1、CTD格式化申報(bào)資料培訓(xùn),南京正大天晴制藥有限公司 2011年10月,序言,各位領(lǐng)導(dǎo)和同事： 下午好！ 今天我們和大家共同交流一下格式化申報(bào)資料（CTD）及對(duì)研發(fā)和審評(píng)的相關(guān)要求，不當(dāng)之處敬請(qǐng)批評(píng)指正！,水平不高 僅供參考 歡迎指正 共同提高,目錄,1、 CTD簡(jiǎn)介 2、名詞解釋 3、CTD式原料藥藥學(xué)申報(bào)資料-生產(chǎn)工藝和特性鑒定 4、 CTD式制劑藥學(xué)申報(bào)資料-生產(chǎn)工藝 5、 CTD式原料藥主要研究信息匯總表 6、 CTD式制劑主要研究信息匯總表 致謝,一、CTD簡(jiǎn)介,1.CTD定義及構(gòu)成 2.我國(guó)出臺(tái)CTD背景（必要性） 3.我國(guó)CTD的總體要求及結(jié)構(gòu) 4.國(guó)內(nèi)外CTD框架對(duì)比 5.我國(guó)C

2、TD的特點(diǎn)及基本要求 6.國(guó)產(chǎn)CTD與原附件2格式的對(duì)比,1、 CTD定義及構(gòu)成,CTD （Common Technical Document） 人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）的通用技術(shù)文件 2003年7月1日起首先在歐洲強(qiáng)制實(shí)行 目的規(guī)范注冊(cè)申請(qǐng)，統(tǒng)一技術(shù)格式要求，減少不必要的浪費(fèi) CTD文件組成 CTD文件由五個(gè)模塊組成，模塊1是地區(qū)特異性的，模塊2、3、4和5在各地區(qū)是統(tǒng)一的 模塊1：行政信息和法規(guī)信息 模塊2：CTD文件概述 模塊3：質(zhì)量部分 模塊4：非臨床研究報(bào)告 模塊5：臨床研究報(bào)告,2、我國(guó)出臺(tái)CTD的背景（必要性）,我國(guó)藥品行業(yè)發(fā)展的現(xiàn)狀 藥品質(zhì)量控制理念遞進(jìn)的要求,

3、2.1、我國(guó)藥品行業(yè)發(fā)展的現(xiàn)狀,我國(guó)藥品的供需關(guān)系已發(fā)生根本改變，可獲得性已非主要矛盾 藥企“多、小、散、低”的格局無(wú)根本性改變，中國(guó)藥品占領(lǐng)國(guó)內(nèi)市場(chǎng)和進(jìn)軍國(guó)際市場(chǎng)的壓力與難度加大 公眾、國(guó)家、資本對(duì)藥品高度關(guān)注，對(duì)行業(yè)的創(chuàng)新能力、質(zhì)量保障能力有更高的期待（避免藥害事件的發(fā)生） 研發(fā)投入大幅增加，前期論證更加審慎，需要更加明晰的政策與技術(shù)要求 藥品研發(fā)總體趨于理性、務(wù)實(shí)，但不夠系統(tǒng)、深入，研發(fā)水平和申報(bào)資料質(zhì)量參差不齊,2.2、藥品質(zhì)量控制理念遞進(jìn)的要求,藥品質(zhì)量控制理念的變化過(guò)程,2.2、藥品質(zhì)量控制理念遞進(jìn)的要求,藥品審評(píng)理念的變化過(guò)程,3、我國(guó)CTD格式資料的總體要求及結(jié)構(gòu),3.1 國(guó)產(chǎn)

4、CTD格式資料的總體要求 國(guó)家局【2010】387號(hào)通知： 化藥注冊(cè)分類3、4、5和6的生產(chǎn)注冊(cè)申請(qǐng)的藥學(xué)部分申報(bào)資料，參照CTD格式提交，同時(shí)提交電子版。按附件2格式提交的申報(bào)資料仍于接收. 技術(shù)審評(píng)部門(mén)對(duì)CTD格式資料單獨(dú)按序進(jìn)行審評(píng),附件2格式申報(bào)資料項(xiàng)目,3.2 我國(guó)CTD格式資料的總體結(jié)構(gòu),共分為以下四個(gè)部分: 綜述資料模塊2： 主要研究信息匯總表（原料藥） 主要研究信息匯總表（制劑） 申報(bào)資料模塊3: 藥學(xué)申報(bào)資料（原料藥） 藥學(xué)申報(bào)資料（制劑） 兩個(gè)模塊應(yīng)配合使用，其中的格式、目錄及項(xiàng)目編號(hào)不能改變。即使對(duì)應(yīng)項(xiàng)目無(wú)相關(guān)信息或研究資料，項(xiàng)目編號(hào)和名稱也應(yīng)保留。,4、國(guó)內(nèi)外CTD格式

