1、,人工合成抗菌藥,喹諾酮類藥物 磺胺類藥物 其他合成抗菌藥物,一、喹諾酮類藥物概述,喹諾酮類是以4-喹諾酮（或稱為吡酮酸）為基本 結(jié)構(gòu)的人工合成藥物，在N1、C3、C6、C7、C8 引入不同基團可形成不同藥物,喹諾酮類基本結(jié)構(gòu),C6引入氟，與DNA 回旋酶親和力提高,N1引入環(huán)丙基，對G+、 衣原體、支原體作用增強,C6脫氟、C8引入 二氟甲基抗菌譜擴大 毒性更低,喹諾酮類藥物發(fā)展史,第一代 萘啶酸（1962，已棄用） 第二代 吡哌酸（1974） 第三代（含“F”） 1990年前上市 諾氟沙星（1979）、環(huán)丙沙星、氧氟沙星 1990年后上市 左氧氟沙星、洛美沙星 已撤市 替馬沙星 （可致腎衰

2、、肝腦毒性） 第四代 格帕沙星 （心血管毒性） 曲伐沙星（肝毒，停止生產(chǎn)） 莫西沙星、克林沙星、加替沙星、佳諾沙星,共同特點,1、抗菌作用 1）抗菌譜廣 G+、G-細菌、厭氧菌、軍團菌、衣原體、 支原體、分枝桿菌（環(huán)丙、司帕等） 2）對靜止期細菌有明顯殺菌作用 3）作用機制獨特（抑制DNA回旋酶） 4）PAE較長（26 h）,掌 握,2、給藥途徑廣（口服、注射均可） 3、生物利用度較高，通透性較好， 體內(nèi)分布廣 4、不良反應(yīng)較小,共同特點,掌 握,抑菌機制： 1.抑制細菌DNA回旋酶，干擾DNA復(fù)制（G-） 細菌直徑約1-2 M，而DNA長度超過1000 M。 DNA分子需要高度扭轉(zhuǎn)、形成超螺

3、旋結(jié)構(gòu)。 DNA回旋酶是2個A亞基和2個B亞基組成的四聚體， A亞基先將正超螺旋后鏈切開缺口，B亞基結(jié)合ATP并將 其水解，使DNA的前鏈經(jīng)缺口后移，A亞基再將此切口 封閉，形成DNA負超螺旋。 喹諾酮類藥物作用于DNA回旋酶A亞基，通過抑制其切 口和封口功能而阻礙細菌DNA合成，最終導(dǎo)致細菌死亡。,2.抑制拓撲異構(gòu)酶（G+） 拓撲異構(gòu)酶主要負責(zé)將子代的DNA解環(huán)連， 協(xié)助子代染色質(zhì)分配到子代細菌。 喹諾酮類抑制此酶，通過子代DNA解環(huán)連而 干擾DNA復(fù)制。,喹諾酮類抗菌機制示意圖,掌 握,抗菌作用（第二代）,抑菌譜窄，僅對G-菌有效 對銅綠假單胞菌效果差 尿中濃度高，可用于泌尿道、 消化道感

4、染,抗菌作用（第三代）,抑菌譜擴大（廣譜） G-菌：大腸、痢疾、傷寒、變形、產(chǎn)氣桿、 淋球菌等作用強；銅綠假單胞菌（環(huán)丙、氧氟） G+菌：金葡、鏈球敏感 分枝（環(huán)丙、氧氟、左氧氟、司帕） 支原體、衣原體、立克次體敏感,抗菌作用（第四代）,抗菌譜較第三代進一步擴大 對厭氧菌、G+和銅綠假單胞菌活性提高 有明顯抗菌后效應(yīng),耐藥性（存在交叉耐藥，有增長趨勢）,基因突變，回旋酶A亞基變異，藥物與 回旋酶親和力下降 基因突變導(dǎo)致細胞膜通透性 （通道蛋白的改變或缺失） norA基因高表達，主動排出機制增強 常見耐藥菌： 銅綠假單胞菌、腸球菌和金黃色葡萄球菌等,吸收： 口服吸收迅速完全（諾氟沙星、環(huán)丙沙星除

