1、1,第四章 補(bǔ)體系統(tǒng)Complement System, 補(bǔ)體存在的證實(shí) 補(bǔ)體概述 補(bǔ)體的激活 補(bǔ)體系統(tǒng)的調(diào)控 補(bǔ)體的生物學(xué)作用,2,實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示： 1. 補(bǔ)體(C)是抗體發(fā)揮溶菌（溶細(xì)胞）作用的必要補(bǔ)充條件 2. 補(bǔ)體(C)不穩(wěn)定,實(shí)驗(yàn)證明補(bǔ)體的存在與作用,Complement (C): the activity of blood serum that completes the action of antibody.（Paul Ehrlich）,霍亂弧菌 + 新鮮免疫血清 細(xì)菌溶解,Ag Ab 補(bǔ)體,霍亂弧菌 + 加熱免疫血清 細(xì)菌凝集，不溶解,Ag Ab 滅活補(bǔ)體,霍亂弧菌 + 加熱免疫

2、血清 +新鮮正常血清 細(xì)菌溶解,Ag Ab 滅活補(bǔ)體 補(bǔ)體,3,Jules Bordet received the Nobel Prize in 1919 for his discovery of immunity factors in blood serum,4,什么是補(bǔ)體系統(tǒng)？,補(bǔ)體（Complement,C）是存在于人和脊椎動物新鮮血清與組織液中一組不耐熱的、經(jīng)活化后具有酶活性的蛋白質(zhì). 可參與機(jī)體的特異性與非特異性免疫應(yīng)答的效應(yīng)階段, 表現(xiàn)為抗微生物防御反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)及介導(dǎo)免疫病理的損傷性反應(yīng)。是體內(nèi)一重要的生物學(xué)效應(yīng)系統(tǒng)和效應(yīng)放大系統(tǒng).,一 補(bǔ)體系統(tǒng)概述,5,(一) 補(bǔ)體系統(tǒng)的組成

3、補(bǔ)體的固有成分 C1 C9( C3占全部成份的50%） B因子 、D因子等 補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白 C1抑制物、C4結(jié)合蛋白等 補(bǔ)體受體 CRICR、C5a受體等,6,（二）補(bǔ)體系統(tǒng)的命名 1. 補(bǔ)體成份的命名 參與補(bǔ)體經(jīng)典激活途徑的固有成分，按C1(q、r、s)C9; 補(bǔ)體旁路激活途徑的成分以英文大寫字母表示，如B因子、D因子、P因子、H因子; 2. 補(bǔ)體片斷的命名 如C3a、C3b等； 有酶活性的成分或復(fù)合物，在其符號上劃一橫線表示，如C1、C3bBb； 滅活的補(bǔ)體片段，在其符號前加英文字母i表示,如iC3b. 3. 補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白的命名 以其功能命名，如C1抑制物、C4結(jié)合蛋白、促衰變因子等,7,（

4、三） 補(bǔ)體的生物合成,（四）補(bǔ)體的理化性質(zhì) 成分：球蛋白，以球蛋白為主 性質(zhì)：對熱極不穩(wěn)定，56，30min滅活； -20或冷凍干燥保存., 90血漿補(bǔ)體成份主要由肝細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生； 炎性因子可促進(jìn)補(bǔ)體表達(dá)（抗原不影響其表達(dá)）。,8,二 補(bǔ)體系統(tǒng)的激活 Activation of Complement,9,又稱傳統(tǒng)途徑或第一途徑 1、識別分子 C1q 2、 激活物: 主要：抗原-抗體復(fù)合物 (免疫復(fù)合物) 其次，CRP、DNA、SAP、線粒體碎片、壞死或凋亡細(xì)胞等,（一）經(jīng)典途徑 Classical Pathway,10,激活條件： C1q僅與IgM的CH3區(qū)或IgG3、IgG1、IgG2

