1、癲癇治療失敗的原因,癲癇是多種病因?qū)е碌木C合征，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，需與各種發(fā)作性疾病相鑒別。,診斷及鑒別診斷,癔病 (hysterism ),癔病發(fā)作前常有明顯的精神因素，多在人多的場合發(fā)作或加重; 發(fā)作時可有運動、感覺、自動癥、意識模糊等類似癲癇發(fā)作的癥狀; 癥狀富有戲劇性，表現(xiàn)為雙眼上翻，過度換氣，四肢抽搐或強直掙扎，或叫喊哭叫，沒有舌咬傷，一般沒有尿失禁，很少自傷，對外界刺激有反應(yīng); 患者瞳孔大小及對光反應(yīng)正常，無病理征，且發(fā)作時腦電圖無異常; 發(fā)作持續(xù)時間可長達數(shù)小時，安慰和暗示治療可終止其發(fā)作,暈厥 （syncope）,為腦血流灌注短暫全面下降，缺血缺氧所致意識瞬時喪失和跌倒。 多有

2、明顯的誘因，如久站、劇痛、見血、情緒激動和嚴(yán)寒等，常有惡心、頭暈、無力、震顫、腹部沉重感或眼前發(fā)黑等先兆； 與癲癇發(fā)作比較: 暈厥跌倒時較緩慢，表現(xiàn)面色蒼白、出汗，有時脈搏不規(guī)則，偶可伴有抽動、尿失禁； 少數(shù)病人出現(xiàn)四肢強直陣攣性抽搐，但與癇性發(fā)作不同，多發(fā)作于意識喪失10秒鐘以后，且持續(xù)時間短，強度較弱； 單純性暈厥發(fā)生于直立位或坐位，臥位時也出現(xiàn)發(fā)作提示癇性發(fā)作； 暈厥引起的意識喪失極少超過15秒，以意識迅速恢復(fù)并完全清醒為特點，不伴發(fā)作后意識模糊，除非腦缺血時間過長。,發(fā)作性睡?。╪arcolepsy）,可引起意識喪失和猝到，易誤診為癲癇。根據(jù)突然發(fā)作的不可抑制的睡眠、睡眠癱瘓、入睡前幻

3、覺及猝倒征等四聯(lián)征可鑒別。,偏頭痛(migraine),頭痛性癲癇發(fā)作是突然的，持續(xù)時間不長少伴惡心嘔吐，開始和終止均有明顯界限。 偏頭痛發(fā)作是漸進性的，常為單側(cè)，多為波動性，持續(xù)時間較長，常伴有惡心嘔吐等胃腸道癥狀。 基底動脈型偏頭痛因意識障礙應(yīng)與失神發(fā)作鑒別，但其發(fā)生緩慢，程度較輕，多伴有眩暈、共濟失調(diào)、雙眼視物模糊或眼球運動障礙。,短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）,TIA多見于老年人，常有動脈硬化、冠心病、高血壓、糖尿病等病史，發(fā)作持續(xù)時間從數(shù)分鐘至數(shù)小時不等，臨床癥狀多為缺失癥狀（感覺喪失或減退、肢體癱瘓）、肢體抽動不規(guī)則，也無頭部和頸部的轉(zhuǎn)動，癥狀常持續(xù)15分鐘到數(shù)小時，腦電圖無明顯癇性放

4、電。 癲癇見于任何年齡，以青少年為多，前述危險因素不突出，癲癇多為刺激癥狀（感覺異常、肢體抽搐），發(fā)作持續(xù)時間多為數(shù)分鐘，極少超過半小時，腦電圖上多有癇性放電。,低血糖癥（hypoglycemia）,血糖水平低于2mmol/L時可產(chǎn)生局部癲癇樣抽動或四肢強直發(fā)作，伴意識喪失，常見于胰島細胞瘤或長期服降糖藥的型糖尿病患者，病史有助于診斷。,過度換氣綜合征 （hyperventilation syndrome）,焦慮狀態(tài)和其他神經(jīng)官能癥患者，可因主動的過度換氣而產(chǎn)生口角和肢端的麻木感或感覺異常，可伴有頭痛和手足抽搐。診斷時可行過度換氣試驗，以觀察能否重復(fù)產(chǎn)生同樣的癥狀。,臨床工作中會遇到真性癲癇和