5、外） 80% 可螯合二價、三價金屬陽離子，如Ca2+、Mg2+、Al3+、 Zn2+等。不能與含有這些離子的食品和藥物同服,藥動學(xué),分布： 組織穿透性好，分布廣(Vd 100L) 可進入骨、關(guān)節(jié)、前列腺、腦等達治療濃度,氧氟、環(huán)丙、 培氟沙星,掌 握,Vd=5L 主要分布于血漿中； Vd=1020L 分布于細胞外液； Vd40L 分布于組織器官； Vd100 高度集中于某個器官內(nèi)或分布至大范圍特殊 組織中（如集中分布于骨髂或脂肪）。,代謝與排泄： 肝臟代謝 70%原形腎排泄（氧氟、左氧、洛美沙星） 膽汁排泄（培氟沙星）,藥動學(xué),臨床應(yīng)用,價格低廉、抗菌譜廣、抗菌活性強、口服給藥方便、 與其他藥

6、物交叉耐藥少 用于各種敏感菌感染 1、泌尿生殖道感染 細菌性前列腺炎，淋菌性尿道炎，宮頸炎等首選 （加替、環(huán)丙、氧氟） 綠膿桿菌性尿道炎首選（環(huán)丙） 非特異性尿道炎、宮頸炎（混合感染）效果差,2、腸道感染 志賀菌腸炎、菌痢、傷寒、副傷寒等（沙門氏菌、 鼠傷寒沙門菌等）首選 3、呼吸道感染 肺部及支氣管感染（肺炎球菌、流感嗜血桿菌、 克雷伯菌屬、大腸桿菌、綠膿桿菌） 替代大環(huán)內(nèi)酯類治療軍團菌、支原體感染 4、其他： 骨髓炎、關(guān)節(jié)感染、五官科感染、傷口感染 化膿性腦膜炎（氧氟、環(huán)丙、培氟）,不良反應(yīng),少且輕微 可能有胃腸反應(yīng)、CNS興奮癥狀、 過敏反應(yīng)、軟骨損害,1、胃腸道反應(yīng) 較常見，厭食、惡心

7、、嘔吐（發(fā)生率35%） 2、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮癥狀（可逆） 焦慮、失眠、耳鳴、偶致幻覺和癲癇發(fā)作（0.5%） 3、過敏反應(yīng) 藥疹、紅斑、光敏性皮炎（尤為皮膚蓄積者，如洛美 沙星、司帕沙星） 4、其他 可能引起骨關(guān)節(jié)?。▌游飳嶒灒芍玛P(guān)節(jié)痛， 兒童孕婦、乳母避免用,【不良反應(yīng)】,掌握,藥物相互作用,抗酸藥可減少其生物利用度 依諾沙星、環(huán)丙沙星抑制茶堿代謝 非甾體類抗炎藥增加其中樞毒性反應(yīng),第三代常用藥物,諾氟沙星（Norfloxacin，氟哌酸） 第一個含“F”喹諾酮類 F為3545%，血濃度較低 主要用于腸道、尿路感染 亦用于呼吸道皮膚軟組織、眼科感染,環(huán)丙沙星（Ciprofloxacin）,

8、F為60%80%，僅比諾氟高，比其他喹諾酮低 抗菌作用： 對G-桿菌最強（大腸、痢疾、流感、綠膿等）， 對產(chǎn)酶淋球、耐藥金葡、傷寒及TB桿菌有效， 對厭氧菌不敏感,環(huán)丙沙星（Ciprofloxacin）,臨床應(yīng)用： 應(yīng)用廣，抗菌活性強 用于G-、耐藥菌株引起的胃腸道、泌尿道、呼吸道、 骨關(guān)節(jié)及皮膚軟組織感染 二線治療傷寒及抗TB藥 不良反應(yīng)： 誘發(fā)跟腱炎和跟腱撕裂,氧氟沙星（Ofloxacin，氟嗪酸）,F比諾氟沙星高1倍，分布廣 肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均可達有效濃度 尿液濃度高（同左氧氟沙星） 抗菌作用： 比諾氟沙星強（一般菌），部分厭氧菌有效 臨床應(yīng)用： 用于全身感染 治療傷寒及抗T

