1、2020/9/22,1,Cell Biology 雙語教材,第 1 2 章 免 疫 細 胞 (Cells in Immune System),2020/9/22,2,免 疫 系 統(tǒng) 內(nèi) 種 類 繁 多 的 細 胞,2020/9/22,3,免疫系統(tǒng) 免疫器官 3. 先天性免疫系統(tǒng) Innate immune systems 4. 獲得性免疫系統(tǒng) Adaptive immune systems,2020/9/22,4,免疫系統(tǒng),免疫系統(tǒng)是保護機體免受外來生物影響的系統(tǒng)。 從廣義上講，幾乎每個器官都有保護的功能（比如說皮膚）。 從狹義上講，許多高等動物有著專門的免疫器官，如骨髓、胸腺、淋巴結及脾臟，

2、這些器官內(nèi)有著許多可進行免疫應答的細胞。,2020/9/22,5,免疫系統(tǒng)經(jīng)常被分為兩類： 先天性免疫機體內(nèi)持續(xù)抵抗病原體的固有機制 獲得性免疫通過免疫應答對新的刺激產(chǎn)生反應的機制,2020/9/22,6,先天性免疫與獲得性免疫系統(tǒng)的區(qū)別,2020/9/22,7,先天性與獲得性免疫的交叉點,抗原遞呈細胞（APC)的功能屬于先天性免疫反應，但是T、B淋巴細胞的激活屬于適應性免疫反應。,Toll蛋白樣受體因子 (TLRs) 是先天性免疫系統(tǒng)中的I 型轉膜蛋白，可識別微生物的保守結構域。據(jù)觀測，TLRs 可影響獲得性免疫系統(tǒng)的發(fā)育，特別是抗原遞呈細胞的激活。,2020/9/22,8,樹突狀細胞將先天

3、性免疫系統(tǒng) 與獲得性免疫系統(tǒng)連接起來,2020/9/22,9,2. 免疫器官,初級淋巴器官與次級淋巴器官,2020/9/22,10,骨髓包含兩種干細胞： 間質(zhì)干細胞有著分化成多種組織的功能，如神經(jīng)組織。 造血干細胞能產(chǎn)生循環(huán)系統(tǒng)中的三類血細胞：白細胞、紅細胞以及血小板。,骨髓,2020/9/22,11,胸腺,胸腺的功能是產(chǎn)生成熟的T細胞。成熟前的胸腺細胞，又稱前胸腺細胞離開骨髓后，轉移入胸腺。在胸腺中成熟的過程也是個選擇的過程，對機體免疫系統(tǒng)有益的T細胞被釋放出去，而可以引起有害的自身免疫反應的T細胞則被除去。,DN CD4和CD8雙陰性胸腺細胞 DP CD4和CD8雙陽性胸腺細胞 SP CD

4、4或CD8陽性胸腺細胞 pTECs 原始胸腺上皮細胞 mTECs 成熟髓質(zhì)胸腺上皮細胞 cTECs 皮質(zhì)胸腺上皮細胞,2020/9/22,12,脾臟是血液的免疫過濾器，它由 B細胞、T細胞、巨噬細胞、樹突狀 細胞、自然殺傷細胞及紅細胞組成。 脾臟可以捕捉從中流過的血液中的抗原。免疫反應在巨噬細胞或樹突狀細胞把抗原遞呈給適當?shù)腂、T細胞時就開始了。脾臟可以被看成一個免疫集會中心。在脾臟里，B細胞被激活，產(chǎn)生大量的抗體；同時，衰老的紅細胞也能在脾臟里被回收。,脾臟,2020/9/22,13,淋巴結起著淋巴液的免疫 過濾器的功能。 淋巴結遍布全身。 主要由T細胞、B細胞、 樹突狀細胞和巨噬細胞組成。

5、 絕大多數(shù)的組織的液體都會 流經(jīng)淋巴結，其中的抗原被過濾出來后再回到循環(huán)系統(tǒng)。同脾臟相似，當捕獲到抗原的巨噬細胞及樹突狀細胞把抗原遞呈給T、B細胞時，就會引起機體的免疫反應。,淋巴結,2020/9/22,14,3. 先天免疫反應,皮膚及粘膜機械因素,2020/9/22,15,皮膚及粘膜化學因素,抗菌物質(zhì),2020/9/22,16,其它反應,2020/9/22,17,炎癥反應,2020/9/22,18,先天免疫系統(tǒng)的細胞,巨噬細胞Macrophages 樹突狀細胞Dendritic cells 嗜中性粒細胞Neutrophils 嗜酸性粒細胞Eosinophils,抗原遞呈細胞,2020/9/2

