1、湖北省食品藥品監(jiān)督檢驗(yàn)研究院 康四和 2013年4月,中藥檢驗(yàn)及質(zhì)量控制,內(nèi)容提要,中藥質(zhì)量控制體系 中藥材及飲片的質(zhì)量控制 提取物的質(zhì)量控制 中成藥的質(zhì)量控制,中藥生產(chǎn)企業(yè)的特點(diǎn)： 藥材購進(jìn)、處理 飲片炮制 成分提取 制劑生產(chǎn),中藥的質(zhì)量控制 生產(chǎn)全過程的控制：防治混淆、污染、差錯(cuò) 貯存管理（貯存條件、分區(qū)標(biāo)識、檢驗(yàn)狀態(tài)、進(jìn)出記錄） 生產(chǎn)管理 樣品檢驗(yàn)： 人：人員（專業(yè)知識、培訓(xùn)） 機(jī)：設(shè)備（維修、檢定、校準(zhǔn)） 料：取樣、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、試劑、試藥 法：標(biāo)準(zhǔn)、方法（確認(rèn)、驗(yàn)證） 環(huán)：條件 記錄、報(bào)告,一、中藥的質(zhì)量控制體系,中藥標(biāo)準(zhǔn)分類 國家藥品標(biāo)準(zhǔn)體系 （1）中國藥典一部（品種凡例附錄） （2）

2、部、局頒標(biāo)準(zhǔn)（品種統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)） （3）注冊標(biāo)準(zhǔn)（品種不統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，各企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)） 地方標(biāo)準(zhǔn) （部分藥材、飲片標(biāo)準(zhǔn)；醫(yī)院制劑等）- 遵循中國藥典原則 湖北省中藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)2009年版 湖北省中藥飲片炮制規(guī)范2009年版 湖北省醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑規(guī)范2011年版,標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容分別包括標(biāo)準(zhǔn)凡例、正文、附錄三個(gè)組成部分。凡例部分對標(biāo)準(zhǔn)共性問題和要求進(jìn)行了規(guī)定、明確。 湖北省中藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)共收載183個(gè)品種 我省習(xí)用品種 道地藥材 民族藥 臨床效果好、具開發(fā)前景的藥材 湖北省中藥飲片炮制規(guī)范共收載633個(gè)品種，其中藥典未收載品種152種 附錄部分收載了藥材取樣法、藥材檢定通則、中藥飲片炮制通則，中藥炮制常用輔料、雜質(zhì)檢

3、查法、索引等內(nèi)容。 湖北省醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑規(guī)范收載423個(gè)品種，上篇中藥323種、下篇化藥100種,2010年版藥典收載品種情況,中藥質(zhì)量控制現(xiàn)狀,1953版,1985版,第一版,1977版,收載顯微鑒別,收載TLC鑒別,1990版,收載對照藥材的TLC鑒別 和色譜方法的含量測定,2000版,以色譜法含量測定為主導(dǎo)的質(zhì)控方法,2005版,大幅度增加HPLC方法， 重視特征成分、活性成分的測定,2010版,加強(qiáng)了新技術(shù)新方法的應(yīng)用，加強(qiáng)活性成分、 多成分的測定，增加了指紋圖譜的測定,2015版新技術(shù)推廣應(yīng)用,中國藥典中藥標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展歷程,中藥質(zhì)量控制,二、中藥材及飲片的質(zhì)量控制,貯存管理要求：管理制度（