5、總體框架對(duì)比（原料藥）,4、國(guó)內(nèi)外CTD格式總體框架對(duì)比（制劑）,5、我國(guó)CTD的特點(diǎn)及基本要求,技術(shù)要求、申報(bào)資料格式逐步與國(guó)際接軌 對(duì)藥品研發(fā)、注冊(cè)申報(bào)的指導(dǎo)更為具體 進(jìn)一步提高申報(bào)資料的規(guī)范性，促進(jìn)我國(guó)藥物研發(fā)水平的提升，并有利于我國(guó)藥品進(jìn)軍國(guó)際市場(chǎng) 進(jìn)一步提升審評(píng)的全面性、系統(tǒng)性和科學(xué)性 最為重要的是，固化全面質(zhì)量控制理念,5、我國(guó)CTD的特點(diǎn)及基本要求,信息匯總表 應(yīng)系統(tǒng)、全面、重點(diǎn)突出，為技術(shù)審評(píng)服務(wù) 申報(bào)資料 為信息匯總表提供充足的文獻(xiàn)與實(shí)驗(yàn)依據(jù)，包括具體的文獻(xiàn)及譯文、試驗(yàn)的過(guò)程、數(shù)據(jù)、圖標(biāo)與照片等 信息匯總表與申報(bào)資料相互印證、互為補(bǔ)充,6、CTD與原附件2格式的對(duì)比,原申報(bào)格

6、式主要圍繞終產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制提供相關(guān)的研究資料，對(duì)生產(chǎn)過(guò)程和系統(tǒng)研發(fā)的全過(guò)程控制不夠重視 CTD格式秉承質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念，不僅限于終產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制，更重視對(duì)影響產(chǎn)品質(zhì)量的整個(gè)研發(fā)過(guò)程與生產(chǎn)過(guò)程的控制。,二、名詞解釋,中試批 在中試車間模擬工業(yè)化生產(chǎn)所用的工藝及流程、采用操作原理一致的生產(chǎn)設(shè)備,且批量至少為工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的十分之一的條件下所進(jìn)行的放大研究批次 生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查批 在產(chǎn)品批準(zhǔn)注冊(cè)前,藥監(jiān)部門(mén)對(duì)企業(yè)在實(shí)際生產(chǎn)線上進(jìn)行實(shí)際生產(chǎn)的動(dòng)態(tài)檢查時(shí)的批次（接近商業(yè)批規(guī)模） 工藝驗(yàn)證批 為考察驗(yàn)證工藝的大生產(chǎn)重現(xiàn)性與可行性,在生產(chǎn)線上所進(jìn)行的工藝研究批次 注冊(cè)批 在申報(bào)注冊(cè)前連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品

7、（至少相當(dāng)于中試批） 商業(yè)批 工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)的擬用于上市銷售的批次,二、名詞解釋,貨架期標(biāo)準(zhǔn) 產(chǎn)品在有效期內(nèi)執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)多為貨架期標(biāo)準(zhǔn) 放行標(biāo)準(zhǔn) 藥品出廠檢驗(yàn)批準(zhǔn)放行時(shí)使用的標(biāo)準(zhǔn)，相當(dāng)于企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) 一般而言，放行標(biāo)準(zhǔn)的要求嚴(yán)于貨架期標(biāo)準(zhǔn) 關(guān)鍵質(zhì)量特性（CQA） 為保證預(yù)期的產(chǎn)品質(zhì)量，一種理化、生物或者微生物學(xué)屬性應(yīng)維持在合理的限度范圍內(nèi)，或呈現(xiàn)特定的分布，如含量、有關(guān)物質(zhì)、固體制劑的溶出度、吸入劑的空氣動(dòng)力學(xué)，腸外制劑的無(wú)菌，原料藥的粒度分布、晶型等 關(guān)鍵步驟（Critical Step） 工藝過(guò)程中有重大影響的步驟，比如原料藥的精制、純化，固體制劑的混合、制粒等 關(guān)鍵工藝參數(shù)（

