1、藥物臨床試驗(yàn)的常見問題,北京協(xié)和醫(yī)院 臨床藥理研究中心,1,一、試驗(yàn)設(shè)計(jì),1.病程自限，輕癥的適應(yīng)證 未設(shè)安慰劑對照 例：治療甲型H1N1流感的藥物 必須設(shè)陰性對照 2.主要療效指標(biāo)可客觀評定的適應(yīng)證也強(qiáng)調(diào)必須雙盲設(shè)計(jì) 例：治療腫瘤、感染的藥物、溶栓藥物、改善血象藥物，降脂藥物等 不一定設(shè)盲 II期：“采取多種形式，包括隨機(jī)盲法對照臨床試驗(yàn)” III期：“一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對照試驗(yàn)”,2,2020/9/16,3.注射劑類藥物臨床試驗(yàn)一律執(zhí)行雙盲設(shè)計(jì) 一次或少數(shù)幾次給藥評價(jià)的藥物可采用第三方不盲的設(shè)計(jì) 例：麻醉藥、溶栓藥 多次給藥評價(jià)的藥物則不宜采用上述方法 除注射劑類藥物和安慰劑

2、對照時(shí)可執(zhí)行雙盲設(shè)計(jì)外，和陽性藥對照均不可能真正做到雙盲,3,2020/9/16,4.注射劑類藥物和陰性藥物對照，設(shè)計(jì)長期多次給藥，因?yàn)殛幮运幬锝M受試者只有弊而無利，違反倫理學(xué)原則。 例：甲狀旁腺激素（PTH） 白介素-1（IL-1）拮抗劑 有明確客觀評價(jià)指標(biāo)的藥物可和口服給藥的陽性藥物對照，不設(shè)盲,4,2020/9/16,5.慢性病長期取安慰劑為對照藥的試驗(yàn)中，未設(shè)置中止試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn) 應(yīng)設(shè)置監(jiān)測病情加重/惡化的檢測項(xiàng)目，并制定中止試驗(yàn)的閾值,5,2020/9/16,6.片面強(qiáng)調(diào)雙盲雙模擬設(shè)計(jì) 例：仿制的進(jìn)口陽性對照藥物的劑型難以模擬 只適用于陽性對照藥物能模擬的臨床試驗(yàn),6,2020/9/16

3、,7.誤解SFDA各期藥物臨床試驗(yàn)規(guī)定的病例數(shù)，忽略各種假設(shè)檢驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)要求 SFDA注冊管理辦法中各期藥物臨床試驗(yàn)病例數(shù)僅指安全性要求，而非統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算的結(jié)果，二者必須均滿足,7,2020/9/16,8.安全性監(jiān)測指標(biāo)欠周 SFDA臨床研究批件中有關(guān)安全性監(jiān)測的要求未關(guān)注 局部用藥試驗(yàn)中為排除嚴(yán)重的臟器損害或觀察不良反應(yīng)，未設(shè)相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo) 認(rèn)真閱讀、充分理解、堅(jiān)決執(zhí)行“批件”的要求 將受試者作為“完整人體”對待,8,2020/9/16,9.FAS的定義含糊（從所有隨機(jī)化的受試者中，以最少和合理的方法剔除受試者后得出的） 明確FAS的定義，所有隨機(jī)化、用過一次試驗(yàn)藥物、有過一次療效評價(jià)記

4、錄、且未違反主要入選/排除標(biāo)準(zhǔn)的受試者,9,2020/9/16,二、試驗(yàn)藥物,1.雙盲試驗(yàn)中，試驗(yàn)藥和陽性對照藥大包裝一致，最小包裝不一致； 此不符合雙盲的定義 2.將陽性對照藥裝入試驗(yàn)藥的容器，然后標(biāo)簽寫上“xxx臨床試驗(yàn)用藥” 此違反藥品劑型及包裝原則,10,2020/9/16,3.雙盲試驗(yàn)的藥物包裝不規(guī)范 雙盲雙模擬設(shè)計(jì)中陽性藥和模擬劑分裝成兩瓶易錯(cuò)服 正確措施應(yīng)將每次服用的陽性藥和模擬藥分裝為供每次用藥的小包裝 雙盲雙模擬設(shè)計(jì)中，分裝錯(cuò)誤將二種陽性藥和二種模擬劑分別分裝在次服包裝中 應(yīng)對措施為兩人及以上仔細(xì)核對,11,2020/9/16,4.試驗(yàn)藥物的管理 接收、分發(fā)、回收（包括空包裝

5、）、退還/銷毀記錄不全，未執(zhí)行雙方同時(shí)簽字 設(shè)計(jì)四張記錄表，每張記錄表有雙方簽字項(xiàng) 試驗(yàn)藥物溫度記錄不全 室內(nèi)設(shè)專人記錄，冰箱置自動(dòng)記錄儀,12,2020/9/16,三、數(shù)據(jù)管理,1.大多數(shù)試驗(yàn)未設(shè)數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)（DMC）進(jìn)行階段/中期分析、評估療效/安全性、決定修改方案、暫停/終止試驗(yàn) 爭取逐步推廣設(shè)立DMC 2.部分試驗(yàn)未舉行盲態(tài)審核會(huì)，決定各分析集、不良事件和試驗(yàn)藥物關(guān)系、安全性實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測異常指標(biāo)的臨床意義 必須開盲態(tài)審核會(huì),13,2020/9/16,四、試驗(yàn)文件,1.門診受試者大多未建醫(yī)療大病歷，或在醫(yī)療大病歷中無相應(yīng)記錄 必須建大病歷及行相關(guān)記錄 2.部分試驗(yàn)中缺乏原始記錄表 必須設(shè)