4、物料存放、進(jìn)出庫記錄） 防蟲、防霉 防“走油”：低溫、陰涼 含油質(zhì)高：杏仁、桃仁、柏子仁、當(dāng)歸、白術(shù)等 含糖分高：天冬、麥冬、牛膝、黨參、玉竹、黃精等 防變色：避光、陰涼 防氣味散失 揮發(fā)性成分：荊芥、薄荷、細(xì)辛、香薷、白芷、沉香、厚樸 防粘連結(jié)塊 樹脂類：乳香、沒藥、阿魏等 防風(fēng)化潮解 礦物藥：芒硝、硼砂、硇砂、青鹽等,二、中藥材及飲片的質(zhì)量控制,檢驗(yàn)要求： 人員、設(shè)備、取樣、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、標(biāo)準(zhǔn)、方法、條件、記錄、報(bào)告 取樣：（取樣件數(shù)，n為藥材總包裝件數(shù)） n1000件時(shí)超過部分按1%抽樣； 貴重藥材逐件抽樣。 取樣量：一般藥材一次全檢量的3-5倍，貴重藥材取2-3倍 檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)：性狀、鑒別、檢

5、查、含量 檢驗(yàn)方法：經(jīng)驗(yàn)鑒別、顯微、理化、色譜、波譜、分子生物學(xué),二、中藥材及飲片的質(zhì)量控制,附錄B （檢定通則）四.7 藥材和飲片外觀不得有蟲蛀、發(fā)霉、其它物質(zhì)污染（染色、增重、過度熏蒸、摻雜）等現(xiàn)象 附錄B 六、藥屑雜質(zhì)通常不得過3%。（非藥用部位、摻雜等） 外購的飲片需增加相應(yīng)原藥材的檢驗(yàn)項(xiàng)目 有些藥材需增加內(nèi)控指標(biāo)（如麻仁丸中炒枳實(shí)以對照藥材對照）,“硫磺中藥” “激素中藥” “染色中藥” “增重中藥” “摻假中藥” “有毒中藥” “回收中藥”,中藥材資源,藥材資源： 我國商品藥材約有1200多種，常用中藥材600種，其中可以大規(guī)模種植的有200多種，品種數(shù)占常用藥材的30%左右，年產(chǎn)

6、量占40-50%，其余400種為野生品種，占常用中藥的70%，年產(chǎn)量約40萬噸。 傳統(tǒng)的中藥材近70%來源于野生，且具有非常強(qiáng)的道地性,中藥材資源,現(xiàn)狀： 中藥產(chǎn)業(yè)化、規(guī)模化的不斷提升以及國際市場對植物藥研發(fā)熱度增長，對中藥材的需求量越來越大，出現(xiàn)了“ 質(zhì)量下降，資源破壞，價(jià)格上漲”, 形成惡性循環(huán)。 我國中藥出口中成藥比例不足30%，多以原料藥材廉價(jià)賣出，而占世界中草藥市場份額最大的日本和韓國，其所用的中藥材80%都是從中國進(jìn)口的。 目前開始出現(xiàn)外資企業(yè)囤積中藥材和提取物的現(xiàn)象。,中藥材資源,資源保護(hù)： 在我國處于瀕危狀態(tài)的近3000種植物中，用于中藥或具有藥用價(jià)值的約占60-70%。 被列

7、入中國珍稀瀕危保護(hù)植物名錄的藥用植物已達(dá)168種,中藥材基源,中藥材同名異物、同物異名及近似品、習(xí)用品、混淆品、摻雜摻偽、造假等現(xiàn)象的存在，使中藥材基源鑒定尤顯突出。 中藥材基源正確是所有中藥質(zhì)量控制的前提。 中藥材基源鑒定方法,中藥材生產(chǎn)環(huán)節(jié),規(guī)模化種植不夠，規(guī)范化種植急需加強(qiáng) 栽培種植嚴(yán)重不足，中藥年需求量已高達(dá)70萬噸，而栽培藥材僅占常用藥材品種的20%30%； 規(guī)模化、規(guī)范化發(fā)展不夠，同種藥材不同批次間質(zhì)量差異很大； 個(gè)體農(nóng)戶種植規(guī)范化不夠，盲目追求產(chǎn)量、效率，不注重質(zhì)量，利益驅(qū)使下的非法加工、摻偽、造假等。 中藥材GAP,中藥材流通領(lǐng)域,小,散,亂,差 個(gè)體經(jīng)營為主 藥材市場平臺 電

