical endpoint confirmation,(18%),(7.8%),自發(fā)性腹膜炎 0 0,Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531.,Child-Pugh 評分,延長2 se

40、c,18%,8%,Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531.,8.8%,3.4%,Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531.,7.4%,3.9%,Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531.,達到臨床終點病人的基線Child-Pugh 評分,Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531.,賀普丁長期治療肝硬化患者的不良事件發(fā)生率與安慰劑類似-UCB4006,* 僅列出發(fā)生5項或以上事件的系統(tǒng),Liaw et a

41、l. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531.,野生型 (n=221),YMDD變異 (n=209) (49%),隨機化之后的時間 (月),0,5,10,15,20,25,0,6,12,18,24,30,36,YMDD 變異對延緩疾病進展 的臨床意義,疾病進展的患者%,安慰劑 (n=215),YMDD變異,野生型,安慰劑,5%,11%,18%,Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531.,研 究 結 論,賀普丁長期治療延緩了慢性乙肝的疾病進展 (p=0.001) 賀普丁長期治療降低了肝細胞癌的發(fā)生率(p=0.047) 賀普

42、丁長期治療安全性良好 及早治療 (CP6) 獲益更多 即使在發(fā)生YMDD變異的患者中，發(fā)生疾病進展的比例仍比安慰劑組低,Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531.,在慢性乙肝患者中賀普丁長期治療的安全性,GASTROENTEROLOGY 2003;125:17141722,研究方法,對全球多中心III期臨床試驗進行回顧性分析 對998例HBeAg陽性、接受賀普丁最長達6年（中位療程4年）治療的代償期慢乙肝患者以及200例接受安慰劑治療1年的患者資料進行了分析。,GASTROENTEROLOGY 2003;125:17141722,研究目的,一級目

43、標 肝炎發(fā)作 肝功能失代償 肝病相關性嚴重不良反應（LDR-SAE) 二級目標 比較發(fā)生和不發(fā)生拉米夫定耐藥突變的兩組病人中以上事件的發(fā)生情況,GASTROENTEROLOGY 2003;125:17141722,評估指標設定,肝炎發(fā)作：ALT水平上升超過3倍正常值上限(ULN). 顯著生化改變： 血清膽紅素增高到 2 x ULN 肝功能失代償：出現(xiàn)以下情況中的一項或多項：腹水、自發(fā)性細菌性腹膜炎、肝腎綜合癥、靜脈曲張出血或是肝性腦病. 出現(xiàn)肝細胞肝癌 (HCC)：根據(jù)研究者的報告. LDR-SAEs：當發(fā)生肝炎發(fā)作、顯著生化改變和肝臟失代償則定義為LDR,GASTROENTEROLOGY 2

44、003;125:17141722,賀普丁治療慢性乙肝患者1至5年的 不良事件發(fā)生率與安慰劑第1年相似,賀普丁長期用藥安全性良好,賀普丁最長達6年的安全性良好，觀察的各項指標中賀普丁1至5年的不良事件發(fā)生率與安慰劑第1年相似 在設定的觀察目標中最為常見的不良事件是肝炎發(fā)作 顯著的生化學改變或肝病失代發(fā)生率不高于5% 絕大多數(shù)肝炎發(fā)作為一過性，且與HBeAg血清轉換和發(fā)生拉米夫定耐藥突變相關 尚無證據(jù)表明隨療程延長會出現(xiàn)肝病相關的嚴重不良事件發(fā)生率升高 無一例發(fā)生HCC。,GASTROENTEROLOGY 2003;125:17141722,YMDD變異,拉米夫定與YMDD變異,YMDD變異株是自

45、然出現(xiàn)的對賀普丁敏感性降低的乙型肝炎病毒1 在乙肝的慢性感染過程中，HBV會出現(xiàn)一些天然產生變異的亞種群，YMDD變異株就是在這些天然亞種中發(fā)現(xiàn)的2 當賀普丁抑制野生型HBV時，原已存在于病人體內的YMDD變異株就可能變得更為普遍。1 YMDD變異株的復制能力弱于野生株 賀普丁不會直接引起病毒突變3,1. Allen MI,Deslauries M, Andrews CW, et al. Hepatology 1998;1670-1677 2. Hannoun C, Horal P, Lindh M. J. Gen. Virol. 2000;81:75-83 3. Ling R, Harris