9、B桿菌二線藥,1、為氧氟沙星的左旋異構(gòu)體，注射劑 2、抗菌譜同氧氟沙星，作用強，為氧氟的2倍 對綠膿的作用低于環(huán)丙沙星 3、不良反應(yīng)少（目前此類藥物中最?。?左氧氟沙星（Levofloxacin，可樂必妥）,洛美沙星（Lomefloxacin）,1、生物利用度高（90100%） 2、抗菌活性同氧氟沙星 3、t1/2長，有PAE 4、光敏反應(yīng)、跟腱毒性發(fā)生率較高,氟羅沙星（Fleroxacin，多氟沙星）,1、抗菌譜廣 除一般敏感菌外，對厭氧菌，支、衣原體有效 2、體內(nèi)抗菌活性強（氧氟、環(huán)丙） 3、生物利用度高（近100%） 4、t1/2長，1次/d,3個氟原子,司帕沙星（Sparfloxaci

10、n，司氟沙星）,t1/2長（17.6 h），1次/d 抗菌活性及抗菌譜 1）對G+菌作用強（葡萄球、鏈球環(huán)丙）， 對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌高濃度抑制 2）對支原體、衣原體強；結(jié)核分支桿菌有效,司帕沙星（Sparfloxacin，司氟沙星）,臨床應(yīng)用 1）敏感菌（含厭氧菌）及耐藥菌 2）支原體、衣原體感染 3）第二線抗TB藥 不良反應(yīng) 光敏性皮炎,第四代喹諾酮類,莫西沙星、克林沙星,特點： 1、對G-菌、厭氧菌具有高活性，優(yōu)于環(huán)丙 2、對金葡、肺炎球菌亦優(yōu)于環(huán)丙、司氟 3、對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌有效 4、有PAE效應(yīng),磺胺類藥物,一、藥物發(fā)展史 最早出現(xiàn)的人工合成抗菌藥 甲氧芐啶有增效作用

11、,二、抗菌作用與機制 影響葉酸代謝,三、耐藥性 同類有交叉耐藥 ，異類無交叉耐藥,重點,【藥理作用】,廣譜抑菌劑 對大多數(shù)G+和G-、部分放線菌及沙眼衣原體、 弓形體、瘧原蟲等病原體均有較好的活性 四無效： 病毒、螺旋體、支原體、立克次體（促進生長） 磺胺米隆和磺胺嘧啶銀鹽對銅綠假單胞菌有效,掌 握,優(yōu)點： 1、抗菌譜較廣 2、有顯著療效：流腦（SD） 3、使用方便（口服制劑），穩(wěn)定性強,缺點： 1、不良反應(yīng)較多（腎損害，過敏） 2、抗菌活性不高，易耐藥且存在同類交叉耐藥性,磺胺藥和甲氧芐啶抗菌機制,抗菌機制,細菌生長繁殖過程中需要葉酸參與，對磺胺藥敏感的細菌 不能直接利用周圍環(huán)境中的葉酸，只

12、能利用對氨苯甲酸 （PABA）、二氫蝶啶、L-谷氨酸在菌體內(nèi)二氫葉酸合成酶 的催化下形成二氫葉酸，再經(jīng)二氫葉酸還原酶的作用還原成 四氫葉酸。后者是一碳基團轉(zhuǎn)移酶的輔酶，參與核酸的合成。 磺胺藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)與PABA極其相似，通過與PABA競爭性抑制 二氫葉酸合成酶，阻礙二氫葉酸的形成，從而影響核酸的 合成，最終抑制細菌的生長繁殖。,臨床使用注意, PABA對二氫葉酸合成酶的親和力較磺胺藥5,000 15,000倍，使用磺胺藥時須用足夠的劑量和療程， 首劑加倍量，使血藥濃度迅速達到有效抑菌濃度。 膿液及壞死組織中含有大量的PABA，可減弱磺胺藥 的抗菌作用，用于局部感染時應(yīng)先清創(chuàng)排膿。 局麻藥普魯