8、子商務(wù)萌芽,中藥飲片,國家局于2008年全面實(shí)施了中藥飲片GMP認(rèn)證制度，80%的飲片生產(chǎn)企業(yè)通過了GMP認(rèn)證；一批飲片經(jīng)營企業(yè)初具規(guī)模； 中藥飲片生產(chǎn)過程管理水平不高、飲片質(zhì)量參差不齊，特別是一些小企業(yè)，因品種多、生產(chǎn)和檢驗(yàn)成本高，對GMP的執(zhí)行不嚴(yán)格； 非法飲片企業(yè)（走票、非法加工、違反GMP）沖擊合法企業(yè)，造成市場不公，干擾了飲片正常生產(chǎn)經(jīng)營秩序；,中藥飲片,流通領(lǐng)域整體經(jīng)營秩序混亂，質(zhì)量參差不齊，大量飲片以產(chǎn)地初加工品的名義流入市場、醫(yī)院和藥店，甚至有一些不法加工廠介入； 一些醫(yī)療機(jī)構(gòu)、成藥企業(yè)等使用單位從非法途徑購進(jìn)飲片，滋長了非法飲片加工活動(dòng)； 飲片加工地域性強(qiáng)，缺乏全國統(tǒng)一的炮制

9、規(guī)范。,法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)問題,藥品管理法第二十一條規(guī)定：“城鄉(xiāng)集市貿(mào)易市場可以出售中藥材” 第一百零二條規(guī)定：“藥品，包括中藥材、中藥飲片、中成藥等。”即,中藥材屬于藥品的范疇，是生產(chǎn)飲片、中成藥的原料。 根據(jù)藥管法和中國藥典理解，中藥材只有進(jìn)入中藥飲片或中成藥生產(chǎn)企業(yè)的凈料庫，其屬性才由“農(nóng)副產(chǎn)品”轉(zhuǎn)變?yōu)椤八幤贰薄?同樣屬藥品，經(jīng)營中藥材無須取得藥品經(jīng)營許可證，但經(jīng)營中藥飲片必須取得藥品經(jīng)營許可證。 部分中藥材和中藥飲片的區(qū)分標(biāo)準(zhǔn)并不明確，許多品種很難界定是藥材還是飲片，使得非法經(jīng)營者以經(jīng)營中藥材為幌子，無證經(jīng)營中藥飲片。,中藥材及飲片質(zhì)量的主要問題,以偽充真 真?zhèn)位祀s 留有非藥用部分 提取過

10、的藥材再銷售 添加檢測成分飾偽 有害殘留物超限 地區(qū)習(xí)用擴(kuò)大 栽培變異,摻雜造假的質(zhì)量問題,摻假品、混充品種： 酸棗仁、土茯苓、菟絲子、烏梅、烏梢蛇、五加皮、五味子、細(xì)辛、香加皮、小通草、辛夷、旋覆花、制草烏、制川烏、制烏梅、紫草、紫河車、金錢白花蛇、金銀花、菊花、款冬花、六神曲、龍齒、龍骨、馬勃、馬錢子、麥冬、木香、秦艽、全蝎、肉蓯蓉、桑寄生、山藥、山楂、石菖蒲、水菖蒲、石斛、蘇合香、防己、大黃、山豆根、酸棗仁、菟絲子、沙苑子、川貝母、桃仁（北方大甜杏仁）、沉香和檀香（其它含脂木材）、厚樸（其他樹皮）、法半夏（水半夏）、海金沙、砂仁（砂仁米摻益智仁，殼砂仁加明礬增重）、柴胡（竹葉柴胡）、乳香