5、假性癲癇混合發(fā)作的情況，要仔細區(qū)分哪些是真性發(fā)作，哪些是假性發(fā)作，否則會引起AEDs選擇和應(yīng)用的錯誤，造成治療的失敗。,盡管有許多新型抗癲癇藥物（AEDs）問世，難治性癲癇的發(fā)生率仍居高不下,約占1/3。難治性癲癇大體歸為以下幾種情況：,Treatment Outcome470 Newly Diagnosed Patients,Kwan P and Brodie MJ. N Engl J Med 2000;342:314-319,1.腦內(nèi)有結(jié)構(gòu)性損害：結(jié)節(jié)性硬化，腦穿通畸形，腦外傷等。 2.有腦電圖改變：彌漫性慢波，非特異性異常波等。 3.有智能改變：West綜合征，Lennox-Gastau

6、t綜合征等。 4.有嚴(yán)重產(chǎn)傷的病人,藥物選擇,治療初始的藥物選擇非常重要，應(yīng)根據(jù)癲癇發(fā)作類型、癲癇及癲癇綜合征類型選擇用藥。如選藥不當(dāng)，不僅治療無效，而且可能加重癲癇的發(fā)作。,AEDs選擇：臨床應(yīng)用須考慮的因素,癲癇發(fā)作和癲癇綜合征的類型 加劇發(fā)作或誘發(fā)新類型發(fā)作的可能性 性別 年齡 合并癥和合并用藥 滴定率 不良反應(yīng) 藥物相互作用 用藥劑型及劑量量表是否方便應(yīng)用 花費,抗癲癇藥物發(fā)展的三個時代,第一個時代：1938 1857年，Locock，溴化物，癲癇治療的起始，鎮(zhèn)靜作用 1912年，Hauptmann，苯巴比妥，同樣為鎮(zhèn)靜復(fù)合物 主流思想：鎮(zhèn)靜作用在抗癇中的必要性 第二個時代：19381

7、993 1938年，苯妥英鈉（1908年合成，但由于幾乎無鎮(zhèn)靜作用，一直未用于癲癇治療） 1993年，巴比妥，苯妥英鈉，乙琥胺，卡馬西平，丙戊酸鈉，但中-重度不良反應(yīng)并有明顯的藥物間相互作用 第三個時代：1993現(xiàn)在 非氨酯，加巴噴丁，拉莫三嗪，托吡酯，替加賓，奧卡西平，唑尼沙胺，左乙拉西坦，多數(shù)國家作為主要用藥，少數(shù)國家作為添加用藥，除個別藥物之外均有較少的不良反應(yīng)和相互作用。,現(xiàn)有抗癲癇藥物,傳統(tǒng)藥物 新型藥物 苯巴比妥(phenobarbital) 氨己烯酸(vigabatrin) 撲米酮(primidone) 非氨酯(felbamate) 苯妥英(phenytoin) 加巴噴丁(gab

8、apentin) 卡馬西平(carbamazepine) 拉莫三嗪(lamotrigine) 丙戊酸(valproate) 奧卡西平(oxcarbazepine) 地西泮(benzodiazepines) 托吡酯(topiramate) 氯硝西泮(clonazepam) 替加賓(tiagabine) 氯巴占(clobazam) 左乙拉西坦(levetiracetam) 唑尼沙胺(zonisamide) 普加巴林(pregabalin),1840,1860,1880,1900,1920,1940,1960,1980,2000,0,5,10,15,20,Calendar year,Number o

9、f drugs,Antiepileptic Drug Development,ILAE治療指南,國際抗癲癇聯(lián)盟治療策略委員會由10個委員組成，其中包括成人和兒科的癲癇病學(xué)家，臨床藥理學(xué)家，臨床試驗員和一名統(tǒng)計學(xué)家，評估從各大數(shù)據(jù)庫中獲得的自1940年至2005年7月所有相關(guān)資料。 按照預(yù)先設(shè)計好的標(biāo)準(zhǔn)，把不同發(fā)作類型（區(qū)分不同年齡組）和兩種癲癇綜合癥的相關(guān)文獻進行評估，劃分證據(jù)級別（分4級）。 根據(jù)臨床試驗證據(jù)級別，決定該藥物的推薦級別。,癲癇發(fā)作類型/綜合征和證據(jù)級別的摘要,（續(xù)表）,美、英專家就新AEDs對部分性難治性癲癇療效的最新評價（推薦為第一線用藥）,美、英專家就新AEDs對全身性難

