1、CEP、EDMF、FDA認(rèn)證 及GMP知識(shí)培訓(xùn),2007年11月10日,一、術(shù)語(yǔ)： 1、CEP（或COS）認(rèn)證： 歐洲藥典適應(yīng)性證書(shū)（ certificate of suitability to monograph of European Pharmacopoeia），由歐盟藥品質(zhì)量指導(dǎo)委員會(huì)（EDQM）進(jìn)行認(rèn)證 。 2、EDMF： 歐盟藥品主文件（European Drug Master File），由歐盟的藥品注冊(cè)當(dāng)局進(jìn)行審查 。 3、DMF： 美國(guó)藥物主文件檔案 （Drug master File），由美國(guó)FDA進(jìn)行認(rèn)證。,二、CEP認(rèn)證和EDMF的區(qū)別,是評(píng)審方式上的不同 ； 針對(duì)的情

2、況不同； 適用的范圍不同； 所要求提供的資料不同 ； 申請(qǐng)的結(jié)果不同 ；,EDMF是由單個(gè)國(guó)家的機(jī)構(gòu)評(píng)審的，是作為制劑上市許可申請(qǐng)文件的一部分而與整個(gè)制劑的上市許可的申請(qǐng)文件一起進(jìn)行評(píng)審的。無(wú)論原料藥物用于哪個(gè)制劑的生產(chǎn)，也無(wú)論該EDMF是否已進(jìn)行過(guò)登記，都要進(jìn)行重新評(píng)審，因而對(duì)我們這些原料藥的生產(chǎn)廠家來(lái)說(shuō)是多次申請(qǐng)登記，要花費(fèi)更多的時(shí)間和精力。而COS申請(qǐng)文件是由有關(guān)當(dāng)局組成的專家委員會(huì)集中評(píng)審的，評(píng)審結(jié)果將決定是否發(fā)給COS證書(shū)。一個(gè)原料藥一旦取得COS證書(shū)，就可以用于歐洲藥典委員會(huì)的三十一個(gè)成員國(guó)內(nèi)的所有制劑生產(chǎn)廠家的制劑生產(chǎn)。,評(píng)審方式上的不同,EDMF與使用該原料藥的制劑藥物的上市許

3、可申請(qǐng)（MAA）不可分離，必須由使用該原料藥的歐洲終端用戶申請(qǐng)；而COS證書(shū)則是直接將證書(shū)頒發(fā)給原料藥的生產(chǎn)廠家，因此可由原料藥生產(chǎn)廠家獨(dú)立申請(qǐng),并不需要現(xiàn)成的中間商和終端用戶，因而生產(chǎn)廠家在申請(qǐng)過(guò)程中更加主動(dòng)。,針對(duì)的情況不同,適用的范圍不同,EDMF程序適用于所有的原料藥品，EDMF的使用范圍：1. 新原料藥2. 已知的但歐洲藥典或其成員國(guó)藥典沒(méi)有收載的原料藥3. 歐洲藥典或成員國(guó)藥典已收載的原料藥只要是原料藥，無(wú)論是否已收載入歐洲藥典，都可以通過(guò)EDMF文件的方式進(jìn)入歐洲市場(chǎng)，而COS證書(shū)只能處理歐洲藥典已收載的物質(zhì)，當(dāng)然不僅是原料藥，也包括生產(chǎn)制劑所用的輔料，我國(guó)的藥用輔料也可以申請(qǐng)C

4、OS證書(shū)。,所要求提供的資料不同,EDMF文件必須包括藥物的穩(wěn)定性研究資料，而COS證書(shū)的申請(qǐng)文件并不強(qiáng)求這些資料,申請(qǐng)的結(jié)果不同,申請(qǐng)COS證書(shū)的結(jié)果是直接頒發(fā)給原料藥的生產(chǎn)廠家一個(gè)證書(shū)，只要將這個(gè)證書(shū)的復(fù)印件提供給歐洲方面的中間商或終端用戶，對(duì)方就可以購(gòu)買我們的原料藥，而EDMF文件登記的結(jié)果是只告訴制劑生產(chǎn)廠家一個(gè)EDMF文件的登記號(hào)，歐洲評(píng)審機(jī)構(gòu)不會(huì)將這個(gè)登記號(hào)告訴原料藥的生產(chǎn)廠家，原料藥的生產(chǎn)廠家只能從負(fù)責(zé)申請(qǐng)登記的歐洲藥品制劑的生產(chǎn)廠家那兒查詢這個(gè)登記號(hào),三、DMF和EDMF的區(qū)別,原料藥生產(chǎn)廠家和申請(qǐng)人是兩個(gè)概念 保密問(wèn)題 遞交程序,原料藥生產(chǎn)廠家和申請(qǐng)人是兩個(gè)概念,US DMF