11、、沒藥,染色摻假品種： 朱砂粉、血竭、紅花、西紅花、黃芩片、黃連片 、松花粉、蒲黃、 制草烏 、烏梅、 冬蟲夏草、天麻、菟絲子 增重?fù)絺纹贩N： 白芨、豬苓片、桔梗片、防風(fēng)片、羌活片、白鮮皮片、小通草、蒼術(shù)片、杭菊花（用面粉掛漿）、升麻片、炮甲片、海馬、水蛭、全蝎、土鱉蟲、海金沙、僵蠶、紫河車 提取后：西洋參、杏仁、薏苡仁、益母草、淫羊藿、銀杏葉、紫草 有批準(zhǔn)文號的飲片（假冒）： 冰片、青黛、人工牛黃、阿膠、龜甲膠、鹿角膠、膽南星、神曲,有害殘留物主要研究內(nèi)容,重金屬及有害元素殘留 農(nóng)藥殘留 真菌毒素殘留 亞硫酸鹽殘留 非法染色與摻偽 輻照殘留 其它：化學(xué)污染物、獸藥、非法添加劑等,重金屬及有害

12、元素殘留限量的規(guī)定匯總,2010年版藥典收載重金屬及有害元素檢測品種（9種） 山楂、丹參、甘草、白芍、西洋參、阿膠、金銀花、枸杞子、黃芪,農(nóng)藥殘留的規(guī)定,我國目前農(nóng)藥殘留分析（檢測）的農(nóng)藥品種，主要是有機(jī)氯、有機(jī)磷、擬除蟲菊酯、氨基甲酸酯四類農(nóng)藥。 2010年版附錄就已收入了部分有機(jī)氯、有機(jī)磷、擬除蟲菊酯三類農(nóng)藥的測定方法。 有機(jī)氯類農(nóng)藥（即氯代苯類、六六六、DDT）在我國農(nóng)藥使用的歷史最長，它具有化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，酯溶性大，殘效期長（降解過程可達(dá)30 50年之久）。 農(nóng)殘限度要求：總BHC0.2mg/kg、總DDT 0.2mg/kg、PCNB 0.1mg/kg 甘草、黃芪,農(nóng)藥殘留的規(guī)定,真菌毒

13、素,36,易感染中藥品種及相應(yīng)毒素種類,黃曲霉毒素的毒性,黃曲霉毒素的種類目前已確定的有B1、B2、G1、G2、M1和M2等17種，其中6種有強(qiáng)毒性，以B1為最強(qiáng)，M1、G1次之，較弱的有B2、G2、M2等 。,規(guī)定每1000g含黃曲霉毒素B1不得過5g，含黃曲霉毒素G2、黃曲霉毒素G1、黃曲霉毒素B2和黃曲霉毒素B1的總量不得過10g。,41,真菌毒素監(jiān)測種類與品種,黃曲霉毒素分析方法,亞硫酸鹽殘留,人為因素造成 硫磺主要用于制造染料、農(nóng)藥、火柴、火藥、橡膠、人造絲等。 工業(yè)硫磺：以石油煉廠氣、天然氣、焦?fàn)t氣回收或者硫鐵礦等制得 食品級硫磺（食品添加劑硫磺）：是以工業(yè)硫磺經(jīng)加工、處理、提純制

14、得。 兩者的區(qū)別主要在于其有毒物質(zhì)含量高低不同。,按照GB 31502010食品添加劑硫磺規(guī)定，食品添加劑硫磺的砷含量不得超過1mg/kg，而合格品的工業(yè)級硫磺砷含量的限量為50mg/kg。,硫磺熏蒸的主要作用,硫磺燃燒產(chǎn)生二氧化硫，直接殺死蟲卵、蛹等，抑制霉菌、真菌滋生，達(dá)到防蟲、防霉作用。 二氧化硫與藥材中的水分子結(jié)合形成亞硫酸，具有脫水、漂白作用。 二氧化硫使表皮細(xì)胞破壞，促進(jìn)干燥，特別是產(chǎn)地在南方潮濕地區(qū)天麻、山藥等。 亞硫酸具有還原作用，抑制氧化酶活性，使單寧類物質(zhì)不致被氧化而變成褐色，達(dá)到保色、增色作用。使其外觀改變，以次充好。 另外，作為食品添加劑用途更廣泛。主要用作漂白、防腐、