8、Critical Process Parameter，CPP） 參數(shù)的改變影響到產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，工藝過(guò)程中應(yīng)當(dāng)被嚴(yán)格監(jiān)測(cè)或控制，進(jìn)而保證生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品，如溫度、濕度、壓力、攪拌速度等,二、名詞解釋,工藝驗(yàn)證（Process Validition，PV） 系統(tǒng)論證藥品的生產(chǎn)步驟、過(guò)程、設(shè)備、原材料、人員等因素 保證生產(chǎn)工藝能夠達(dá)到預(yù)定的結(jié)果 保持藥品生產(chǎn)的一致性和連續(xù)性所進(jìn)行的研究過(guò)程 返工（Reprocess） 工藝過(guò)程中對(duì)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)/內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的中間體/終產(chǎn)物采用相同的工藝進(jìn)行的重復(fù)操作 適用于中間體/終產(chǎn)品 雜質(zhì)譜（Ipurities Profile） 存在于藥品中的已知雜質(zhì)及未知

9、雜質(zhì)分布情況的描述，包括工藝雜質(zhì)、降解雜質(zhì)等 空白批記錄 企業(yè)在前期工藝研究的基礎(chǔ)上,制定的各單元操作的生產(chǎn)用記錄模版,其中的具體數(shù)據(jù)欄目暫為空白,須根據(jù)實(shí)際操作結(jié)果進(jìn)行填寫(xiě) 工藝驗(yàn)證中需要，記錄中應(yīng)有儀器設(shè)備、投料量等,目錄,1、 CTD簡(jiǎn)介 2、名詞解釋 3、CTD式原料藥藥學(xué)申報(bào)資料-生產(chǎn)工藝和特性鑒定 4、 CTD式制劑藥學(xué)申報(bào)資料-生產(chǎn)工藝 5、 CTD式原料藥主要研究信息匯總表 6、 CTD式制劑主要研究信息匯總表 致謝,三、 CTD式（Drug Substance，S） 原料藥藥學(xué)申報(bào)資料,目錄,3.2.S.1 基本信息,3.2.S.1.1 藥品名稱 中文通用名：頭孢和稀泥 英文

10、通用名：Cefohocini 化學(xué)名：(6R,7R)-7-(R)-羥基對(duì)甲苯乙酰胺-8-氧代-3-1-磺酸甲基-1H-五唑-5-基硫代甲基-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)4.2.0辛-2-烯-2-羧酸 CAS號(hào)：XXX-XXX-XX 3.2.S.1.2 結(jié)構(gòu) 結(jié)構(gòu)式 分子式：C19H20N6O8S3 分子量： 556.13,如有其他名稱包括國(guó)外藥典收載的名稱，應(yīng)給出,如有立體結(jié)構(gòu)和多晶型現(xiàn)象，應(yīng)特別說(shuō)明,3.2.S.1 基本信息,3.2.S.1.3 理化性質(zhì) 本品為白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味苦。 本品在水中極易溶解，在乙醇中微溶，在丙酮、三氯甲烷中幾乎不溶。 熔點(diǎn)為134139（分解） 比旋度為 +38

11、.5-43.5(10%水溶液),源自藥典or默克索引？,3.2.S.2 生產(chǎn)信息,3.2.S.2 生產(chǎn)信息 3.2.S.2.1 生產(chǎn)商 內(nèi)容：原料藥生產(chǎn)商的信息以及生產(chǎn)場(chǎng)所的信息 重點(diǎn)關(guān)注: 生產(chǎn)場(chǎng)所要與生產(chǎn)許可證上的地址一致，并與生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的地址一致； 地址系生產(chǎn)活動(dòng)的實(shí)施場(chǎng)所，而非公司總部地址； 如關(guān)鍵起始原料為外購(gòu)，必要時(shí)，將對(duì)起始原料生產(chǎn)商進(jìn)行延伸檢查，需明確外購(gòu)起始原料的生產(chǎn)商地址。,生產(chǎn)商示例,3.2.S.2.1 生產(chǎn)商 生產(chǎn)商名稱：南京正大天晴制藥有限公司 地址：南京經(jīng)濟(jì)技術(shù)開(kāi)發(fā)區(qū)惠歐路9號(hào) 電話傳真生產(chǎn)地址：南京經(jīng)濟(jì)技術(shù)

