1、,/受體阻滯劑在慢性腎臟病 高血壓治療中的應用,內 容,CKD,臨床概念-涵蓋范圍廣,1期-5期； 原發(fā)、繼發(fā)； 免疫異常； 代謝疾病； 血管疾??； 藥物損害； 不明原因等。,面臨的問題多,持續(xù)蛋白尿、血尿； 高血壓； 電解質紊亂及酸堿失衡； 貧血； 骨?。?多系統(tǒng)代謝異常； CVD； 腎損害的不斷進展； 終末期腎臟病（ESRD）,Ruilope LM, etal. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 218-25,事件/1000病人年,P0.001,P=0.32,P=0.13,P0.001,0,5,10,15,20,25,30,血肌肝 1.5mg/dl,血肌肝 1.5mg/

2、dl,主要 心血管事件,所有 心肌梗死,所有 中風,心血管 死亡,HOT研究,腎功能損傷導致心血管疾病危險升高,From the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) prospective longitudinal cohort study of 15,792 subjects 45-64 yr old. ASCVD = atherosclerotic cardiovascular disease. GFR=glomerular filtration rate. Manjunath G et al. JACC. 2003;41:47-55.,1

3、5GFR59 (mL/min/1.73 m2) n=444 60GFR89 (mL/min/1.73 m2) n=7665 90GFR150 (mL/min/1.73 m2) n=7241,p-value 0.001,自基線起的時間 (天),未發(fā)生動脈粥樣硬化性心血管疾病的比例,慢性腎病患者:心血管事件高危人群,腎功能減退,心血管事件發(fā)生率顯著升高,高血壓：腎臟損傷的關鍵因素之一,高血壓既是慢性腎病的病因，也是其并發(fā)癥 5075的慢性腎病患者同時伴有高血壓 高血壓也是腎病進展和心血管疾病的危險因素,American Journal of Kidney Diseases.2004;43(5sup

4、pl1):S1-290,慢性腎臟病時GFR下降程度與血壓、特別是收縮壓密切相關 JASN 2001,12:2832,高血壓：是影響腎臟疾病預后的獨立高危因素,隨著慢性腎病進展，高血壓的發(fā)生率上升,CKD3-5期患者50%-75%有高血壓,K/DOQI guideline on HTN AJKD 43 (5): S1-268, 2004,積極降壓能夠有效延緩腎功能的衰退,Bakris GL. Diabetes Res 1998;39(suppl):S35-42.,CKD 1-4期 目標血壓500ng-1000mg/g, 應降低收縮壓目標值 尿蛋白1g/d， BP130/80mmHg 尿蛋白1g/

5、d， BP125/75mmHg CKD 5期 透析前血壓應該140/90mmHg， 透析后應 130/80mmHg（C),CKD患者血壓控制的目標值,K/DOQI guideline on HTN AJKD 43 (5): S1-268, 2004,內 容,1965發(fā)現(xiàn)：隨腎功能減退全身交感活性明顯增加，腎切除后改善 1970s末期發(fā)現(xiàn)CRF患者血兒茶酚胺水平升高 1992年：Converse等首次發(fā)現(xiàn)血透治療患者的肌肉交感神經(jīng)活性（MSNA）增強,RL Converse et al,NEJM,1992， 327: 19121918,腎臟疾病時交感神經(jīng)活性增強,ECV (ml/kg LBM),

6、45 40 35 30 25 20 15 10 5,PRA (fmol/I/sec),MSNA (bursts/min),慢性腎病患者中腎素和交感活性增高,J Am Soc Nephrol 14:3239-3244, 2003,正常血容和高血容的狀態(tài)下CRF患者（）ECV與MSNA、PRA的關系 低鹽飲食和高鹽飲食的健康對照組（）ECV與MSNA、PRA的關系,Circulation. 2002;106:1974,腎切除對ESRD患者交感活性的影響,CKD引起交感神經(jīng)亢進的機制,下丘腦調節(jié)作用 RAAS系統(tǒng)激活作用 瘦素及不對稱二甲基精氨酸(ADMA)的作用 其他：腎損傷時NO產生下降，活性氧