15、抗氧化。,硫磺熏蒸的毒性與危害,硫磺熏蒸后，在樣品中以鉀、鈉、鈣等元素的亞硫酸鹽、焦亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽等多種形式存在，毒性以二氧化硫或亞硫酸鈉表示。 從毒理學(xué)上來說，硫磺屬低毒化學(xué)品，但其蒸汽及硫磺燃燒后發(fā)生的二氧化硫?qū)θ梭w有劇毒。 食用二氧化硫超標(biāo)的食品,容易產(chǎn)生惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)；此外,還可影響鈣吸收,促進(jìn)機(jī)體鈣流失。 過量進(jìn)食引起的急性中毒可出現(xiàn)眼、鼻黏膜刺激癥狀,嚴(yán)重時(shí)產(chǎn)生喉頭痙攣、喉頭水腫、支氣管痙攣等,還可在人體內(nèi)轉(zhuǎn)化成一種致癌物質(zhì)亞硝胺。,可能造成肝、腎臟器損害。 可能造成重金屬殘留增加。 過度熏蒸造成中藥化學(xué)成分變化 有相關(guān)報(bào)道： 硫熏后的川白芷香豆素類總含量下降明顯 硫

16、熏使白芍中單萜成分發(fā)生轉(zhuǎn)化,硫磺熏蒸的毒性與危害,（藥典委資料）,藥典中收載硫熏品種情況,二氧化硫殘留限量標(biāo)準(zhǔn),習(xí)用硫熏藥材品種 山藥、牛膝、粉葛、甘遂、天冬、天麻、天花粉、白及、白芍、白術(shù)、黨參（共11種）,二氧化硫常用測定方法,比色法 滴定法 色譜法,中藥材摻假、染色的主要方式和品種,增重?fù)郊偃旧杭t花 冬蟲夏草、青黛等 劣質(zhì)藥材染色：五味子 蒲黃 延胡索 等 造假染色：西紅花 血竭 朱砂 等,中藥材摻偽染色現(xiàn)狀,中藥材摻偽染色現(xiàn)狀,染色物的種類和化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn),食用色素（合成水溶性色素） 合成染料 可溶于使用介質(zhì) 紡織品著色 被纖維吸附、固著 有機(jī)顏料 不溶于使用介質(zhì) 非紡織品著色 靠樹脂

17、、膠黏劑等于著色物結(jié)合 無機(jī)或礦物顏料,天然食用色素：焦糖色素、紅曲紅、高梁紅、梔子黃、蘿卜紅、葉綠素銅鈉鹽、胡蘿卜素、可可殼色、姜黃等 合成色素：我國食品添加劑準(zhǔn)許使用的合成色素有胭脂紅、莧菜紅、日落黃、赤蘚紅、檸檬黃、新紅、靛藍(lán)、亮藍(lán)、二氧化鈦（白色素）等。,莧菜紅,亮藍(lán),赤蘚紅,染色劑的類別食用色素,合成色素的安全性,合成色素具毒性(包括毒性、致瀉性和致癌性)。這些毒性源于合成色素中的砷、鉛、銅、苯酚、苯胺、乙醚、氯化物和硫酸鹽，它們對人體均可造成不同程度的危害。 我國1982年食品添加劑使用衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)，其中規(guī)定了只能使用5種合成色素，并規(guī)定了最大使用量。 合成色素的純色素含量不得低于85