10、治性癲癇療效的最新評價（推薦為第一線用藥）,美、英專家就新AEDs對新診斷癲癇療效的最新權(quán)威評價（推薦為第一線用藥）,證據(jù) 1.病人資料 2.基礎(chǔ)、臨床和流行病學(xué)研究 3.隨機試驗 4.系統(tǒng)回顧,病人/醫(yī)師因素 文明信仰 個人價值 經(jīng)驗 教育,約束 正式的政策、法律 社會準(zhǔn)則 時間 賠償,The Basics of Clinical Decision Making,知識,指導(dǎo)方針,道德規(guī)范,臨床決策,癲癇是一種慢性疾病,藥物治療是癲癇的主要治療手段。隨著抗癲癇藥物( AEDs)的應(yīng)用,AEDs本身致癲癇發(fā)作增加正逐漸得到廣泛關(guān)注。,引起發(fā)作增加的藥物,巴比妥類:可誘發(fā)失神發(fā)作惡化并可能導(dǎo)致失神

11、持續(xù)狀態(tài),引起肌陣攣發(fā)作及使肌強直發(fā)作增加; PHT:可使失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作增加,也使復(fù)雜部分性發(fā)作、LGS 的發(fā)作增加;,CBZ、奧卡西平:是目前用藥后引起癲癇發(fā)作頻率增加報道最多的藥物,其可引起兒童良性中央灶癲癇、失神發(fā)作、失張力發(fā)作、肌強直發(fā)作、跌倒發(fā)作、進行性肌陣攣發(fā)作增加,并能引起非癲癇性肌陣攣發(fā)作;,乙琥胺:可使原發(fā)性全身性癲癇發(fā)作增加,并能誘發(fā)全身強直陣攣發(fā)作; 安定類:可使強直發(fā)作增加;,VPA:有關(guān)這方面的報道最少,但VPA 與氯硝安定合用可引起失神發(fā)作持續(xù)狀態(tài); 氨己烯酸(Vigabatrin) :引起發(fā)作增加的報道僅次于CBZ,可引起失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作增加,隱原性或繼

12、發(fā)性部分性癲癇患兒加用氨己烯酸后出現(xiàn)新的發(fā)作類型;,加巴噴丁(Gabapentin) :使肌陣攣發(fā)作增加; 拉莫三嗪:使嬰兒嚴(yán)重肌陣攣發(fā)作增加,且不適用于嚴(yán)重肌陣攣性患者; GABA 能類藥物:可使失神發(fā)作增加。,所致發(fā)作增加的原因,對癲癇類型或綜合征的不正確診斷診斷有誤會導(dǎo)致不能根據(jù)發(fā)作類型正確選擇用藥,引起用藥不當(dāng),最后導(dǎo)致發(fā)作加重。如將失神發(fā)作自動癥誤認(rèn)為復(fù)雜部分性發(fā)作;失神發(fā)作肌陣攣誤認(rèn)為肌陣攣性癲癇;將腦電圖的不對稱誤認(rèn)為是部分性發(fā)作;多種發(fā)作形式的癲癇如LGS。,缺乏根據(jù)癲癇發(fā)作類型選藥的知識造成治療不當(dāng)目前使用的抗癲癇藥大多是對癲癇某一發(fā)作類型或癲癇綜合征有效或療效最好,而對另一

13、些發(fā)作則療效差,甚至引起發(fā)作加重。在臨床治療中不論何種類型的發(fā)作均使用同一種抗癲癇藥是使發(fā)作加重的一個重要原因。,藥物過量和多藥聯(lián)用中西藥合用使藥物過量會導(dǎo)致發(fā)作惡化(目前許多中藥含西藥成分) ,盲目地多藥合用是導(dǎo)致發(fā)作加重的原因之一。,抗癲癇藥的矛盾反應(yīng):在常規(guī)藥物劑量時,其血藥濃度并未超過有效濃度的矛盾反應(yīng)。其可以是發(fā)作頻率的增加,也可以是出現(xiàn)新的發(fā)作類型。,抗癲癇藥物中毒:可能是藥物中毒的表現(xiàn),甚至可能是唯一的表現(xiàn)。,抗癲癇藥性腦病:是抗癲癇藥神經(jīng)系統(tǒng)慢性不良反應(yīng)的一種表現(xiàn),嚴(yán)格地說是在非中毒情況下出現(xiàn)腦功能損害和癲癇發(fā)作加重。減藥或停藥后癥狀很快減輕或消失,預(yù)后良好。多種抗癲癇藥均可誘

