1、僅在HCPs要求的場合下使用 僅供醫(yī)學(xué)、藥學(xué)專業(yè)人士參考 資料編號：P-XEL-2013.12-016 Valid Until 2015.12,三陰性早期乳腺癌治療進展,聲 明,本幻燈片僅以學(xué)術(shù)交流為目的，內(nèi)容中可能涉及未在中國批準(zhǔn)的臨床適應(yīng)癥。處方請參考國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的藥品說明書。 卡培他濱在中國的乳腺癌適應(yīng)癥為： 乳腺癌聯(lián)合化療：卡培他濱可與多西他賽聯(lián)合用于治療含蒽環(huán)類藥物方案化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。 乳腺癌單藥化療：卡培他濱亦可單獨用于治療對紫杉醇及含蒽環(huán)類藥物化療方案均耐藥或?qū)ψ仙即寄退幒筒荒茉偈褂幂飙h(huán)類藥物治療（例如已經(jīng)接受了累積劑量400 mg/m2 阿霉素或阿霉素同

2、類物）的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。 貝伐珠單抗目前在中國沒有乳腺癌適應(yīng)癥,僅在HCPs要求的場合下使用 僅供醫(yī)學(xué)、藥學(xué)專業(yè)人士參考 P-XEL-2013.12-016 Valid Until 2015.12,目錄,三陰性乳腺癌的生物學(xué)特性 三陰性早期乳腺癌的化療藥物 早期TNBC目前化療藥物 使早期TNBC進一步獲益的探索 三陰性乳腺癌的靶向治療,三陰性乳腺癌(TNBC)的定義,Parker JS, et al. J Clin Oncol 2009;27:1160-7 Foulkes WD, et al. N Eng J Med 2010; 363:1938-1948. Oakman C, et al

3、. The Breast 19 (2010) 312e321,HER2+,Basal Like 1,Luminal B,Luminal A,TNBC為ER/PR陰性，缺乏HER2過表達 或基因擴增 的一類乳腺癌亞型2，占乳腺癌總體人群的10-17% 71-90%的TNBC是Basal like, 77%的Basal like是TNBC 3 約90%的BRCA1突變攜帶者表現(xiàn)為TNBC或Basal like 3,TNBC,TNBC臨床特征（1）復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,2. Foulkes WD, et al. N Eng J Med 2010; 363:1938-1948.,早期復(fù)發(fā)風(fēng)險較高 復(fù)發(fā)高峰多出現(xiàn)在

4、診斷后的1-3年間,更多見于年輕女性 容易發(fā)生內(nèi)臟轉(zhuǎn)移,TNBC臨床特征（2）生存,9 個月,22個月,TNBC,Non-TNBC,中位自遠處轉(zhuǎn)移至死亡的時間,4. Dent R, et al. Clinical Cancer Res 2007 ;13(15 Pt 1):4429-34 5. Montagna E, et al. Clinical Breast Cancer, Vol. 13, No. 1, 31-9,從轉(zhuǎn)移到死亡進展快速 術(shù)后5年內(nèi)死亡率較高,6. Metzger-Filho O, et al. J Clin Oncol. 2012;30:1879-1887,TNBC的異質(zhì)性

5、,EGFR陽性 CK5/6陽性,Claudin-low亞型,Basal-like 亞型,TNBCER-陰性PR-陰性HER2-陰性,BRCA1 突變,免疫應(yīng)答 相關(guān)基因表達,髓樣癌、腺樣囊性癌 等特殊類型,進一步分型？,TNBC亞型及應(yīng)用,7. Lehmann BD, et al. J Clin Invest 2011;121: 2750-67.,BL1, Basal-like 1; BL2, Basal-like 2;IM, Immunomodulatory; M, Mesenchymal; MSL, Mesenchymal stem-like; LAR, Luminal Androgen

6、Receptor ； UNC： Unstable,7種亞型新輔助化療pCR率不同,同時做了相似比檢驗，根據(jù)臨床特征調(diào)整：年齡、臨床分期、核分級、和治療類型 TNBC亞型是pCR率的獨立預(yù)測因素（p=0.022）,8。Hiroko Masuda, et al. 2013 ASCO Abstract 1005.,7種亞型可能促進TNBC患者個體化用藥策略的變革,目錄,三陰性乳腺癌的生物學(xué)特性 三陰性早期乳腺癌的化療藥物 早期TNBC目前化療藥物 使早期TNBC進一步獲益的探索 三陰性乳腺癌的靶向治療,NCCN指南對早期TNBC治療建議,激素受體陰性、HER2陰性乳腺癌的全身輔助治療推薦 pT1、p