5、的CH2區(qū)結(jié)合 每一個C1q分子必須同時與二個以上Ig分子的Fc段結(jié)合 游離或可溶性抗體不能激活補(bǔ)體,11,AgAb（復(fù)合物） C1qrs C1 4a C4 C4b 2b C2 C4b2a（C3轉(zhuǎn)化酶） 3a C3 C4b2a3b (C5轉(zhuǎn)化酶) 5a C5C5b67 C567 C5678 C56789 細(xì)胞溶解,紅細(xì)胞,膜攻擊單位,3. 激活過程,12,細(xì)菌表面,細(xì)菌Ag,膜攻擊復(fù)合體,13,1、激活物與激活條件: 某些細(xì)菌、革蘭陰性菌的內(nèi)毒素、酵母多糖、 葡聚糖、凝聚的IgA和IgG4以及其它哺 乳動物細(xì)胞.,(二) 補(bǔ)體激活的旁路途徑 Alternative Pathway,不經(jīng)C1、C

6、4、C2, 而由C3、B因子、D因子參與的激活過程又 稱第二途徑或替代途徑.,14,2、 激活過程,H因子 I因子,旁路激活劑：細(xì)菌內(nèi)毒素 酵母多糖等,15,16,1. 識別分子 甘露聚糖結(jié)合凝集素（Mannose Binding Lectin, MBL）或纖維膠原素（Ficolin, FCN ）. 2. 激活物 病原體表面糖結(jié)構(gòu)，甘露糖、巖藻糖等 3. 激活途徑: MBL結(jié)合細(xì)菌的甘露糖殘基結(jié)合絲氨酸蛋白酶形成具活化C1q活性的MBL相關(guān)絲氨酸蛋白酶MASP2 水解C4和C2. MASP1 水解C3.,(三) 補(bǔ)體活化的MBL途徑 MBL Pathway,17,補(bǔ)體活化的MBL途徑,18,C

7、5b C5b6789攻膜復(fù)合物,（四）補(bǔ)體活化的共同末端效應(yīng),MAC(membrane attack complex)的裝配和效應(yīng)機(jī)制,19,20,21,三條途徑的特點(diǎn)及比較,22,三 補(bǔ)體系統(tǒng)的調(diào)控 - 以抑制作用為主,(一) 調(diào)控經(jīng)典途徑C3轉(zhuǎn)化酶與C5轉(zhuǎn)化酶 1、C1抑制物（C1-INH） 抑制C1r/C1s, 阻斷C4b2a形成 2、補(bǔ)體受體1（CRI ，CD35） 可結(jié)合C3b與C4b 3、C4結(jié)合蛋白 4、 衰變加速因子（decay accelerating factor, DAF) 抑制C4b2a的形成，并促進(jìn)其分解,23,24,(二) 經(jīng)旁路途徑對C3轉(zhuǎn)化酶與C5轉(zhuǎn)化酶的調(diào)控

8、I因子： 裂解C3b、C4b H因子：輔助I因子，直接作用于C5轉(zhuǎn)化酶 膜輔助蛋白（MCP，CD46) 促進(jìn)I因子裂解C3b (三) 對激活終未過程的調(diào)控 S蛋白：阻礙C567與膜的結(jié)合， CD59 ：阻礙MAC 的形成 (四) 激活的同源限制現(xiàn)象 同一種屬細(xì)胞膜上存在同源限制因子（HRF）,25,補(bǔ)體受體I型（CD35）：與C3b/C4b結(jié)合，85存在于RBC表面。 補(bǔ)體受體II型（CD21）：與i C3b/ C3b/C4b結(jié)合，存在于B細(xì)胞、活化T細(xì)胞、上皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等表面。 C5aR ，C3aR：與C5a/C3a結(jié)合 C1q受體： 與C1q結(jié)合,補(bǔ)體受體 介導(dǎo)補(bǔ)體與細(xì)胞的

9、作用,26,在有抗體與無抗體存在的情況下,通過不同途徑介導(dǎo)抗細(xì)菌及其它微生物和寄生蟲感染. 參與輸血反應(yīng)、介導(dǎo)自身免疫?。涸谀承┎±砬闆r下,補(bǔ)體系統(tǒng)可引起機(jī)體自身細(xì)胞溶解. 補(bǔ)體對腫瘤細(xì)胞的溶解作用十分微弱,四 補(bǔ)體的生物學(xué)意義,補(bǔ)體可參與非特異性防御反應(yīng)和特異性免疫應(yīng)答.,（一）補(bǔ)體的功能,1、溶菌、溶病毒及溶細(xì)胞的細(xì)胞毒作用,27,Scanning electron micrographs of E. coli showing (a) intact cells and (b, c) cells killed by complement-mediated lysis. Note membra