5、可以直接遞交，但是要通過(guò)你指定的美國(guó)代理交給FDA而不是生產(chǎn)廠家直接給FDA。DMF可以單獨(dú)遞交，但如果沒(méi)有客戶提出申請(qǐng)，F(xiàn)DA不會(huì)進(jìn)行審查。,保密問(wèn)題,在美國(guó)的整個(gè)DMF文件均被視為機(jī)密保存. 該產(chǎn)品的部分DMF摘要資料也許會(huì)提供給客戶， 此部分的DMF資料稱為“技術(shù)資料檔”. 在歐盟之EDMF及加拿大的DMF, 分為公開(kāi)及保密管制兩個(gè)部分.,遞交程序,根據(jù)歐洲藥物管理檔案程序的要求，EDMF只能在遞交制劑藥品上市許可證申請(qǐng)時(shí)遞交，并且只有歐洲的制劑生產(chǎn)廠家及其授權(quán)的代表（如，進(jìn)口商）才能遞交EDMF。遞交的EDMF應(yīng)包括兩個(gè)部分：-EDMF的申請(qǐng)人部分（即公開(kāi)部分）；-原料藥生產(chǎn)廠家（AS

6、M）的限制部分（即保密部分）,GMP知識(shí),GMP是英文單詞Good Manufacturing Practices的縮寫(xiě)(藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范) ，它最初是由美國(guó)坦普爾大學(xué)6名教授編寫(xiě)制訂，20世紀(jì)60-70年代的歐美發(fā)達(dá)國(guó)家以法令形式加以頒布，要求制藥企業(yè)廣泛采用。世界上第一個(gè)GMP1962年在美國(guó)誕生。中國(guó)自1988年正式推廣GMP標(biāo)準(zhǔn)以來(lái)，先后于1992年和1998年進(jìn)行了兩次修訂。,GMP內(nèi)容,GMP要求在機(jī)構(gòu)、人員、廠房、設(shè)施設(shè)備、衛(wèi)生、驗(yàn)證、文件、生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理、產(chǎn)品銷售與回收、投訴與不良反應(yīng)報(bào)告、自檢等方面都必須制訂系統(tǒng)的、規(guī)范化的規(guī)程，通過(guò)執(zhí)行這一系列的規(guī)程，藉以達(dá)到一個(gè)共

7、同的目的 ：,共同的目的,防止不同藥物或其成份之間發(fā)生混雜； 防止由其它藥物或其它物質(zhì)帶來(lái)的交叉污染； 防止差錯(cuò)與計(jì)量傳遞和信息傳遞失真； 防止遺漏任何生產(chǎn)和檢驗(yàn)步驟的事故發(fā)生； 防止任意操作及不執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)與低限投料等違章違法事故發(fā)生；,制訂和實(shí)施GMP的主要目的,保護(hù)消費(fèi)者的利益，保證人們用藥安全有效； 保護(hù)藥品生產(chǎn)企業(yè)，使企業(yè)有法可依、有章可循；,驗(yàn)證,：“驗(yàn)證”是質(zhì)量管理朝著“治本”方向發(fā)展的必要條件，是GMP發(fā)展史上新的里程碑 。,驗(yàn)證的由來(lái),1962年10月10日美國(guó)首版的GMP批準(zhǔn)以前，F(xiàn)DA(藥品和食品管理局)對(duì)藥品生產(chǎn)和管理尚處在“治表”的階段，他們把注意力集中在藥品的抽樣檢驗(yàn)上