13、卡因體內(nèi)分解產(chǎn)生PABA、酵母片和中藥 神曲內(nèi)含PABA，減弱磺胺的療效，不宜同用。,掌 握, 能利用外源性葉酸的細菌對磺胺藥不敏感。 人體可直接從食物中攝取葉酸而無需自身 合成，因此對人體葉酸代謝沒有影響。 與甲氧芐啶合用可雙重阻斷細菌葉酸代謝， 使抗菌活性明顯增加，建議與甲氧芐啶合用。,分 類,1、用于全身感染的磺胺（易吸收） 短效（t1/2 10 h）：磺胺異噁唑（SIZ） 4次/d 磺胺二甲嘧啶（SM2） 4次/d 中效（10 - 24 h）： 磺胺嘧啶（SD） 2次/d 磺胺甲噁唑（SMZ） 2次/d 長效（t1/2 24 h）：磺胺多辛（SDM） 1次/3-7d 2、用于腸道感染的

14、磺胺（難吸收）：柳氮磺吡啶（SASP） 3、外用磺胺： 磺胺米?。⊿ML）、磺胺醋酰（SA）、磺胺嘧啶銀（SD-Ag）,抗菌譜（較廣，多數(shù)G+、G-菌）,敏感： 溶血性鏈球菌、肺炎球菌、腦膜炎球菌、淋球菌、 鼠疫桿菌(腺鼠疫） 次敏： G-桿菌：大腸、痢疾、變形、肺炎、布魯、流感（SD)、 傷寒（SMZ）、綠膿（SML、SD-Ag） 沙眼衣原體、瘧原蟲 無效： 立克次體、螺旋體、支原體、病毒,臨床應(yīng)用,1、流腦 首選：SD 次選：氯霉素、第三代頭孢菌素 2、呼吸道感染 選用中、短效，如SD，SMZ+TMP 3、尿路感染 選用中、短效，如SIZ，SMZ+TMP,掌 握,4、腸道感染 潰瘍性結(jié)腸炎

15、（SASP）、腸炎、菌痢（SMZ+TMP）、 傷寒（SMZ+TMP） 5、外用 1）創(chuàng)面感染（化膿、綠膿）、燒傷 SML、SD-Ag（后者強、刺激性小、兼有收斂作用） 2） 眼部感染（沙眼） 磺胺醋酰SA 6、瘧疾預(yù)防 磺胺多辛SDM（防瘧片2號：SDM+乙胺嘧啶）,選擇性： SD腦膜炎球菌 SML、SD-Ag銅綠假單胞菌,掌 握,不良反應(yīng),1、腎損害： 在酸性尿中易形成結(jié)晶，刺激腎，致結(jié)晶尿、血尿、 管型尿，以SD多見 1）多飲水（大于1.5L/d），增加尿量、減少藥物濃度 2）堿化尿液（NaHCO3），預(yù)防結(jié)晶尿 3）老年人、腎功能不全慎用,掌 握,2、過敏反應(yīng)： 皮疹、固定型藥疹、藥熱等

16、，注意用藥史 3、造血系統(tǒng)： 粒細胞，血小板 葡萄糖-6-磷酸鹽脫氫酶缺乏癥可致溶血性貧血 4、消化系統(tǒng)： 惡心、嘔吐，飯后服可減輕 5、神經(jīng)系統(tǒng)： 頭暈、乏力,蠶豆病,紅細胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）有遺傳 缺陷者在食用青鮮蠶豆或接觸蠶豆花粉后皆會發(fā)生 急性溶血性貧血癥（蠶豆?。?有遺傳缺陷的敏感紅細胞，因G6PD的缺陷不能提供 足夠的NDPH以維持還原型谷胱甘肽（GSH）的還原性 （抗氧化作用），在遇到蠶豆種某種因子后更誘發(fā) 了紅細胞膜被氧化，產(chǎn)生溶血反應(yīng)。G-6-PD有保護 正常紅細胞免遭氧化破壞的作用，新鮮蠶豆是強的 氧化劑，當(dāng)G-6-PD缺乏時則紅細胞被破壞而致病。,甲氧芐啶（trimethoprin，TMP）,抗菌譜： 與磺胺相似，較廣 抗菌機制： 抑制二氫葉酸還原酶，與磺胺類合用協(xié)同增效 如：SD+TMP，SMZ+TMP,掌 握,臨床應(yīng)用： 與磺胺合用，不單用（易產(chǎn)生耐藥性） 呼吸道、流腦、泌尿道、傷寒 不良反應(yīng)： 1）大劑量、長療程： 可逆性血細胞減少，巨幼紅細胞貧血（葉酸缺乏引起） 2）動