12、開(kāi)發(fā)區(qū)惠歐路9號(hào) （生產(chǎn)地址）電話（生產(chǎn)地址）傳真網(wǎng)址：,3.2.S.2.2 生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制,（1）工藝流程圖：按合成步驟提供工藝流程圖 （2）工藝描述：按工藝流程來(lái)描述工藝操作 （3）生產(chǎn)設(shè)備：提供主要和特殊設(shè)備的型號(hào)和技術(shù)參數(shù) （4）批量范圍：說(shuō)明大生產(chǎn)的擬定批量范圍,3.2.S.2.2 生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制,（1）工藝流程圖 應(yīng)包括如下信息： 各起始原料、中間體、終產(chǎn)品的化學(xué)名稱或代號(hào)、化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子式和分子量，如有立體化學(xué)學(xué)結(jié)構(gòu)，應(yīng)標(biāo)明立體構(gòu)型 各步驟所用溶劑、催化劑、試劑等 各步驟的操作參數(shù)（如溫度、時(shí)間、壓力、PH值等）

13、各關(guān)鍵步驟，過(guò)程控制點(diǎn),工藝流程圖示例,（1）工藝流程圖 化學(xué)反應(yīng)式：,3.2.S.2.2 生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制,（2）工藝描述 以注冊(cè)批為代表，列明各反應(yīng)物的投料量、工藝參數(shù)及收率范圍，明確關(guān)鍵生產(chǎn)步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)以及中間體的質(zhì)控指標(biāo)。 重點(diǎn)關(guān)注： 一致性：所描述的工藝應(yīng)與生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的工藝、生產(chǎn)工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄的樣稿一致 準(zhǔn)確性：描述應(yīng)準(zhǔn)確，詳略程度適當(dāng)，可以完整的重復(fù)生產(chǎn)過(guò)程，并制得符合標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品,(2)工藝描述,返工(Reprocessing) 工藝過(guò)程中對(duì)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中間體/終產(chǎn)物采用相同的生產(chǎn)工藝進(jìn)行的重復(fù)操作 關(guān)注： 如大部分批均需返工，則應(yīng)將其列入標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)工藝 如將未反

14、應(yīng)的物料重新投料反應(yīng)，則需先進(jìn)行仔細(xì)評(píng)估以確保中間體/終產(chǎn)物的質(zhì)量不受影響 返工操作應(yīng)在申報(bào)資料中予以描述,工藝描述示例,工藝描述不是糊涂的愛(ài),工藝描述示例-2,3.2.S.2.2 生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制,（3）生產(chǎn)設(shè)備 列表給出主要和特殊設(shè)備的型號(hào)及技術(shù)參數(shù) 關(guān)注：需與生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查所用工藝信息表中的信息一致 實(shí)例：生產(chǎn)設(shè)備見(jiàn)表3-1 表3-1 主要/特殊生產(chǎn)設(shè)備信息,3.2.S.2.2 生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制,（4）批量范圍 說(shuō)明大生產(chǎn)的擬定批量范圍 關(guān)注：注冊(cè)批和擬定大生產(chǎn)批之間批量的差距（10倍為界） 實(shí)例：某藥工藝驗(yàn)證批規(guī)模為10kg，擬定大生產(chǎn)的 批量范圍1050kg。,3.2.S.2.3

15、物料控制,按照工藝流程圖中的工序，列表給出生產(chǎn)中用到的所有物料（如起始原料、反應(yīng)試劑、溶劑、催化劑等），并說(shuō)明所使用的步驟。 表3-2 物料控制信息表,明確標(biāo)準(zhǔn)（提供項(xiàng)目、檢測(cè)方法和限度） 提供方法學(xué)驗(yàn)證資料，以附件形式給出,關(guān)鍵起始原料 制備工藝不可少,起始原料固定 來(lái)源制法？,對(duì)起始原料的要求,起始原料-GMP監(jiān)管的起點(diǎn) 對(duì)起始原料的要求：,對(duì)起始原料供應(yīng)商的要求,應(yīng)有完善的生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系 對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行嚴(yán)格的供應(yīng)商審計(jì)，以保證供應(yīng)商在按照約定的工藝在良好的生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系下生產(chǎn)出符合要求的起始原料,起始原料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的要求,3.2.S.2.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制,關(guān)鍵步驟： 在3.