8、。當(dāng)時(shí)，樣品檢驗(yàn)的結(jié)果是判別藥品質(zhì)量的唯一法定依據(jù)。樣品按USP(美國(guó)藥典)和處方集的要求檢驗(yàn)合格， 即判合格；反之，則判為不合格。但FDA的官員在他們的管理實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，被抽檢樣品的結(jié)果并不都能真實(shí)地反映市場(chǎng)上藥品實(shí)際的質(zhì)量狀況，被抽檢樣品的結(jié)果合格，其同批藥品的質(zhì)量在事實(shí)上可能不符合標(biāo)準(zhǔn)。這些不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品有可能通過(guò)檢查出廠，危及大眾的健康而不受制裁。,驗(yàn)證的由來(lái),這種狀況持續(xù)了數(shù)年，F(xiàn)DA為此大傷腦筋。在此期間，他們對(duì)一系列嚴(yán)重的藥品投訴事件進(jìn)行了詳細(xì)的調(diào)查。在那些事件中，有的用戶受到傷害，有的死亡。調(diào)查結(jié)果表明，多數(shù)事故是由于藥品生產(chǎn)中的交叉污染所致，并且往往與青霉素及己烯雌酚類藥

9、物的污染有關(guān)。一系列臨床事故的發(fā)生成了修訂法規(guī)的強(qiáng)大推動(dòng)力。于是，1962年美國(guó)國(guó)會(huì)認(rèn)真地聽(tīng)取了FDA的報(bào)告并采納了他們的建議，將GMP立法。從此，如果制藥工廠所采用的生產(chǎn)工藝達(dá)不到規(guī)定的要求，不管樣品抽檢是否合格，F(xiàn)DA有權(quán)將這樣的工藝生產(chǎn)出來(lái)的藥品視作偽劣藥品而不予認(rèn)可。GMP的公布從這個(gè)意義上來(lái)說(shuō)，是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理中“質(zhì)量保證”概念的新的起點(diǎn)。,驗(yàn)證的由來(lái),在60年代末70年代初，F(xiàn)DA的官員曾把他們的注意力放在“藥品質(zhì)量保證計(jì)劃”(Drug Product Quality Assurance Program)上。他們制定了一個(gè)龐大的抽樣計(jì)劃，企圖通過(guò)擴(kuò)大抽樣檢查的辦法來(lái)實(shí)現(xiàn)保證藥品質(zhì)

10、量的目標(biāo)。在推行這個(gè)計(jì)劃的過(guò)程中，F(xiàn)DA的官員們?cè)俅闻龅搅藰悠肥欠窬邆浯硇缘膯?wèn)題以及如何評(píng)價(jià)樣品抽檢結(jié)果的問(wèn)題。他們認(rèn)識(shí)到：一方面，工廠中產(chǎn)品存在與其它藥物交叉污染的可能，這種污染靠樣品的規(guī)格檢查通常不易發(fā)現(xiàn)問(wèn)題；另一方面，對(duì)樣品的無(wú)菌檢查并不能保證同批的產(chǎn)品都是無(wú)菌的，甚至不能保證這個(gè)樣品的本身就一定是無(wú)菌的。,驗(yàn)證的由來(lái),在深入的調(diào)查中并沒(méi)有查出抽樣和檢驗(yàn)方法方面的問(wèn)題、出廠批號(hào)的產(chǎn)品、其相應(yīng)的原料、半成品及成品均經(jīng)過(guò)抽樣檢驗(yàn)且檢驗(yàn)結(jié)果符合標(biāo)準(zhǔn)，但他們查不到所采用的工藝能始終如一地生產(chǎn)出符合規(guī)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品的證據(jù)，即投入商業(yè)性生產(chǎn)的工藝沒(méi)有經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，問(wèn)題還是在工藝上，而不是在檢驗(yàn)上。FD

11、A的一位高級(jí)官員在回顧了這一歷史過(guò)程后感慨地說(shuō)：“我們這些藥政管理的官員，經(jīng)歷了許多年的經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)之后終于明白，我們?cè)谥朴喎ㄒ?guī)過(guò)程中并沒(méi)真正研究過(guò)工藝過(guò)程的本身，我們以往的立足點(diǎn)是在質(zhì)量檢驗(yàn)上，而不是在質(zhì)量保證上”。他從歷史的回顧中得出的結(jié)論是：“工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)是我們的立足點(diǎn)”。GMP中驗(yàn)證概念的引入，標(biāo)志著質(zhì)量管理“質(zhì)量保證”概念的成熟。工藝驗(yàn)證是GMP發(fā)展史上新的里程碑。,驗(yàn)證定義,為某一特定的工藝、方法或系統(tǒng)能夠持續(xù)地產(chǎn)生符合既定接受標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果提供充分保證的文件程序。 （ICH Q7A） A documented program that provides a high degree of