10、ne blebbing on lysed cells. From R. D. Schreiber et al., 1979, J. Exp. Med. 149:870.,28,補(bǔ)體中和病毒：抑制病毒吸附易感細(xì)胞，促進(jìn)被吞噬,病毒顆粒,抗體-病毒顆粒,抗體-病毒顆 補(bǔ)體,29,2、調(diào)理作用 - 促進(jìn)吞噬 補(bǔ)體激活過程中產(chǎn)生的C3b、C4b和iC3b均是重要的調(diào)理素(opsonin),效果: 促進(jìn)微生物與吞噬細(xì)胞粘附,并被吞噬及殺傷.,病原微生物 C3b、C4b 補(bǔ)體受體,30,3、免疫黏附作用,-機(jī)體清除循環(huán)免疫復(fù)合物 的重要機(jī)制.有助于減少IC產(chǎn)生，并使已形成的免疫復(fù)合物解離或溶解，避免IC過

11、度生成和沉積所致的組織損傷,可溶性抗原 抗體復(fù)合物 補(bǔ)體 紅細(xì)胞或血小板 大的免疫復(fù)合物 巨噬細(xì)胞吞噬,31, 過敏毒素樣作用 C3a、C5a可使肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒，釋放組胺等生物活性介質(zhì)，引起毛細(xì)血管擴(kuò)張、血管通透性增加、平滑肌痙攣等。, 趨化作用 C5a有趨化作用，故又稱為趨化因子。它們能吸引中性粒細(xì)胞和單核/巨噬細(xì)胞等向炎癥部位聚集，發(fā)揮吞噬作用，增強(qiáng)炎癥反應(yīng)。,4、炎癥介質(zhì)作用 通過炎性片段C3a、C5a,32, 溶菌、溶細(xì)胞 C1C9 調(diào)理吞噬C3b、C4b 免疫黏附、清除免疫復(fù)合物 C3b 與補(bǔ)體受體 引起炎癥 通過炎癥介質(zhì) C3a、 C5a,補(bǔ)體生物學(xué)活性,33,1、抗

12、感染防御機(jī)制 感染早期：旁路途徑與MBL途徑發(fā)揮作用 感染中晚期：3條途徑均發(fā)揮作用，經(jīng)典途徑起重要作用。 2、參與特異性免疫應(yīng)答 參與特異性免疫應(yīng)答的效應(yīng)階段 促進(jìn)抗原攝取與提呈 可與多種免疫細(xì)胞相互作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖和分化。 處理免疫復(fù)合物 3、補(bǔ)體系統(tǒng)和凝血、纖溶及激肽系統(tǒng)相互作用,（二）補(bǔ)體的生物學(xué)意義,34,Nature immunology； 11（9）： 785-797 . 2010,新進(jìn)展舉例,35,Figure 3 Integrative role of complement in host defense and homeostasis. The traditional

13、functions of complement (in oval) and its orchestrating role in immunity and homeostasis are shown . Complement regulates TLr signaling to coordinate innate defenses and potentiates coagulation to provide a mechanical barrier against the spread of invading bacteria. It also facilitates IgG-mediated

14、phagocytic killing of microbes by reducing the threshold for Fcr activation and promotes specific IgG antibody responses through B cell activation. Complement regulation of APC TLrs influences the differentiation of T cells, which can also be affected directly by complement.,36, 補(bǔ)體系統(tǒng)由補(bǔ)體固有成分（C1C9,MBL及B因子、D因子等）、補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白和補(bǔ)體受體組成. 補(bǔ)體激活途徑包括經(jīng)典途徑、MBL途徑或旁路途徑，經(jīng)共同的末端通路，最終形成具有溶細(xì)胞作用的膜攻擊復(fù)合物. 補(bǔ)體系統(tǒng)的功能包括： 溶菌溶細(xì)胞、調(diào)理吞噬、引起炎癥反應(yīng)、清除免疫復(fù)合物. 其病理生理學(xué)意義體現(xiàn)在：參與特異性與非特異性免疫應(yīng)答，在抵御感染，介導(dǎo)炎癥、參與啟動調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答等方面 補(bǔ)體的激活處于嚴(yán)格的調(diào)控之下.,小 結(jié),3