18、99；砷1ppm; 鉛10ppm; 銅20ppm; 苯酚5ppm，苯胺4ppm; 各種氯化物不應(yīng)超過0.5等，這些規(guī)定是為了限制色素中的雜質(zhì)，以減少對人體的毒害。,合成染料的毒性,偶氮染料 ：致癌性、 過敏性 蒽醌類染料：癌誘變性、皮膚過敏性 三芳基甲烷類染料：致癌、對眼睛的刺激、對水生生物的毒性,中藥材摻偽染色檢測的技術(shù),經(jīng)驗(yàn)鑒別、理化鑒別、顯微鑒別快速篩查 薄層色譜法定性鑒別、常規(guī)檢測 高效液相色譜法定性鑒別、常規(guī)檢測 液-質(zhì)聯(lián)用法結(jié)構(gòu)鑒定、方法驗(yàn)證,國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品補(bǔ)充檢驗(yàn)方法和檢驗(yàn)項(xiàng)目批準(zhǔn)件,共30個(gè)批件,國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品補(bǔ)充檢驗(yàn)方法和檢驗(yàn)項(xiàng)目批準(zhǔn)件,三、提取物的質(zhì)

19、量控制,中藥中的特殊原料 委托方應(yīng)負(fù)責(zé)藥材、飲片的來源和質(zhì)量 委托方應(yīng)對生產(chǎn)全過程進(jìn)行質(zhì)量控制 質(zhì)量控制要求 人員、設(shè)備、取樣、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、標(biāo)準(zhǔn)、方法、條件、記錄、報(bào)告 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)：鑒別、含量、指紋圖譜、溶劑殘留,方法學(xué)驗(yàn)證 新增修的方法應(yīng)按“中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則”的要求進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。驗(yàn)證的全部數(shù)據(jù)與照片及圖譜應(yīng)附在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明中。,準(zhǔn)確度 精密度 重復(fù)性 中間精密度 重現(xiàn)性 專屬性,檢測限 定量限 線性 范圍 耐用性,四、中成藥的質(zhì)量控制,不同階段質(zhì)量控制（貯存條件、標(biāo)識、檢驗(yàn)狀態(tài)） 中間產(chǎn)品 半成品 成品 不合格物料：處理程序 檢驗(yàn)：人員、設(shè)備、取樣、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、標(biāo)準(zhǔn)、方法、條

20、件、記錄、報(bào)告 對照品、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理： 管理制度：貯存管理制度、使用登記制度 供應(yīng)、穩(wěn)定性、賦值、溯源,2010年版中國藥典所需標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)共計(jì)1754種，其中新增品種為405種。,2010年版中國藥典一部： 中藥化學(xué)對照品：463 中藥對照藥材： 369 848 對照提取物： 16 2010年版中國藥典二部： 1754 標(biāo)準(zhǔn)品： 36 對照品： 870 906,國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的供應(yīng)情況,中化標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的使用,中化標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)用于藥用物質(zhì)和藥物制劑的鑒別、檢查和含量測定。 一、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)適用于規(guī)定的用途；不能保證規(guī)定以外的其它用途的適用性。如果將一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)用于規(guī)定用途以外的其它任何特定用途，必須徹底證

21、明該標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)在新用途中的適用性。 二、一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)所賦的所有量值只在規(guī)定用途中使用有效，不保證用于其它用途。如HPLC、UV 三、對照品的使用基本原則是提供一次使用量，打開包裝后立即使用。其它情況下的使用由分析人員負(fù)責(zé)。 四、不建議對標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)配制的對照溶液進(jìn)行儲(chǔ)存，除非用戶能證明該對照溶液的適用性。 對照品溶液的穩(wěn)定性考察，制定合理的效期,穩(wěn)定性問題 桂皮醛,油狀液體 白色結(jié)晶,空氣（O2）,賦值使用及有關(guān)問題,1999年中藥新藥研究的技術(shù)要求：含量用， 純度98.0% 鑒別用 ，純度95.0% 2006年之前，符合上述要求的即發(fā)放使用。 含量測定用對照品在使用條件下含量按100%計(jì) 2007年后，根據(jù)國內(nèi)外技術(shù)要求，含量測定用中藥化學(xué)對 照品賦值使用。 參照世界衛(wèi)生組織有關(guān)化學(xué)對照品指南和國際通 用方法定值。,中藥化學(xué)對照品的賦值,1、質(zhì)量平衡法 含量=色譜純度（1-水分-殘留溶劑-熾灼殘?jiān)?用絕對方法測定的