14、發(fā)腦病,已報道的有VPA,CBZ,PHT,VGB ,PRM(撲米酮) 等。,所致發(fā)作增加的機制,抑制環(huán)路的阻斷 丘腦皮層微量酪氨酸環(huán)路是失神發(fā)作的主要的潛在神經(jīng)生理學(xué)機制; PHT藥物濃度高時對抑制性神經(jīng)元的抑制作用可以導(dǎo)致興奮性神經(jīng)元的去抑制，促進癇樣放電。 PHT中毒時阻滯抑制性中間神經(jīng)元,使興奮性中間神經(jīng)元脫抑制,導(dǎo)致發(fā)作加劇。,鎮(zhèn)靜介導(dǎo)的間接影響 苯二氮類藥物可以使意識水平下降,產(chǎn)生鎮(zhèn)靜思睡,腦電圖放電,增加癲癇發(fā)作的易感性。苯二氮類藥物對GABA 受體有激活作用,可增加神經(jīng)元或突觸內(nèi)GABA 濃度,通過GABA的作用引起癲癇發(fā)作加劇。,藥物的腦外機制 丙戊酸與腎臟的氨類物質(zhì)相似,其可

15、通過刺激腎臟產(chǎn)生氨和/或抑制尿素合成引起氨中毒性腦病,出現(xiàn)木僵、癲癇發(fā)作加重和肌陣攣。 CBZ引起的癲癇發(fā)作與其對抗抗利尿激素,致繼發(fā)性低鈉血癥有關(guān)。,興奮和抑制環(huán)路間原有的空間上和時間上的平衡被破壞，從而激活了發(fā)作啟動途徑。此類假說與-氨基丁酸（GABA）系統(tǒng)有關(guān)。,單純增加GABA能的傳遞是阻止或是易化發(fā)作還依賴于其不同作用位點。 GABA作用被非特異地增加，其生理環(huán)路的終端效應(yīng)是無法預(yù)測的。這是由于：,1. GABA受體的分布和組成存在局部差異， GABA作用被非特異地增加，可能激活GABAa受體，也可能是GABAb受體，或兩者都被激活。,2. 在腦內(nèi)一個區(qū)域GABA能作用或許間接抑制了

16、另一個區(qū)域GABA能神經(jīng)元的作用。,3. 對抑制性神經(jīng)元的抑制作用強于對興奮性神經(jīng)元的抑制作用，也會使腦內(nèi)局部興奮性相對增加，而對癇性發(fā)作起易化作用。,對背景腦電活動的慢化作用 CBZ可選擇性的作用于CNS某些結(jié)構(gòu)，使背景電活動慢化，而泛化的腦電慢活動也可被與棘-慢波起源有關(guān)的丘腦皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)誘導(dǎo)，CBZ作用于此網(wǎng)絡(luò)就會促使全身性癲癇的發(fā)生。,患者長期使用抗癲癇藥物療效減退，機體適應(yīng)性反應(yīng)和產(chǎn)生耐藥性的后果。耐受性產(chǎn)生以后，藥物的副作用減輕了，同時AEDs的療效也丟失了。,耐藥是一種臨床上尚沒有攻克,但必需解決的問題. 耐藥已經(jīng)成為影響患者總體預(yù)后的關(guān)鍵因素. 耐藥使患者的生活質(zhì)量受到嚴(yán)重的影

17、響。,我國有900萬癲癇患者,20-30%是耐藥性癲癇,耐藥（tolerance）與抗藥（resistant）,耐藥：長期給藥后機體對藥物的反應(yīng)性降低 是機體長期用藥后的調(diào)節(jié)反應(yīng)，已報導(dǎo)許多藥物在外周器官或中樞神經(jīng)耐藥的作用機理 不同種類動物實驗研究顯示：除丙戊酸鈉和替加賓，其它均在長期用藥后活性降低 耐藥形成后，副作用減少，但抗癇作用的有效性亦降低,耐受性的定義及分類,耐受性可 以造成用藥劑量增加、治療策略改變和/或試圖恢復(fù)機體對藥物的反應(yīng)性。藥物種類和劑量不同，耐受性的產(chǎn)生可快可慢。另外對于特定藥物來說，某些方面藥理作用的耐受性比其它方面作用的耐受性產(chǎn)生更快而且完全。由于產(chǎn)生了耐受，使量-