16、2.S.2.2生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制中需提供全部生產(chǎn)工藝（關(guān)鍵/一般），重點(diǎn)闡述關(guān)鍵工藝步驟 列出所有關(guān)鍵步驟（包括終產(chǎn)品的精制、純化工藝步驟等）及其工藝參數(shù)的控制范圍 提供確定關(guān)鍵步驟/關(guān)鍵工藝參數(shù)控制范圍的依據(jù) 關(guān)鍵步驟/關(guān)鍵工藝參數(shù)控制范圍的確定應(yīng)在3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝開(kāi)發(fā)階段獲取信息,關(guān)鍵步驟的界定,1）依據(jù)反應(yīng)理論,關(guān)鍵步驟的界定-2,2）依據(jù)研究結(jié)果,關(guān)鍵步驟的界定-3,3）依據(jù)經(jīng)驗(yàn),中間體控制： 列出已分離中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，包括項(xiàng)目、方法和限度，并提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料 及時(shí)糾偏：保證生產(chǎn)過(guò)程的一致性，及時(shí)糾正過(guò)程中出現(xiàn)的各種偏差 質(zhì)控前移：保證終產(chǎn)品的質(zhì)量一致性，有利于

17、精制等后處理操作 重點(diǎn)關(guān)注：各中間體中的雜質(zhì)溯源和雜質(zhì)去向,3.2.S.2.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制,該模塊評(píng)價(jià)要點(diǎn)及關(guān)注點(diǎn),關(guān)鍵步驟和中間體的控制實(shí)例,實(shí)例：關(guān)鍵步驟及工藝參數(shù)控制范圍見(jiàn)表3-3，界定關(guān)鍵步和確定 參數(shù)范圍的研究略。 表3-3 關(guān)鍵步驟信息表 中間體V無(wú)需分離，直接進(jìn)入下一步反應(yīng)，中間體III的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)如下： 性狀：黃色或類黃色粉末 鑒別：TLC（方法略） 含量測(cè)定：HPLC法，不得少于80%（方法學(xué)驗(yàn)證資料略，圖譜見(jiàn)附件3-1）。,在387號(hào)的附件中并沒(méi)有 3.2.S.2.4.1和3.2.S.2.4.2項(xiàng) 而培訓(xùn)講義中卻提到了該兩項(xiàng) 是老師自行添加還是387號(hào)文件給漏

18、了,不得擅自變更,3.2.S.2.5 工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià),系統(tǒng)論證藥品的生產(chǎn)步驟、過(guò)程、設(shè)備、原材料、人員等因素，保證生產(chǎn)工藝能夠達(dá)到預(yù)定的結(jié)果，并保持藥品生產(chǎn)的一致性和連續(xù)性所進(jìn)行的研究工作。 目的： 確保批準(zhǔn)工藝在生產(chǎn)線能夠連續(xù)性的生產(chǎn)出質(zhì)量一致的藥品，實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)過(guò)程的最優(yōu)化 根據(jù)研究結(jié)果確定各關(guān)鍵工藝參數(shù)在實(shí)際生產(chǎn)時(shí)的控制范圍,工藝驗(yàn)證目前要求,工藝驗(yàn)證方案的內(nèi)容,工藝驗(yàn)證需重點(diǎn)關(guān)注內(nèi)容,工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)實(shí)例,頭孢和稀泥的工藝驗(yàn)證方案及驗(yàn)證報(bào)告見(jiàn)附件3-2和附件3-3。 驗(yàn)證結(jié)果表明，確定的工藝能持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品 。,盡管非無(wú)菌原料還有另外一種選擇 建議像無(wú)菌原料一樣提交驗(yàn)證資

19、料,注意細(xì)節(jié) 決定成敗 驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告、批生產(chǎn)記錄 應(yīng)有編號(hào)、有版本號(hào) 由QA、QC、質(zhì)量生產(chǎn)負(fù)責(zé)人等簽署,關(guān)鍵參數(shù)控制，分析評(píng)估背離及異?，F(xiàn)象,3.2.S.2.6 生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā),要求： 提供工藝路線的選擇依據(jù)（文獻(xiàn)依據(jù)、自行設(shè)計(jì)） 提供詳細(xì)的研究資料（研究方法、結(jié)果、結(jié)論），以說(shuō)明關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性 詳細(xì)說(shuō)明在工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程中生產(chǎn)工藝的主要變化（批量、設(shè)備、工藝參數(shù)以及工藝路線等的變化）以及相關(guān)的支持性驗(yàn)證研究資料,3.2.S.2.6 生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā),重點(diǎn)關(guān)注：,工藝研究數(shù)據(jù)匯總表,工藝改 說(shuō)出來(lái),關(guān)注：工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程中每個(gè)批次的雜質(zhì)情況，為終產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的確