6、2,19,巨噬細胞由單核細胞分化而來，然后分配到組織的各個部分形成單核細胞吞噬系統(tǒng)。其功能包括： 對病原體、死亡細胞及細胞碎片的吞噬作用 抗原遞呈的作用,巨噬細胞,巨噬細胞消滅細菌,2020/9/22,20,是白細胞的一種，可以吞噬病菌。 具有高度的運動性，能在活化的內(nèi)皮細胞、肥大細胞及巨噬細胞表達的細胞因子的作用下，在感染部位快速聚積。,嗜中性粒細胞,2020/9/22,21,樹突狀細胞（DC）,內(nèi)吞作用活躍。 未成熟的樹突狀細胞吞噬病原體，并把其蛋白質(zhì)降解成小片斷，然后在細胞表面通過MHC分子遞呈這些片斷。,2020/9/22,22,嗜酸性粒細胞是一類有吞噬作用的粒細胞。它們主要作用于那些

7、由于體形過大而不能被細胞吞噬的寄生蟲。,嗜酸性粒細胞,2020/9/22,23,吞噬作用是指吞噬細胞，如巨噬細胞、嗜中性粒細胞等，內(nèi)吞及消滅外源性物質(zhì)的過程。,吞噬作用,2020/9/22,24,抗原遞呈細胞 巨噬細胞和樹突狀細胞,一些被消化了的抗原片斷在巨噬細胞和樹突狀細胞的表面表達（稱為抗原決定簇）。這種表達使得免疫系統(tǒng)內(nèi)的其它細胞有機會去識別這個入侵者，并被激活。這個過程被稱為抗原遞呈。,2020/9/22,25,TLRs 是先天性免疫的重要調(diào)節(jié)者，起著感受及應答入侵微生物的作用。, 人類 TLR1 -10 小鼠 TLR1 -9, TLR11 -13 大鼠 TLR10,通過識別胞外信號因

8、子，巨噬細胞和樹突狀細胞激活不同的信號通路。,Toll樣受體（ TLRs）,2020/9/22,26,人類Toll樣受體家族,2020/9/22,27,Toll/白細胞介素-1受體（TIR）結構域： TIR結構域跨越了200多個氨基酸，有3個獨特的高度保守區(qū)域。 因此，TIR結構域在大量的蛋白中都有出現(xiàn)，它在先天性免疫及炎癥反應的細胞激活的過程中起著一個開關的作用。,TIR結構域,2020/9/22,28,人類Toll蛋白樣受體的系統(tǒng)發(fā)生樹及配體,2020/9/22,29,dsRNA-雙鏈 RNA; ssRNA-單鏈 RNA; IKK- IB 激酶; TBK1-TANK-結合激酶1; IRAK

9、-IL-1R 關聯(lián)激酶; TRAF6- 腫瘤壞死因子受體關聯(lián)因子6; TAK1-轉化生長因子-活性激酶1; TAB2-TAK1-結合蛋白2.,TLR 激活與信號傳導 TLRs 可與很多種類的病原體反應. 它們可粗略分為細菌，真菌，原生動物，蠕蟲和病毒。 它們激活復雜的下游信號通路，導致促炎癥基因轉錄激活并出現(xiàn)促炎細胞表型。,2020/9/22,30,4. 獲得性免疫反應,體液免疫 B淋巴細胞(B cell)受抗原刺激后，經(jīng)一系列的分化、增殖成為漿細胞，漿細胞產(chǎn)生抗體，抗體進入體液而形成的特異性免疫，也稱抗體間接免疫。 細胞免疫 T細胞是細胞免疫的主要細胞。與B細胞不同，它們主動參與抗原的形成，

10、通過產(chǎn)生 一類被稱做“T細胞受體”的蛋白質(zhì)幫助它們識別特殊的抗原。,2020/9/22,31,對已通過機體的被動防御系統(tǒng)的特殊抗原起作用的免疫系統(tǒng)。 高效，長時地免疫“異己”物質(zhì)的免疫系統(tǒng)。 對某些特定的微生物有免疫反應并增強非特異免疫系統(tǒng)的活性。,2020/9/22,32,獲得性免疫反應全圖,2020/9/22,33,獲得性免疫信號通路,2020/9/22,34,體液反應 (B 細胞和 T 細胞).,在效應器階段, 激活的 Th 細胞使 特異的B-細胞增殖并釋放抗體. 這些抗體結合在外源入侵物質(zhì)上以防止感染。,2020/9/22,35,特異的B細胞增殖 并釋放抗體,2020/9/22,36,

11、幾種同型抗體及相應的功能,2020/9/22,37,在效應器階段，特殊的淋巴細胞（白血細胞）在骨髓中成熟。它們被稱為B淋巴細胞 (B-細胞). B-細胞 能產(chǎn)生針對某種特異抗原的特殊抗體。每個抗體即為與一種抗原反應的球蛋白。,特異抗體,2020/9/22,38,2020/9/22,39,2020/9/22,40,2020/9/22,41,抗體的L鏈是由C、V、J三個基因簇編碼的，H鏈由C、V、D、J四個基因簇編碼的。V是編碼可變區(qū)，有300個種類；D編碼高變區(qū),有15 20個種類；J編碼連接V、C的結合區(qū)，有45個種類；C編碼恒定區(qū)，僅有一種。這些外顯子通過多種多樣的重排，所合成出的肽鏈，還要