7、T2、pT3同時pN0或PNlmi(腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶2mm)的患者： 腫瘤0.5cm或微浸潤，其中對pN0者不考慮化療，對pNlmi者考慮化療 腫瘤0.6-1.0cm，考慮化療 腫瘤1cm，應(yīng)行輔助化療 (1類證據(jù)) 淋巴結(jié)陽性(指同側(cè)腋窩淋巴結(jié)有1個或多個2mm轉(zhuǎn)移灶)的患者：應(yīng)行輔助化療 (1類證據(jù)),NCCN Guidelines for Breast Cancer. Version 3. 2013,首選的輔助方案： 劑量密集型AC（多柔比星/環(huán)磷酰胺） 紫杉醇，多種方案 TC（多西他賽/環(huán)磷酰胺）,其他輔助方案： AC（多柔比星/環(huán)磷酰胺） FAC/CAF（氟尿嘧啶/多柔比星/環(huán)磷酰胺

8、） FEC/CEF（氟尿嘧啶/表柔比星/環(huán)磷酰胺） CMF（環(huán)磷酰胺/甲氨蝶呤/氟尿嘧啶） ACT EC（表柔比星/環(huán)磷酰胺） FEC/CEF T FAC T TAC（多西他賽/多柔比星/環(huán)磷酰胺）,目前以蒽環(huán)聯(lián)合紫杉為主，沒有針對分子亞型推薦具體的化療方案,MA 5: CEF vs CMF,100,80,60,40,20,0,0,2,4,6,8,10,12,RFS (%),CEF CMF,63%,53%,52%,45%,P=0.009,P=0.005,淋巴結(jié)陽性乳腺癌 絕經(jīng)前 N=710,CEF 輔助治療,CMF 輔助治療,中位隨訪10年 主要終點：RFS; OS,R,CEF超越CMF成為乳

9、腺癌輔助化療標(biāo)準(zhǔn)方案,9. Levine MN, et al. J Clin Oncol 2005;23:516670.,MA 5：Basal like 亞型患者中CEF與CMF的RFS沒有統(tǒng)計差異,10. Cheang MCU, et al. Clin Cancer Res 2012; 18:2402-2412.,蒽環(huán)在TNBC輔助化療的療效存在爭議,CALGB9344: AC*4 vs AC*4-P*4,11. Henderson IC, et al. J Clin Oncol 2003;21(6):976-83.,DFS,含紫杉：64%,不含紫杉：58%,P=0.0023,OS,含紫杉：

10、74%,不含紫杉：68%,P=0.0064,CALGB 9344：AC紫杉醇 (q3w) TNBC受益含紫杉方案,12. Hayes DF, et al. N Engl J Med 2007; 357:1496-1506.,GEICAM 9906：FEC+紫杉醇周療 TNBC從紫杉醇周療中獲益最大,13. Martin M, et al. Breast Cancer Res Treat 2010; 123:149-157.,時間 (月),時間 (月),時間 (月),時間 (月),紫杉類特別是劑量密集型方案在早期TNBC輔助化療中具有重要價值,如何使TNBC患者進一步獲益,從上述臨床研究結(jié)果來看

11、： 蒽環(huán)類藥物療效可能有限 紫杉類藥物療效比較明確,盡管接受紫杉聯(lián)合蒽環(huán)輔助化療，早期TNBC患者預(yù)后仍然比其他亞型差，如何使TNBC患者進一步獲益？,目錄,三陰性乳腺癌的生物學(xué)特性 三陰性早期乳腺癌的化療藥物 早期TNBC目前化療藥物 使早期TNBC進一步獲益的探索 三陰性乳腺癌的靶向治療,FINXX：TX-CEX vs T-CEF,主要研究終點: RFS 次要研究終點: OS，安全性,分層: -中心 -淋巴結(jié)數(shù)量 -HER2狀態(tài),淋巴結(jié)陽性或 淋巴結(jié)陰性且 T 2cm,PR- N=1500,14. Joensuu H, et al. J Clin Oncol 2011; 30:11-18.