18、效曲線右移，為達到初始劑量的療效需要更大的用藥劑量。然而臨床已習(xí)慣于通過增加AEDs的劑量達到癲癇的控制，而沒有意識到這是藥物耐受性在作怪。,耐受性的定義及分類,耐受性的定義及分類,藥代動力學(xué)性耐受(pharmacokinetic tolerance) 藥代動力學(xué)耐受或稱“素質(zhì)性耐受”（也稱為“代謝性耐受”）是指反復(fù)用藥以后，藥物的分布和代謝發(fā)生改變，同樣的劑量在作用部位所產(chǎn)生的藥物濃度降低。最常見的機制是藥物的代謝率增加。比如許多第一代的抗癲癇藥物，包括苯巴比妥（PB），苯妥英鈉（PHT），和卡馬西平(CBZ)等，誘導(dǎo)產(chǎn)生高水平的肝微粒體酶，使循環(huán)中抗癲癇藥物清除崩解的速度加快?？拱d癇藥物因

19、為誘導(dǎo)肝微粒體酶而產(chǎn)生的耐受性可以導(dǎo)致多種抗癲癇藥物之間的交叉耐受。,耐受性的定義及分類,藥效性耐受(Pharmacodynamic tolerance) 藥效性耐受或者功能性耐受是指在藥物的影響下體內(nèi)產(chǎn)生了適應(yīng)性變化，對相同藥物濃度的反應(yīng)降低。它包括在藥物的誘導(dǎo)作用下，受體的密度和敏感性的改變，或者是受體耦聯(lián)的信號傳導(dǎo)系統(tǒng)效能改變 。,耐受性的定義及分類,學(xué)得性耐受（Learned tolerance) 學(xué)得性耐受是指由于學(xué)習(xí)而獲得的代償機制，導(dǎo)致藥物作用減弱。行為性耐受是其中一種類型，指的是通過行為學(xué)和心理學(xué)機制產(chǎn)生的耐受。例如，行為性耐受描述的是一種通過反復(fù)經(jīng)歷而形成的技能，雖然已處于輕

20、中度中毒狀態(tài)仍試圖按原樣行使功能。一個最通俗的例子是醉灑狀態(tài)下運動功能受到了影響，而要嘗試直線行走。飲酒者意識到自己的行動受到了影響，需重新組織運動技能，因而走得小心翼翼。這一機制在癲癇患者長期使用AEDs后副作用減輕中起一定作用。學(xué)得性耐受往往很容易與藥理學(xué)性耐受（即：藥代動力學(xué)性耐受和藥效學(xué)性耐受）相鑒別。,耐受性的定義及分類,)狀況性耐受(Conditioned tolerance 狀況性耐受是行為性耐受的一個特例。狀況性耐受也是一種學(xué)習(xí)過程，給藥與特定環(huán)境（如光線、味道）相伴發(fā)生時逐步形成。藥物改變了內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定性時，如產(chǎn)生了鎮(zhèn)靜作用，影響血壓、胃腸功能等，機體會產(chǎn)生反射性的對抗作用，

21、以維持原有狀況。如果給藥常和特定的環(huán)境聯(lián)系（比如：氣味、或特定光線等），這些線索即提示藥物即將使用。在藥物還沒有達到作用部位時，機體的適應(yīng)性反應(yīng)已經(jīng)啟動。如果這些線索一起和用藥伴隨，機體就學(xué)會了上述適應(yīng)性反應(yīng)，從而使藥物的作用不能充分顯現(xiàn)（產(chǎn)生了耐受）。狀況性耐受機制遵循經(jīng)典的“巴甫洛夫”原理，病人在一定的環(huán)境下預(yù)期藥物即將來臨,隨即出現(xiàn)耐受反應(yīng)。,耐受性的定義及分類,在實驗的基礎(chǔ)上，Pinel提出，功能性耐受只有在受試者反復(fù)受到刺激并經(jīng)歷藥物作用（此例是抗癲癇作用）才能充分形成。僅僅暴露于藥物不足以形成耐受。這種在藥物暴露期間隨著神經(jīng)和行為學(xué)活動而產(chǎn)生的耐受稱為條件性耐受。,耐受性的定義及分