12、再進一步進行L和H鏈組合，這樣最后生成的抗體種類就非常多了。抗體基因重排是發(fā)生在淋巴細胞分化的時候。 V-D-J-C,2020/9/22,42,2020/9/22,43,2020/9/22,44,人類免疫球蛋白G的多樣性,2020/9/22,45,Functions of Ig,特異性結合抗原 活化補體 結合Fc受體 B細胞膜主要表面分子： B細胞抗原識別受體BCR；Fc受體（有利于與免疫復合物結合）；補體受體（CR）；細胞因子受體；MHC，B細胞分化抗原（CD分子）,2020/9/22,46,Antigen and Their Receptors,Antigen 任何進入人或動物體內(nèi)后，能和

13、抗體結合或和淋巴細胞的表面受體結合，引起人或動物免疫反應的物質(zhì)。 細菌、細菌分泌毒素、疫苗、移植器官、組織、腫瘤抗原 proteins，polysaccharides，conjugates of lipids with proteins (lipoproteins) and polysaccharides (glycolipids). Protein, lipid and polysaccharide antigens are presented to the immune system in vivo,2020/9/22,47,理化性質(zhì),是蛋白質(zhì)或多糖類大分子，相對分子量在10,000以上，

14、6,000以下的一般都沒有抗原性 一般地蛋白質(zhì)的抗原性強于多糖 半抗原或不全抗原： 沒有免疫原性，但有免疫反應性，與載體蛋白結合后有抗原性。,2020/9/22,48,抗原決定簇(epitope)：抗原分子中能與抗體或與淋巴細胞表面受體結合的特定部分，即在分子構象上與抗體互補的部分，或者說是能與抗體分子嵌合的化學基團。一般由58個aa殘基、短寡糖殘基或核苷酸殘基組成 多的達200種，少的只有23種。 抗原具有特異性 基因工程疫苗：乙肝疫苗,2020/9/22,49,Three types of antigen Immunogen - Any substance that provokes th

15、e immune response when introduced into the body. An immunogen is always a macromolecule (protein, polysaccharide). Its ability to provoke the immune response depends on its foreignness to the host, molecular size, chemical composition and heterogeneity (e.g. different amino acids in a protein). Tole

16、rogen - An antigen that invokes a specific immune non-responsiveness due to its molecular form. If its molecular form is changed, a tolerogen can become an immunogen. Allergen - An allergen is a substance that causes the allergic reaction. It can be ingested, inhaled, injected or comes into contact

17、with skin.,2020/9/22,50,Antigens can also be classified according to their origin Exogenous antigens - Antigens that enter the body from the environment; these would include inhaled macromolecules; ingested macromolecules; molecules that are introduced beneath the skin . Endogenous antigens - Antige

18、ns that have been generated within the cell, as a result of normal cell metabolism, proteins encoded by the genes of viruses that have infected a cell, aberrant proteins that are encoded by mutant genes. The fragments are then presented on the cell surface in the complex with MHC I . Tumor antigens

19、- Antigens that get presented by the MHC I molecules on the surface of tumor cells. These antigens can be presented only by tumor cell and never by the normal ones.,2020/9/22,51,Antigen receptors,Both B cells and T cells have surface receptors for antigen. Each cell has thousands of receptors of a s

20、ingle specificity; that is, with a binding site for a particular epitope. T-cell receptors (TCRs) enable the cell to bind to and to be activated by and respond to an epitope presented by APC. B-cell receptors (BCRs) enable the cell to bind to and to be activated by and respond to an epitope on molec

21、ules of a soluble antigen. The response ends with descendants of the B cell secreting vast numbers of antibodies.,2020/9/22,52,是指細胞對外源侵害產(chǎn)生特異免疫反應。這些細胞是淋巴細胞，被稱為T 細胞, 在胸腺中成熟。在胸腺中，T細胞產(chǎn)生細胞表面受體即T細胞受體，該受體可與抗原特異性結合。機體產(chǎn)生大量不同種類的T細胞，以識別，粘附和消滅被感染的，變異的和“外源的”細胞。一旦遇到某種外源抗原，T細胞快速產(chǎn)生，但是，它們不會產(chǎn)生B細胞類似的抗體。,細胞免疫反應 - T 細胞,