7、簇（ROS）生成增加，加上高碳酸血癥等，促進SNS異?；罨?液體量,腎臟鈉潴留,鈉攝入過多,遺傳因素,收縮力 心率,血管收縮,交感神經(jīng)系統(tǒng),RAAS,前負荷,血壓 = 心輸出量 外周阻力,高血壓 = 心輸出量增加和/或外周阻力增加,交感神經(jīng)在高血壓發(fā)病中的作用,腎交感神經(jīng)對腎臟的作用,腎交感神經(jīng),腎血管1 AR,腎小管上皮1 AR,腎小球旁器細胞 AR,入球小動脈 出球小動脈 腎血管收縮,腎血流量 GFR,腎素分泌,RAAS,Na+-K+-ATP酶活性,小管水鈉重吸收 近端小管Na+-K+交換,BP,NO RASS,腎缺血 腺苷,影響因素： 肥胖 高血脂 吸煙 血碳酸過多癥 高膽固醇血癥 氧化

8、應激 感染 內皮功能,傳入信號,交感活性增加,Markus P. Schlaich, Dr, Erlangen,交感神經(jīng)活性與高血壓及靶器官損害,增生 血管收縮 動脈硬化 順應性,左室肥厚 心率失常 缺血 心衰,Na潴留 血容量增多 RASS 蛋白尿 腎小球炎癥,拮抗交感神經(jīng)系統(tǒng)亢進在CKD中的作用,升高血壓 損傷腎臟 促進心臟重塑 增加心腦血管意外的危險,有效控制血壓 減輕靶器官損害 降低 CKD 患者死亡率 改善患者長期預后,抑制交感活性,內 容,受體阻滯劑的分類及特征,第一代,第二代,非選擇性競爭性阻斷1、2腎上腺素能受體 常用藥物為普萘洛爾和噻嗎洛爾 負性肌力作用較強,第三代,選擇性的

9、作用于1腎上腺素能受體 常用藥物為美托洛爾、阿替洛爾等 慢性心衰時有一定耐受性,選擇性阻滯1受體，非選擇性阻滯12受體 常用藥物為卡維地洛、阿羅洛爾、拉貝洛爾 不增加心臟后負荷,/受體阻滯劑的特征,阻滯劑,心肌需氧,心率 血壓 心輸出量 ,系統(tǒng)血管阻力 外周血流量 生物利用率 ,心臟,血管,/受體效應阻滯劑的血流動力學,阻滯劑,血管,心臟,系統(tǒng)血管阻力 外周血流量 生物利用率,心率 血壓 心輸出量,心肌氧需,藥理 作用機制,抑制RAAS系統(tǒng),降低腎素分泌 抑制RAAS亢進狀態(tài) 降低血壓,抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng),降低交感神經(jīng)沖動 降低血壓,阻滯心臟受體,降低心率 降低心肌收縮力 心輸量減少 降低耗氧,

10、降低外周血管阻力,擴張血管 降低周圍血管阻力,/受體阻滯劑藥理作用機制,降低心肌氧耗 降低腎素、醛固酮濃度 減輕心、腎組織的纖維化.,血液透析不能清除 不需調整劑量 不會誘發(fā)或加重高鉀血癥,降壓作用在低劑量時主要為受體阻滯所致， 高劑量時則是1受體阻滯的作用,阻滯骨骼肌2受體,受體雙重阻滯 作用,血透 優(yōu)勢,抗震顫,心腎 保護,/受體阻滯劑治療特點,-阻滯劑的不足,增加心臟后負 減少腎臟血流灌 增強胰島素抵抗 血脂異常,良好的降壓作用 降低蛋白尿，延緩CKD進展 不導致胰島素抵抗、異常脂代謝 減少CVD并發(fā)癥,/阻滯劑的特殊地位,/受體阻滯劑在CKD高血壓中治療優(yōu)勢,糖代謝異常 脂質代謝異常