12、 assurance that a specific process, method, or system will consistently produce a result meeting pre-determined acceptance criteria.,驗(yàn)證內(nèi)容,驗(yàn)證方針 驗(yàn)證文件 確認(rèn) 工藝驗(yàn)證的方法 工藝驗(yàn)證的程序 驗(yàn)證系統(tǒng)的定期評(píng)價(jià) 清洗驗(yàn)證 分析方法的驗(yàn)證,驗(yàn)證方針,公司的總體驗(yàn)證原則、目的和方法，包括生產(chǎn)工藝、清潔規(guī)程、分析方法、過(guò)程控制測(cè)試規(guī)程以及計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的驗(yàn)證和負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)、審核、批準(zhǔn)和為各個(gè)驗(yàn)證階段提供證明文件的人員都應(yīng)當(dāng)明文規(guī)定。 關(guān)鍵的工藝參數(shù)/屬性通常應(yīng)當(dāng)在開(kāi)發(fā)

13、階段或從以往的數(shù)據(jù)中加以確定，并應(yīng)當(dāng)規(guī)定工藝可重復(fù)性操作所必需的范圍。,驗(yàn)證文件,應(yīng)當(dāng)有書(shū)面的驗(yàn)證方案，闡明如何進(jìn)行某個(gè)工藝的驗(yàn)證。驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量部門(mén)和其他指定的部門(mén)審核并批準(zhǔn)。 驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定驗(yàn)證的關(guān)鍵工序和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)，所要進(jìn)行的驗(yàn)證類型（回顧性驗(yàn)證、預(yù)驗(yàn)證、同步驗(yàn)證）和工序運(yùn)轉(zhuǎn)的次數(shù)。,驗(yàn)證文件,應(yīng)當(dāng)擬定一份能交叉引用驗(yàn)證方案的驗(yàn)證報(bào)告，概括得到的結(jié)果，說(shuō)明發(fā)現(xiàn)的任何偏差，并作出必要的結(jié)論，包括為整改而必須做的變更。 任何對(duì)驗(yàn)證方案的偏離都應(yīng)當(dāng)歸檔備案，并作適當(dāng)說(shuō)明。,確認(rèn),在開(kāi)始工藝驗(yàn)證活動(dòng)前，應(yīng)當(dāng)完成適當(dāng)?shù)年P(guān)鍵設(shè)備和輔助系統(tǒng)的確認(rèn)。確認(rèn)一般是通過(guò)單獨(dú)或聯(lián)合進(jìn)行以下活動(dòng)來(lái)實(shí)行的：

14、 設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ）：是對(duì)提議的設(shè)施、設(shè)備或系統(tǒng)適用于預(yù)期的目的的一種成文的確認(rèn)； 安裝確認(rèn)（IQ）：對(duì)安裝好的和調(diào)整過(guò)的設(shè)備或系統(tǒng)符合已批準(zhǔn)的設(shè)計(jì)、制造商建議的和/或用戶的要求的成文的確認(rèn)； 運(yùn)行確認(rèn)（OQ）：對(duì)安裝好的和調(diào)整過(guò)的設(shè)備或系統(tǒng)能在整個(gè)預(yù)期的操作范圍內(nèi)按要求運(yùn)行的成文的確認(rèn)； 性能確認(rèn)（PQ）：是對(duì)設(shè)備或其輔助系統(tǒng)在相互連接后，能根據(jù)已獲準(zhǔn)工藝方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有效的、重現(xiàn)的進(jìn)行運(yùn)轉(zhuǎn)的成文的確認(rèn)。,工藝驗(yàn)證的方法,工藝驗(yàn)證（Process Validation ）是證明在預(yù)定的工藝參數(shù)范圍內(nèi)運(yùn)行的工藝能持續(xù)有效地生產(chǎn)出符合預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量屬性的中間體或原料藥的證明文件。,工藝驗(yàn)證的