22、2020/9/22,53,細胞免疫反應,2020/9/22,54,獲得性免疫系統(tǒng)中的細胞, 抗原遞呈細胞 巨噬細胞 樹突狀細胞(DC) B 淋巴細胞 B 細胞 漿細胞 記憶B細胞 T 淋巴細胞 T 輔助細胞 (Th, T4, CD4+ T cells ) 細胞毒素 T 細胞 (Tc, T8, CD8+ T cells ) 記憶 T 細胞,2020/9/22,55,抗原遞呈細胞 (APC),抗原遞呈細胞可將抗原以T細胞能識別的方式“遞呈”。它們是有不同的免疫激活能力的幾種淋巴細胞，包括B細胞，樹突細胞和 單核細胞（包括巨噬細胞）。,2020/9/22,56,B 細胞 漿細胞 記憶B細胞,B 淋巴

23、細胞,2020/9/22,57,T 淋巴細胞,有三種類型的T細胞，在消滅抗原過程中扮演不同的角色： 1) T-輔助細胞 (Th), 或者T4 細胞 (這些細胞是被HIV攻擊的 細胞類型), 2) T-免疫殺手細胞，也被稱為細胞毒素T-細胞， Tc 細胞 或者T8 細胞 (TC 或 CTLs), 3) T8細胞的另一種類型：記憶 T-細胞。,一個感染了HIV（紅色）的T4細胞（綠色）的 著色掃描電鏡圖,2020/9/22,58, T-輔助細胞, 即Th (可幫助免疫系統(tǒng)其它細胞) 識別非自身抗原（從外源細胞中），這些抗原通常結合在巨噬細胞外表面。 Th識別抗原并刺激B細胞增殖-沒有Th細胞，B細

24、胞不能再生和形成漿細胞。 T 輔助細胞也分泌刺激其它B細胞和T細胞分裂的蛋白（ 白細胞介素等淋巴因子)。 需要了解：細胞因子Cytokines, Interleukin, IL, P322 lymphokines： produce by T cell.,T-輔助細胞,2020/9/22,59,細胞毒素 (免疫殺傷) T 細胞攻擊已被病毒，細菌或真菌感染的體細胞。 病毒外殼蛋白留在被感染的細胞外面，這時Tc 細胞可鑒別出抗原并在病毒可以復制之前殺死被感染的細胞。. Tc 細胞通過分泌蛋白(穿孔素perforin) 在細胞膜上的孔洞，使 靶細胞溶解，從而殺死被感染的細胞。 Tc 細胞不能殺死游離的

25、病毒顆粒，因此它們激活前需 要相應的病毒抗原。. 白細胞介素可激活Tc細胞。,T-免疫殺傷細胞 （ Tc ）,2020/9/22,60,一旦Th和Tc細胞被激活，它們分裂很多代后，其中一些分化為效應器T細胞，另一些分化為記憶細胞，它們遷移到淋巴節(jié)，并被二次入侵快速激活。,抑制性T細胞, Ts 他們對調(diào)控淋巴細胞的活性具有重要作用，防止免疫系統(tǒng)過度興奮。,記憶 T- 細胞,抑制性T細胞,2020/9/22,61,天然界的殺手 (Nk)細胞可對Tc細胞起反應，然而，他們也可能攻擊腫瘤和其它致癌細胞。 識別靶細胞是非特異性的 殺傷介質(zhì)：穿孔素， NK細胞毒因子， TNF等,天然界的殺手 (Nk， N

26、ature kill cell) 細胞,2020/9/22,62,T細胞抗原受體 (TCR) 是一個必不可少的膜蛋白復合體，在抗原存在時參與T細胞的激活。 由于T細胞亞型特異性的T細胞抗原受體的a/b亞基形成的異源性二聚體與抗原地特異性結合和識別引起了T細胞的激活，并由CD8+細胞向CD4+細胞轉化。,T 細胞抗原受體 (TCR),2020/9/22,63,2020/9/22,64,2020/9/22,65,抗原遞呈是指細胞在其表面表達可被T細胞識別形式的抗原的過程。蛋白質(zhì)抗原通常經(jīng)歷以下幾個步驟：降解為小分子的肽鏈，與MHC I 家族結合，成為細胞毒素T淋巴細胞的靶標，或者與MHC II家族

27、結合遞呈給T-輔助細胞。,抗原遞呈,2020/9/22,66,抗原遞呈模型,2020/9/22,67,(2) The Class I pathway of antigen presentation (3) The Class II pathway of antigen presentation,2020/9/22,68,抗原遞呈需要組織相容性 (MHC) 分子,2020/9/22,69,MHC 蛋白,2020/9/22,70,Major histocompatability complex ( MHC）,在機體內(nèi)存在與免疫排斥反應相關的抗原系統(tǒng)多達20種以上，其中能引起強而迅速排斥反應者稱為主要組織相容性抗原，其編碼基因是一組緊密連鎖的基因群，稱為主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex,MHC）