46、on TJ. J. Gen. Virol. 1999;80:601-606,拉米夫定和野生型HBV,高親和力,核苷酸,拉米夫定,負鏈單鏈DNA,抑制,HBV 多聚酶 (野生型),M,D,Y,D,Y =酪氨酸 M =蛋氨酸 D =天冬氨酸,拉米夫定和YMDD變異株HBV,核苷酸,拉米夫定,負鏈單鏈DNA,抑制減弱,HBV 多聚酶 (變異株),親和力 降低,V,D,Y,D,Y =酪氨酸 M =蛋氨酸 D =天冬氨酸,發(fā)生YMDD變異后病毒載量仍遠低于基線值,11th International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease,2003,

47、YMDD變異后 ALT 值與基線值的比較,時間 (周),ALT (xULN),A 中位 = 第50百分位 B 第25到75百分位 (50% 的患者) C 第5到 95百分位 (90% 的患者),0,1,2,3,4,5,6,7,0,24,48,76,104,128,156,180,208,B,A,C,YMDD 變異 無-YMDD 變異,232,260,11th International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease,2003,耐藥突變后的治療,建議加用其他已批準的能治療耐藥變異的核苷 (酸) 類似物 ， 并重疊13個月或根據(jù)HBV

48、 DNA檢測陰性后撤換拉米夫定1 拉米夫定治療中出現(xiàn)耐藥，建議加用或改用阿德福韋酯2,1慢性乙型肝炎防治指南中華肝臟病雜志2005;13:881-891 2 Liaw YF,Leung N,Guan R,et al, APASL Guideline 2005,Peters MG et al, Gastroenterology 2004; 126: 91-101,拉米夫定耐藥患者加用賀維力 HBV DNA中位改變,* p0.001 與拉米夫定比,賀維力 +拉米夫定* (n=20),賀維力 (n= 19)*,拉米夫定 (n=19),治療時間（周）,0,8,16,24,32,40,48,HBV DN

49、A 改變 (log10 copies/mL),換用賀維力單獨治療的患者中37% 出現(xiàn)3級ALT升高,0.0,- 3.6,- 4.0,拉米夫定耐藥代償患者加用賀維力,Perrillo et al J Hepatol (abst); 2004,2年結果,其他臨床研究數(shù)據(jù),2周內使HBV DNA水平下降97%,血清HBV DNA中位數(shù)變化(%),20 0 -20 -40 -60 -80 -100,安慰劑(n=107) 賀普丁100mg (n=322),治療周數(shù),0 4 8,12,賀普丁快速抑制HBV DNA水平,27,37,54,56,63,38,42,65,69,77,0,10,20,30,40,

50、50,60,70,80,90,1,2,3,4,5,療程（年）,HBeAg 血清轉換 患者(%),ALT 1 ULN (n = 41),ALT 2 ULN (n = 26),賀普丁治療HBeAg陽性慢性乙肝5年的HBeAg血清轉換結果NUCB-3018,Guan, et al. 2002,賀普丁的療效持久 停藥后21個月(中位數(shù))隨訪,III期臨床綜合數(shù)據(jù),0,2,4,6,8,10,12,0,4,8,12,20,28,36,44,52,治療時間（周）,血清 HBV DNA (pg/mL),0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,血清 ALT (xULN),ALT,HBV DNA,n=30,n

51、=19,Perrillo et al 1999,肝硬化失代償患者應用賀普丁治療,膽紅素 (xULN),1.0,1.2,1.4,1.6,1.8,2.0,0,4,8,12,20,28,36,44,52,治療時間（周）,-10,-5,0,5,10,白蛋白 (% 變化),n=30,n=19,Perrillo et al 1999,肝硬化失代償患者應用賀普丁治療,HBsAg陽性患者應用化療和免疫抑制劑治療的轉歸,暴露后的時間（周）,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,52,100,化療,慢性肝炎,肝硬化,化療過程中HBV活躍復制-肝炎復發(fā)前病毒復制增強,W Yeo et al. J M