12、,FINXX：無復(fù)發(fā)生存（5年隨訪）,T + CEF 745 727 693 662 516 324 94 0 TX + CEX 751 739 717 694 538 319 105 0,92.4%,88.9%,TX / CEX,T / CEF,年,%,0,1,2,3,4,5,100 80 60 40 20 0,86.6%,84.1%,6,7,HR=0.79(95% CI: 0.60-1.04) P=0.087,14. Joensuu H, et al. J Clin Oncol 2011; 30:11-18.,RFS,隨訪時間,FINXX：總生存（5年隨訪）,T + CEF 745 738

13、 723 710 561 347 101 0 TX + CEX 751 745 737 722 567 345 110 0,96.1%,95.3%,TX / CEX,T / CEF,年,%,0,1,2,3,4,5,100 80 60 40 20 0,92.6%,89.7%,6,7,HR=0.73(95% CI: 0.52-1.04) P=0.080,14. Joensuu H, et al. J Clin Oncol 2011; 30:11-18.,OS,隨訪時間,FINXX分子亞型探索性分析：卡培他濱顯著提高三陰性RFS,0,100 80 60 40 20 0,1,2,3,4,5,6,7,E

14、R+和/或PR+, HER2-,P=0.591 HR=0.91 n=1009,ER+和/或PR+, HER2+,0,100 80 60 40 20 0,1,2,3,4,5,6,7,P=0.845 HR=1.11 n=163,0,100 80 60 40 20 0,1,2,3,4,5,6,7,P=0.786 HR=0.91 n=122,ER-/PR-, HER2+,ER-/PR-, HER2-,P=0.018 HR=0.48 n=202,100 80 60 40 20 0,0,1,2,3,4,5,6,7,T/CEF TX/CEX,TNBC患者復(fù)發(fā)風(fēng)險下降達50%以上,14. Joensuu H,

15、 et al. J Clin Oncol 2011; 30:11-18.,USON 01062:AC-TX vs AC-T,18,21,T75,T100,X825,15. OShauhnessy et al. 2010 SABCS. Abstract S4-2,主要研究終點: DFS 次要研究終點: OS,安全性,淋巴結(jié)陽性；如果淋巴結(jié)陰性：腫瘤大小2cm或者1cm但ER/PR陰性,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0,6,12,18,24,30,36,月,42,48,54,60,66,72,78,84,No. left: AC T 1304 1247 1212 1165 1131

16、1094 1065 1023 943 780 589 410 265 85 1 AC XT 1307 1243 1216 1179 1135 1097 1071 1041 967 820 638 472 297 94 4,HR 0.84 95% CI: 0.67-1.05 P=0.125,治療組,AC XT AC T,87% ACT,89% ACXT,生存率,USON 01062：DFS兩組相似,15. OShauhnessy et al. 2010 SABCS. Abstract S4-2,USON 01062：AC-TX顯著提高OS,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,生存率,0,

17、6,12,18,24,30,36,月,42,48,54,60,66,72,78,84,HR 0.68 95% CI: 0.51-0.92 p=0.011,治療組,AC XT AC T,92% ACT,94% ACXT,No. left: AC T 1304 1264 1241 1215 1190 1155 1129 1099 1018 860 658 469 305 101 1 AC XT 1307 1250 1234 1213 1182 1155 1129 1109 1042 899 703 520 333 113 5,15. OShauhnessy et al. 2010 SABCS. A

18、bstract S4-2,0 1-3 4,所有,亞群,白人 黑人西班牙人,陰性 陽性,陽性 陰性,是 否,偏AC-XT,偏AC-T,所有,范圍,陽性淋巴結(jié),種族,ER/PR狀態(tài),HER2狀態(tài),三陰性乳腺癌,0.2 0.4 0.6 1 2 3 4 5 6 10,風(fēng)險比,USON 01062亞組分析： AC-TX顯著改善TNBC OS,15. OShauhnessy et al. 2010 SABCS. Abstract S4-2,亞組分析提示卡培他濱可以使TNBC在紫杉蒽環(huán)基礎(chǔ)上進一步生存獲益，今后的研究方向是在前瞻性試驗中驗證卡培他濱對TNBC的療效,T-FEC vs TX-XEC,TNBC

19、N= 520,R,主要終點 5年無疾病生存 次要終點 安全性 生活質(zhì)量 療效 5年無復(fù)發(fā)生存 5年無遠處轉(zhuǎn)移生存 5年總生存,卡培他濱劑量：1000mg/m2 bid, d1-14, q21d,發(fā)起方：CBCS PI：邵志敏教授 參加中心：38個 N=560 啟動時間：2012-06-15 入組時間 ：2012-06至2013-12 試驗完成： 2012-06-2016-06,NCT01642771,SYSUCC-001,TNBC Ib-IIIb期 按LN狀況分層,R,對照組：觀察隨訪,實驗組：卡培他濱 650 mg/m2， bid，連 服1年,完成標(biāo)準(zhǔn)的局部、系統(tǒng)治療,篩選、登記、 簽署知情