6、置 3.病例報(bào)告表未及時(shí)填寫、缺項(xiàng)/漏填、錯(cuò)填、修改不規(guī)范，主要研究者（PI）未核查/簽字 必須規(guī)范填寫、修改及核查（監(jiān)查員、質(zhì)控小組）,14,2020/9/16,五、倫理問題,1.未嚴(yán)格安慰劑對照的設(shè)置標(biāo)準(zhǔn)（目標(biāo)適應(yīng)證尚無療效確切的市售藥物、疾病短期內(nèi)不予治療病情不會(huì)惡化、試驗(yàn)時(shí)間盡量縮短，安慰劑組樣本適當(dāng)縮?。?必須嚴(yán)格按安慰劑對照設(shè)置標(biāo)準(zhǔn)辦,15,2020/9/16,2.知情同意書 試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)避重就輕、陽性對照藥的風(fēng)險(xiǎn)被遺漏或過于簡單 未明確告知何為安慰劑，進(jìn)入安慰劑組的機(jī)率及風(fēng)險(xiǎn) 未告知目標(biāo)適應(yīng)證除試驗(yàn)藥物外的有效治療措施,16,2020/9/16,試驗(yàn)過程不具體、未告知取生物樣本頻度及

7、數(shù)量，有損傷的影像學(xué)檢查頻度及風(fēng)險(xiǎn) 未強(qiáng)調(diào)受試者“無需任何理由”即可隨時(shí)退出試驗(yàn)，以及“不會(huì)受到歧視和報(bào)復(fù)” “補(bǔ)償”原則有意回避或含糊其詞 簽署方式不規(guī)范 上述問題必須按GCP要求做,17,2020/9/16,3.倫理委員會(huì) 各單位對GCP的理解不一，執(zhí)行保護(hù)受試者權(quán)益的尺度存在差異 部分單位EC成員中缺乏幾位真正掌握GCP又具較高學(xué)術(shù)水平的專家 成員未經(jīng)培訓(xùn)或培訓(xùn)不規(guī)范，成員未承擔(dān)研究人員的倫理培訓(xùn)責(zé)任 跟蹤檢查管理缺如或不足，大多僅限于嚴(yán)重不良事件的審查，年度審核極少，試驗(yàn)結(jié)果評估幾乎未執(zhí)行 力爭盡快設(shè)置社會(huì)倫理委員會(huì)，加強(qiáng)倫理委員會(huì)的自身建設(shè),18,2020/9/16,六、管理機(jī)構(gòu),1

8、.相當(dāng)部分“機(jī)構(gòu)”主任僅掛名，既不了解藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)和GCP的基本知識，也不具體參與管理 部分機(jī)構(gòu)的“機(jī)構(gòu)辦公室主任”也為掛名主任，具體由秘書負(fù)責(zé)及操作 成員設(shè)置應(yīng)符合SFDA有關(guān)要求,19,2020/9/16,2.部分“機(jī)構(gòu)”成員中缺少醫(yī)學(xué)專業(yè)者 至少應(yīng)有一名醫(yī)學(xué)專業(yè)成員 3.“機(jī)構(gòu)”不審查/不有效審查試驗(yàn)藥物、試驗(yàn)方案、試驗(yàn)小結(jié)表、試驗(yàn)總結(jié)，只由研究者單方面負(fù)責(zé)，甚至由申辦者/CRO全程操作 “機(jī)構(gòu)”應(yīng)設(shè)質(zhì)控部門，主要研究者應(yīng)盡職盡守,20,2020/9/16,4.多數(shù)“機(jī)構(gòu)”未設(shè)質(zhì)控人員 應(yīng)盡快設(shè)立 5.檔案管理不到位，空間不規(guī)范，部分資料丟失 限時(shí)改進(jìn),21,2020/9/16,七、監(jiān)查員,1.部分項(xiàng)目無監(jiān)查員 不接受無監(jiān)查員的項(xiàng)目 2.部分監(jiān)查員監(jiān)查頻度不夠，主要關(guān)心試驗(yàn)進(jìn)度。未針對受試者入選/排除標(biāo)準(zhǔn)和知情同意書簽署的復(fù)核、CRF填寫的核查、試驗(yàn)藥物管理的監(jiān)查、嚴(yán)重不良事件的報(bào)告等環(huán)節(jié)進(jìn)行有效工作 加強(qiáng)監(jiān)查員培訓(xùn),22,2020/9/16,八、偽造數(shù)據(jù)及簽名,1.I期試驗(yàn)的藥代數(shù)據(jù) 全部抄襲或編造 交原始圖譜 2.II、III期試驗(yàn)編造病例資料 查原始醫(yī)療記錄，化驗(yàn)單、影像學(xué)資料溯源 3.觀察項(xiàng)目漏查時(shí)隨意編造數(shù)據(jù)，包括插入假