22、類,有報道AEDs持續(xù)治療中癲癇大鼠發(fā)作的次數(shù)與耐藥性的產(chǎn)生有關(guān)。在藥物暴露過程中AEDs是否發(fā)揮過抗癇作用對耐藥性的產(chǎn)生也有重要影響。,耐受性的定義及分類,急性耐受(Acute tolerance) 急性耐受是指在單藥治療中快速出現(xiàn)的耐受現(xiàn)象。比如麻醉一開始，患者在低濃度麻醉劑誘導(dǎo)下已經(jīng)失去意識，但其后當(dāng)腦內(nèi)麻醉藥物增高時反而恢復(fù)了清醒，提示麻醉劑暴露誘導(dǎo)產(chǎn)生了急性耐受。快速耐受不同于急性耐受?？焖倌褪艿亩x是當(dāng)首劑療效消失824h以后給予第二次劑量所觀察到的耐受性。比如單次暴露于高劑量的DZP，24h以后再次給予DZP（或其它BZD）則表現(xiàn)為藥物耐受。急性耐受發(fā)生于反復(fù)持續(xù)注射藥物時，亦即

23、快速脫敏（tachyphylaxis)。,耐受性的定義及分類,交叉耐受(Cross-tolerance) 交叉耐受是指反復(fù)使用某一類藥物以后，不僅對所使用的那種藥物產(chǎn)生耐受，對同一類別中其它種類的藥物也存在耐受性。換而言之，交叉性耐受是由先前使用的藥物所引起的對其它藥物的耐受性。 不管是哪種耐受，均可在停止用藥以后發(fā)生逆轉(zhuǎn)。通常只需要數(shù)天最初的敏感性即可以恢復(fù)。這可以用作克服耐藥的策略，如采用間歇性給藥的治療方案。,對于特定患者來說多種耐藥性機制可能同時存在，即藥代動力學(xué)性耐藥、藥效性耐藥和行為學(xué)性耐藥同時發(fā)生，形成總的耐藥性。對特定藥物來說，耐藥性的種類和程度取決于藥物的種類，用藥者因素（主

24、要是遺傳因素），或許還與癲癇發(fā)作的類型，癲癇治療的情況等有關(guān)。所以對于任何一種制劑其耐受性產(chǎn)生機制均是復(fù)雜的，幾乎不存在單一因素作用。,抗癲癇藥物耐受性的機制,藥理學(xué)耐受主要有兩種類型，即藥物代謝動力學(xué)性（代謝性）耐受和藥效學(xué)性（功能性）耐受，藥代動力學(xué)性耐受比較容易解釋，因為誘導(dǎo)產(chǎn)生了抗癲癇藥物代謝相關(guān)酶，增加了抗癲癇藥物的代謝易于通過增加藥物劑量加以克服。然而不管是第一代、第二代還是第三代抗癲癇藥物，長期治療以后療效的丟失主要是由于功能性耐受，后者較藥物代謝動力學(xué)性耐受復(fù)雜得多。功能性耐受可以使抗癲癇藥物的活性完全丟失，并且造成與其它抗癲癇藥物之間的交叉耐受。,抗癲癇藥物耐受性的機制,抗癲

25、癇藥物的藥效性（或稱功能性）耐受通常被解釋為“中樞適應(yīng)”（即：在抗癲癇藥物長期治療中產(chǎn)生了分子靶水平的適應(yīng)性改變）。多數(shù)針對功能性耐受的研究,常使用BZDs或者巴比妥類。BZDs是通過調(diào)節(jié)GABAA受體氯離子通道復(fù)合體上BZD識別位點來增強GABA能抑制作用。有確鑿的證據(jù)證實“功能性脫耦聯(lián)”的假說，即長期接觸藥物以后引起變構(gòu)作用。另外許多實驗還證實存在BZD結(jié)合位點的下調(diào)，雖然其親和力保持不變。,抗癲癇藥物耐受性的機制,長期服用PB可以同時減少GABA和BZD的結(jié)合位點。這些改變可能涉及多種因素，包括編碼亞單位的基因表達到改變，亞單位蛋白質(zhì)合成或裝配成受體的改變，受體的膜易位，受體翻轉(zhuǎn)的改變或