20、同意書,主要研究終點：無病生存率（DFS）,發(fā)起方：中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院 PI：袁中玉教授 參加中心：24 入組計劃：424例 入組時間：2010-10-2014-06,NCT01112826,多中心、III期、隨機試驗 至2011年9月，8個國家（西班牙、巴西、墨西哥、智利、秘魯、厄瓜多爾、哥倫比亞和委內(nèi)瑞拉）入組876例TNBC患者,TNBC N = 876,完成標(biāo)準(zhǔn)的局部、系統(tǒng)治療,R,對照組：觀察隨訪,實驗組：卡培他濱 1250 mg/m2 bid，服2周停1周，8程,主要研究終點：無疾病生存期（DFS）,CIBOMA,NCT00130533,2006.1-2013.12,鉑類藥物在早期T

21、NBC的應(yīng)用,16. Byrski T, et al. J Clin Oncol 2010, 28:375-379. 17. Minckwitz GV, et al. 2013 ASCO Abstract 1004,BRCA1 基因與DNA 雙鏈斷裂修復(fù)有關(guān),鉑類藥物可以與雙鏈DNA 交聯(lián)，導(dǎo)致雙鏈DNA 斷裂,鉑類藥物在BRCA1突變TNBC 中可能會更有效,一項針對針對BRCA1突變?nèi)橄侔┬螺o助化療的亞組分析顯示順鉑的pCR達到83%,AT+Bev vs ATC+Bev,統(tǒng)計水平 =0.2,GeparSixto II期研究的結(jié)果顯示，在0.2水平，增加卡鉑可顯著提高TNBC pCR率（從3

22、7.2%到46.7%）,CALGB 40603,18. Sikov WM, et al. SABCS 2013. Abstract S5-01,Weekly P - ddAC,R,TNBC,Weekly P+Bev ddAC+Bev,Weekly P+Carb ddAC,Weekly P+Bev+Carb ddAC+Bev,手術(shù),2009.5 開始,主要終點：pCR,卡鉑將pCR(breast)從33.7%提高到47.8%，加上貝伐珠單抗pCR達到60.6%,紫杉和蒽環(huán)基礎(chǔ)上加入卡鉑進一步提高了TNBC新輔助化療的pCR率,伊沙匹隆在早期TNBC的應(yīng)用,第一個半合成的epothilone內(nèi)酰胺

23、類似物，導(dǎo)致致微管的穩(wěn)定、細胞周期停滯和細胞的凋亡。與紫杉不同，伊沙匹隆可以抑制 -tubulin的多個同源異構(gòu)體，臨床前研究顯示對紫杉耐藥的細胞伊沙匹隆仍然有效19,19. Pivot XB, et al. Eur J Cancer 2009; 45:2940-2946. 20. Baselga J, et al. J Clin Oncol. 2009 Feb 1;27(4):526-34. 21. /show/NCT00630032,一項新輔助研究中伊沙匹隆單藥在TNBC的pCR率為26%20,TNBC,FEC100 q3w X 3- D10

24、0 q3w X 3,FEC100 q3w X 3- Ixabepilone q3w X 3,R,NCT00630032,正在進行的研究21 PACS08： 新輔助化療FEC100伊沙匹隆 vs. FEC100多西他賽,伊沙匹隆有希望成為TNBC新輔助化療的新選擇,TNBC患者進一步獲益的新探索,卡培他濱使早期TNBC患者進一步生存獲益 鉑類、伊沙匹隆有希望成為TNBC新輔助化療的新選擇,有哪些針對TNBC的靶向治療藥物？,目錄,三陰性乳腺癌的生物學(xué)特性 三陰性早期乳腺癌的化療藥物 早期TNBC目前化療藥物 使早期TNBC進一步獲益的探索 三陰性乳腺癌的靶向治療,靶向治療藥物,22. OShaughnessy J, et al. N Engl J Med.2011 Jan 20;364(3):205-14 23. OShaughnessy J, et al. 2011 ASCO Abstract 1007 24. Telli ML, et al. 2013 ASCO Abstract 1003 25. Carey LA, et al. J Clin Oncol 2013 30:2615-23 26. Gucalp A, et al. Clin Cancer Res 2013; 1