52、ed Virol 2001; 65: 473,1,開始用賀普丁,化療療程數(shù),2,3,4,0,100,200,300,400,500,600,700,0,20,40,60,80,100,120,140,ALT,0,4,8,12,16,20,24,HBV DNA,ALT (IU/ml),HBV DNA (loge ) 基因組當量/ml,賀普丁減少化療后乙型肝炎的復發(fā)和病人死亡,0/16,0/16,(9/29),(6/29),P=0.017,P=0.05,Li Lin Lim et al. Hepatology 2000; Vol 32, No 4 Pt 2: abstract 1183,31%,2

53、1%,0%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,35%,病例%,出現(xiàn)復發(fā)的病例,復發(fā)后的死亡,賀普丁預防用藥,未治療,(9/29),(6/29),總 結,賀普丁示范了良好的療效，是唯一被證實可以延緩疾病進展的抗乙肝病毒藥物 賀普丁長期治療具有良好的安全性和耐受性 YMDD變異導致的耐藥問題可以被有效管理 賀普丁適用人群廣泛，用藥經驗豐富,請思考：,請簡述30925及3017的臨床觀察數(shù)據(jù)？,賀維力產品知識,賀 維 力,單磷酸腺苷的核苷酸類似物 終止HBV DNA鏈的延長 持久抑制 HBV DNA ，且不易出現(xiàn)耐藥 對于HBV野生株和拉米夫定耐藥的變異株均有活性 適應癥：用于治療有乙型

54、肝炎病毒活動復制證據(jù)，并伴有血清氨基酸轉移酶（ALT或AST）持續(xù)升高或肝臟組織學活動性病變的肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊?口服每日一次，每次一片 10 mg *,*內生肌酐清除率 50 mL/min時需調整劑量,HBsAg 包膜,賀維力,A(n),HBV病毒顆粒,(-)-DNA,mRNA,cccDNA,DNA pol,RT,賀維力阻斷HBV復制的多個環(huán)節(jié),包裹的前基因 mRNA,RT,RT,RT,部分雙鏈 DNA,RT,HBV病毒顆粒,賀維力藥代動力學,空腹或餐后口服均具生物利用性 10 mg 劑量的生物利用度為59% 可餐前或餐后服用 肝細胞內半衰期 40 小時，因此可以每日服藥一次

55、腎臟排泄 非肝細胞色素P450的抑制劑 無臨床相關的藥物相互作用 劑量及用藥間隔調整 內生肌酐清除率 50 mL/min時需要調整 肝臟受損時無需調整,Hepsera US Prescribing Information Data on File, Sciences, Inc.,檢測基線肌酐清除率以選擇適當?shù)钠鹗紕┝块g隔 在整個療程中進行監(jiān)測，需要時調整劑量間隔,已有腎臟損害或有腎損危險患者的推薦劑量,Hepsera US Prescribing Information,腎毒性的背景與臨床定義,在阿德福韋酯治療HIV感染（劑量為60mg/天和120mg/天）的前期臨床研究中，一部分病人腎功能指標異常。 經過研究證實，血清肌酐和血磷出現(xiàn)變化是阿德福韋酯相關腎毒性最敏感和特異性的實驗室檢測指標。 在阿德福韋酯治療慢性乙肝（劑量為10mg/天和30mg/天）的臨床研究中，上述兩個指標被密切隨訪，并將腎毒性事件定義為連續(xù)兩次檢測確認血清肌酐較基線升高0.5mg/dL和/或血清磷水平1.5mg/dL。,*包括賀維力30mg組,賀維力臨床研究總覽(1)全球和中國III期注冊研究,賀維力研究總覽(2) 全球支持性研究,賀維力研究總覽(3),HBeAg陽性患者中的長期療效研究437,賀維力長期治療代償性HBeAg陽