26、者受體磷酸化的改變。,抗癲癇藥物耐受性的機制,除了通過GABAA受體復(fù)合體而影響GABA能傳遞以外，多種抗癲癇藥物還參與GABA的合成、釋放、再攝取或者降解。例如，VGB通過不可逆的抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶（GABA-T）而抑制GABA降解，因而增加了包括人類在內(nèi)的多個種系動物腦內(nèi)、腦脊液內(nèi)、血漿內(nèi)GABA的含量。通過監(jiān)測血漿中GABA的水平可以間接地反映腦內(nèi)GABA-T抑制劑（如VGB）的治療反應(yīng)。另外，GBP被證實可以促進嚙齒類動物GABA的回收和釋放。,抗癲癇藥物耐受性的機制,與BZDs相似，巴比妥類藥物如PB發(fā)揮藥理學(xué)活性至少部分是通過作用于GABAA受體選擇性調(diào)節(jié)位點，增強GABA能作用起

27、效的。而通過GBP的資料提示我們，長期暴露于此類抗癲癇藥物可以導(dǎo)致離子通道敏感性的下降，這可以解釋我們在實驗動物和臨床研究中所觀察到的功能性耐受現(xiàn)象（見前）。,癲癇耐藥的三大學(xué)說,轉(zhuǎn)運體假說:該假說認(rèn)為，當(dāng)抗癲癇藥經(jīng)血液通過血腦屏障進入腦細胞途中受到位于血管內(nèi)皮細胞和神經(jīng)細胞膜上多藥耐藥轉(zhuǎn)運體蛋白的阻攔，耐藥蛋白不僅能阻止抗癲癇藥物進入，而且還能通過能量依賴泵作用將進入細胞內(nèi)的藥物重新泵到細胞外，減少靶點中藥物游離濃度，導(dǎo)致耐藥性產(chǎn)生。抗癲癇藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)各異，作用方式不同，但都與耐藥基因作用底物相似，因而多藥轉(zhuǎn)運體能調(diào)控這類藥物的分布。,這種假說受到下列研究的支持： 在分離細胞系統(tǒng)中，藥物轉(zhuǎn)運

28、體能夠轉(zhuǎn)運部分抗癲癇藥物，調(diào)節(jié)腦實質(zhì)內(nèi)抗癲癇藥物的濃度； 敲除特定藥物轉(zhuǎn)運體基因的大鼠體內(nèi)有抗癲癇藥物的集聚； 卡馬西平及苯妥英鈉能誘導(dǎo)體外培養(yǎng)的，在正常情況下并不表達的星形細胞中MDR的表達;,在不同類型的癲癇患者、化學(xué)誘導(dǎo)的癲癇動物模型、聽源性癲癇鼠腦組織中多藥轉(zhuǎn)運體表達分子都上調(diào),并對不同的抗癲癇藥物有轉(zhuǎn)運作用 ：P糖蛋白主要是對苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥、非氨脂、拉莫三嗪、加巴噴丁、托吡酯，多藥耐藥相關(guān)蛋白主要是對苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥有主動轉(zhuǎn)運作用。而兩者都對左乙拉西坦無作用。,但是轉(zhuǎn)運體假說并不能完全解釋耐藥性癲癇的發(fā)生，因為: 多藥耐藥現(xiàn)象并不存在于所有耐藥性癲癇中，針對多藥

29、耐藥基因表達異常開發(fā)的藥物，如丙磺舒等也僅取得了部分療效； 并非所有抗癲癇藥物都是多藥轉(zhuǎn)運體的合適底物，非轉(zhuǎn)運體合適底物的藥物治療耐藥性癲癇也并不是都有效。,2 靶點假說（target hypothesis） 靶點假說認(rèn)為，癲癇的反復(fù)發(fā)作或抗癲癇藥物的誘導(dǎo)可引起藥物作用靶點結(jié)構(gòu)和功能改變，導(dǎo)致其對AED敏感性降低，從而降低了藥物療效，導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生。目前已知的藥物作用靶點主要包括電壓依賴型離子通道（鈉、鈣、鉀）和以-氨基丁酸及谷氨酸為代表的神經(jīng)遞質(zhì)和調(diào)質(zhì)作用通道。,靶點學(xué)說與轉(zhuǎn)運體學(xué)說一樣，仍不能完美地解釋耐藥性癲癇的發(fā)生及發(fā)展： 最近，Vreugdenhil等人用動物實驗的方法發(fā)現(xiàn)點燃鼠鈉