11、冠狀動脈痙攣 末梢循環(huán)障害 緩脈,當加上適宜的阻斷作用,對竇性節(jié)律、房室傳導的抑制作用小，減慢心率副作用小 負性肌力作用小 降低冠狀動脈循環(huán)阻力，增加冠脈循環(huán)血流量 擴張周圍血管，降低周圍循環(huán)阻力,第3代受體阻滯劑 以阻斷劑克服阻斷劑的副作用,臨床 應用,合并糖或脂代謝紊亂的高血壓,清除抑制氧自由基生成 提高胰島素敏感性 改善糖、脂代謝紊亂,合并交感神經(jīng)興奮的高血壓,有效降壓 抗心律失常 改善心功能等作用,其他,合并缺血性心臟病高血壓 非杓型高血壓 合并腦血栓或震顫高血壓,頑固性高血壓,有效地降低血壓 保護靶器官功能,/受體阻滯劑在CKD治療中的臨床應用,目標劑量：心率是有效指標，清晨起床前靜

12、息心率5560次/分達患者耐受劑量 起始劑量：推薦從小劑量開始 劑量遞增：遵循小劑量開始、逐漸加量、緩慢調整原則，調整速度因人而異 強調早期及長期應用：早期應用降低因心血管事件猝死的發(fā)生率，長期應用顯著改善心功能，增加左室射血分數(shù) 強調用藥劑量個體化 遵循撤藥遞減劑量原則:減量過程一般經(jīng)過37天左右,/受體阻滯劑的用法用量,/受體阻滯劑禁忌癥,心功能級 -度房室傳導阻滯 HR50次/分 心源性休克 病竇綜合征 嚴重低血壓 哮喘 伴有支氣管痙攣的COPD 肝功能異常 對藥物過敏,/受體阻滯劑不良反應,中樞神經(jīng)系統(tǒng)：多夢、幻覺、失眠以及抑郁、神志模糊 消化系統(tǒng)：腹瀉、惡心、胃痛等 ，“硬化性腹膜炎

13、” 肢端循環(huán)障礙：四肢冰冷、發(fā)紺、脈搏消失、間歇性跛行 支氣管痙攣：誘發(fā)或加重支氣管哮喘的急性發(fā)作 低血糖反應：DM患者，延緩胰島素引起低血糖反應后的血糖恢復速度 心血管系統(tǒng)不良反應：低血壓、心率過慢;突然停藥，可產生高血壓、快速心律失常、心絞痛加劇、心肌梗死。,內 容,阿爾馬爾的受體阻斷作用和受體阻斷作用的作用比為1:8。 這一作用比符合人體內和受體均衡阻斷作用，有助于防止長期應用造成的腎上腺功能失調、血脂增高以及胰島素抵抗。,竹越 襄 等：Jpn.Heart J.,24:925,1983,阿爾馬爾藥效動力學,既具有受體的阻斷作用，又具有受體的阻斷作用,血中濃度,服用后時間,阿爾馬爾優(yōu)異的藥

14、代藥動學 為血液透析患者打造的受體阻滯劑,0,50,100,130,0,2,4,6,8,12,24,34,48,（時間）,（ng/mL）,服用后2小時血中濃度到達高峰，半衰期約為10小時 溶解性：水脂雙溶（偏脂溶性） 排泄：肝臟：84% 腎臟：16% 蛋白結合率：91%,10,上海市七家綜合性醫(yī)院腎臟科門診的慢性腎功能不全（血清肌酐值Scr1.55mg/dL）合并高血壓病人85例 給予鹽酸阿羅洛爾治療12周 分別觀察患者服藥前后血壓、心率和肝腎功能等生化指標變化及其不良反應,上海第二醫(yī)科大學學報Vol.24 No.12 Dec,2004,阿羅洛爾治療慢性腎功能不全合并高血壓的多中心研究,降壓總