15、方法,工藝驗(yàn)證方法有三種 ： 首選的方法是預(yù)驗(yàn)證。所有原料藥生產(chǎn)工藝一般來(lái)說(shuō)都應(yīng)當(dāng)進(jìn)行預(yù)驗(yàn)證。對(duì)原料藥工藝所作的預(yù)驗(yàn)證的結(jié)果，必須在用該原料藥制成的制劑產(chǎn)品銷售前完成。 同步驗(yàn)證：有時(shí)由于原料藥生產(chǎn)批號(hào)有限，原料藥批號(hào)不是經(jīng)常生產(chǎn)，或原料藥是用驗(yàn)證過(guò)的，但已變更的工藝生產(chǎn)的，無(wú)法從連續(xù)生產(chǎn)中得到數(shù)據(jù)，可進(jìn)行同步驗(yàn)證。同步驗(yàn)證完成之前，只要對(duì)原料藥批號(hào)進(jìn)行了充分的監(jiān)控和測(cè)試，這些批號(hào)可以放行并用于最終制劑藥的商業(yè)銷售。 回顧性驗(yàn)證：某些工藝已確立了很久，而且原料、設(shè)備、系統(tǒng)、設(shè)施或生產(chǎn)工藝的變化對(duì)原料藥的質(zhì)量沒(méi)有明顯的影響，此時(shí)就可以例外地進(jìn)行回顧性驗(yàn)證。,工藝驗(yàn)證的程序,驗(yàn)證時(shí)生產(chǎn)工藝的運(yùn)行次

16、數(shù)，應(yīng)當(dāng)由工藝的復(fù)雜性或要考慮的工藝變更的大小來(lái)決定。作為一個(gè)指南，預(yù)驗(yàn)證和同步驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)采用三個(gè)連續(xù)的、成功的批號(hào)，但可能在某些情況下需要更多的批號(hào)來(lái)保證工藝的一致性（例如，復(fù)雜的原料藥生產(chǎn)工藝，或原料藥工藝耗時(shí)很長(zhǎng)）。回顧性驗(yàn)證一般應(yīng)當(dāng)審查從10到30個(gè)連續(xù)批號(hào)得到的數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)估工藝的一致性，但是，如果有理由，審查的批數(shù)可以少些。,驗(yàn)證系統(tǒng)的定期評(píng)價(jià),應(yīng)當(dāng)對(duì)系統(tǒng)和工藝進(jìn)行周期性的評(píng)價(jià)，以確認(rèn)它們?nèi)匀荒苡行У剡\(yùn)作。如果系統(tǒng)或工藝并沒(méi)有大的變動(dòng)，而質(zhì)量回顧證實(shí)系統(tǒng)和工藝在穩(wěn)定地生產(chǎn)著符合其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的物料，通常就不必驗(yàn)證了。,清洗驗(yàn)證,通常應(yīng)當(dāng)驗(yàn)證清洗程序。一般來(lái)說(shuō)，清洗驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)針對(duì)那些如果受到污染

17、或偶然帶入異物就會(huì)對(duì)原料藥的質(zhì)量帶來(lái)極大危險(xiǎn)的情況或工序。 清洗程序的驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)反映實(shí)際的設(shè)備使用情況。如果多個(gè)原料藥或中間體都在同一設(shè)備內(nèi)生產(chǎn)，而該設(shè)備用同一個(gè)程序清洗，那么就要選擇代表性的中間體或原料藥來(lái)作清洗驗(yàn)證。應(yīng)當(dāng)根據(jù)溶解性，清洗難度，以及依據(jù)效價(jià)、毒性和穩(wěn)定性計(jì)算出來(lái)的殘留物的限量來(lái)作選擇。,清洗驗(yàn)證,清洗驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)描述要清洗的設(shè)備、程序、物料、可接受的清洗程度、要監(jiān)測(cè)和控制的參數(shù)、以及分析方法。方案還應(yīng)當(dāng)指出要得到的樣品的種類，和如何取樣及標(biāo)記。 取樣應(yīng)當(dāng)包括擦拭法、沖洗法或可供選擇的方法（如直接萃?。?，如果合適的話，同時(shí)檢測(cè)不溶性和可溶性的殘留物。所用的取樣方法應(yīng)當(dāng)能定量地檢測(cè)出清洗之后留在設(shè)備表面的殘留物質(zhì)。當(dāng)與產(chǎn)品接觸的表面，由于設(shè)備的設(shè)計(jì)和/或工藝限制（如，軟管的內(nèi)表面，運(yùn)輸管道，反應(yīng)釜的開(kāi)口很小或裝卸有毒物質(zhì)，以及一些小的復(fù)雜的設(shè)備，如微粉粉碎機(jī)，流化床式