30、通道功能異常是短暫的，鼠體內(nèi)抗癲癇藥物敏感性的下降并不如預(yù)期那樣嚴(yán)重。5天后，點燃鼠對抗癲癇藥物的反應(yīng)往往恢復(fù)正常; 卡馬西平對CA1神經(jīng)元鈉通道的影響與卡馬西平抗驚厥有效或無效無關(guān)。同樣，皮羅卡品誘導(dǎo)的顳葉癲癇模型發(fā)現(xiàn)卡馬西平和苯妥英對齒狀回顆粒細胞調(diào)節(jié)作用降低或丟失, 但是兩種藥物對自發(fā)性癲癇發(fā)作仍然有效。,靶點假說認(rèn)為由于內(nèi)在或者外在的原因改變了抗癲癇藥物作用靶點而導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生，轉(zhuǎn)運體假說認(rèn)為內(nèi)在或外部原因?qū)е卵X屏障轉(zhuǎn)運體表達量增加而影響腦部吸收抗癲癇藥物。這兩種學(xué)說可以共同存在于同一個病人或同一種抗癲癇藥物。但都不能解釋耐藥性癲癇患者腦組織中客觀存在的病理改變?nèi)缪可?、神?jīng)元減少以

31、及由于這種病理改變所致的癲癇反復(fù)發(fā)作。,3 神經(jīng)元異常網(wǎng)絡(luò)假說: 此學(xué)說認(rèn)為耐藥性癲癇的各種病因，通過基因、神經(jīng)遞質(zhì)或微環(huán)境的作用引起神經(jīng)元變性壞死和膠質(zhì)細胞反應(yīng)性增生，殘留神經(jīng)元在錯誤信息指導(dǎo)下其生長錐向著非生理方向延伸，與下位突觸異常聯(lián)接，形成了病理狀態(tài)下的神經(jīng)環(huán)路。這種異常的神經(jīng)元環(huán)路改變了癇樣放電起源或傳播的通路，不僅避開了內(nèi)源性抗癲癇系統(tǒng)對其的抑制作用，而且避開了傳統(tǒng)抗癲癇藥作用位點，導(dǎo)致耐藥性癲癇的形成。,重要佐證,1 掃描電鏡發(fā)現(xiàn)有軸突的異常生長. 2 腦片研究發(fā)現(xiàn)其中有異常電流. 3 有多種與海馬芽生有關(guān)的基因和蛋白表達增強,其標(biāo)示性的蛋白也有增強.,4 電刺激帶有不同顏色熒光

32、的轉(zhuǎn)基因鼠杏仁核，借助倒置熒光顯微鏡和雙光子激發(fā)熒光成像術(shù)可在經(jīng)特殊磨具處理顱骨后的活體鼠中見到隨著每一次點燃發(fā)作，帶有黃色熒光標(biāo)志的神經(jīng)突觸未端都向下位或鄰近神經(jīng)元突延，并與其形成新的突觸聯(lián)系，隨著癲癇的反復(fù)發(fā)作，初期可逆性的突觸異常連接逐漸成為固定的新連接，用電生理方法可以記錄到這些新連接網(wǎng)絡(luò)內(nèi)有異常電流，隨著芽生的逐漸明顯，原來對一線抗癲癇藥有反應(yīng)的試驗鼠成為了耐藥的癲癇鼠。為神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)異常學(xué)說提供了形態(tài)學(xué)依據(jù)。,按生物信息學(xué)理論完成 數(shù)據(jù)分析,提出假設(shè),蛋白芯片蛋白印跡免疫組化 免疫熒光激光共聚焦質(zhì)譜分析,生物信息學(xué) 分析樞紐基因,差異表達cDNA和 蛋白差異表達文庫,四種癲癇模型和230例耐藥性癲癇患者腦組織研究,網(wǎng)絡(luò)學(xué)說的基因基礎(chǔ),重要發(fā)現(xiàn),有15種蛋白質(zhì)在耐藥性癲癇患者腦部特異性的表達增強了.,除已知與IEP網(wǎng)絡(luò)異常有關(guān)的基因和蛋白外，有生物學(xué)意義的差異表達基因和蛋白還指向生長錐-整合素這條以前文獻沒有報道過與IEP有