15、有效率達 81.18%； 服藥 4周后患者心率顯著減慢 ,但平均心率 6 0次 /min ; 腎功能、血脂、血常規(guī)、血糖、肝功能和EKG等均未見顯著性變化； 尿素氮BUN顯著性下降。,結果,血壓,（mmHg）,40,60,80,100,120,140,160,0,4周,8周,12周,SBP,DBP,180,P0.01 N85,上海第二醫(yī)科大學學報Vol.24 No.12 Dec,2004,阿羅洛爾顯著降低血壓，有效率達81.8%,0,2,4,6,8,10,12,BUN(mmol/L),14,SCr(mg/dL),治療前,治療12周,P0.05,P0.05,N=85,上海第二醫(yī)科大學學報Vol.

16、24 No.12 Dec,2004,阿羅洛爾對腎功能無不良影響，且BUN顯著下降,阿羅洛爾聯(lián)合非洛地平治療CRF合并高血壓的隨機對照研究,研究目的： 阿羅洛爾聯(lián)合非洛地平隨機前瞻性研究降壓效果 降壓對患者的CKD進展，心、腦保護意義,林珊等：中華腎臟病雜志，2009年2月，25期145-146,入選對象： 總例數(shù)：63例，男性32例，女性31例 年齡：18-75歲，Scr: 140-265umol/L 血壓：130/90mmHg 剔除重度高血壓（舒張壓110mmHg或收縮壓180mmHg 剔除中重度心衰，心源性休克，嚴重心動過緩，房室傳導阻滯，病態(tài)竇房結綜合征 剔除支氣管哮喘，嚴重肝損害，妊娠

17、期或哺乳期女 剔除兩周內已經(jīng)合作過B受體阻滯劑患者,研究方法,阿爾馬爾10mg bid,合用非洛地平5mg qd 25例,G1,g1,g2,阿爾馬爾 10mg bid 9例,2周,降壓不達標,降壓達標,指標 降壓指標 130/80mmHg 尿蛋白量 24h1g 中止標準 心率50次/分 嚴重不良反應,氯沙坦50mg qd,合用非洛地平5mg qd 14例,G2,g3,g4,氯沙坦 50mg bid 15例,2周,降壓不達標,降壓達標,結 果,林珊等：中華腎臟病雜志，2009年2月，25期145-146,結 果,林珊等：中華腎臟病雜志，2009年2月，25期145-146,實驗小結,阿爾馬爾與非

18、洛地平聯(lián)合用藥組在4組降收縮壓中效果最優(yōu),且對患者腎功能無不良影響； 阿爾馬爾與ARB藥物均能夠使尿蛋白降低，用藥12周以后阿爾馬爾與非洛地平聯(lián)合用藥組降幅為19%，阿爾馬爾單用組降幅為13%，與ARB類藥物無顯著差異。,/受體阻滯劑對慢性腎功能不全并左心室肥大（LVH）的影響,研究方法： 左心室肥大（左室室壁厚12mm)、血清肌酐值1.5mg/dl的伴腎功能障礙的高血壓患者65名抗高血壓治療隨機分組，聯(lián)合治療，隨訪期為2年 阿羅洛爾+CCB（氨氯地平）33例 貝那普利+CCB（氨氯地平）32例,Hypertens Res, Vol. 24, No. 2 (2001),Hypertens Res, Vol. 24, No. 2 (2001),收縮壓,舒張壓,兩組血壓降低顯著 阿羅洛爾組比ACEI組降舒張壓效果更優(yōu)異,Hypertens Res, Vol. 24, No. 2 (2001),阿羅洛爾組血清肌酐無明顯改