20、定提供依據(jù),3.2.S.3 特性鑒定,3.2.S.3.1 結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì) （1）結(jié)構(gòu)確證 結(jié)合合成路線以及各種結(jié)構(gòu)確證手段對(duì)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)進(jìn)行解析，如可能含有立體結(jié)構(gòu)、結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑或者多晶型問(wèn)題要詳細(xì)說(shuō)明 提供結(jié)構(gòu)證明用樣品的精制方法、純度、批號(hào)，如用到對(duì)照品，應(yīng)說(shuō)明對(duì)照品來(lái)源、純度及批號(hào)；提供具體的研究數(shù)據(jù)和圖譜并進(jìn)行解析,如含有立體結(jié)構(gòu)、結(jié)晶水 或存在多晶型現(xiàn)象 應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明,化學(xué)藥物原料藥結(jié)構(gòu)確證研究技術(shù)指導(dǎo)原則,結(jié)構(gòu)確證示例,精制方法：將頭孢和稀泥5.1g溶于50ml的水中，攪拌（180rpm）使溶解，將體系溫度降至5，緩慢滴加丙酮100ml，1h內(nèi)滴畢，繼續(xù)攪拌養(yǎng)晶30min，過(guò)濾干燥

21、得精制品4.0g（ 批號(hào)100304，HPLC純度99.8%，色譜圖見(jiàn)附圖3-1）。 根據(jù)化學(xué)藥物原料藥結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則，對(duì)頭孢和稀泥的精制品（批號(hào)100304）進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證研究，采用的分析測(cè)試方法有紫外可見(jiàn)吸收光譜（ 簡(jiǎn)稱： 紫外光譜）（UV）、紅外吸收光譜（IR）、元素分析（EA）、核磁共振譜（NMR）、質(zhì)譜（MS）、比旋度（ D）、X-射線單晶衍射（XRSD）或/差示掃描量熱法（DSC）、熱重（TG）等。詳細(xì)的結(jié)構(gòu)確證研究資料（略去1000字）。,3.2.S.3.1 結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì),3.2.S.3.1 結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì) （2）理化性質(zhì) 提供詳細(xì)的理化性質(zhì)信息，包括：性狀、熔點(diǎn)或

22、沸點(diǎn)、比旋度、溶解性、吸濕性、多晶型、溶劑化物、或水合物、粒度等； 重點(diǎn)關(guān)注與制劑性能及生產(chǎn)相關(guān)的關(guān)鍵理化性質(zhì)，提供研究方法和結(jié)果，如：溶解性（不同溶解性、不同Ph)、晶型、粒度、吸濕性等,晶型、粒度、吸濕性等參數(shù)經(jīng)常忽略,3.2.S.3.2 雜質(zhì),雜質(zhì)研究貫穿于藥物研發(fā)的各個(gè)環(huán)節(jié) 雜質(zhì)研究要結(jié)合原料藥的生產(chǎn)工藝進(jìn)行分析和控制 關(guān)注： 是否結(jié)合制備工藝、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與穩(wěn)定性等對(duì)工藝雜質(zhì)和降解產(chǎn)物進(jìn)行必要的分析研究，并提供相應(yīng)的依據(jù) 是否與上市產(chǎn)品雜質(zhì)譜進(jìn)行比較和分析,3.2.S.3.2 雜質(zhì),雜質(zhì)分析：列出產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)（有機(jī)雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑和催化劑），分析雜質(zhì)的來(lái)源，提供控制限度。

23、對(duì)于已知雜質(zhì)需提供結(jié)構(gòu)確證的資料,化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,3.2.S.3.2 雜質(zhì),雜質(zhì)譜分析 對(duì)原料藥在合成、精制和貯存過(guò)程中可能產(chǎn)生的包括實(shí)際存在的和潛在的雜質(zhì)進(jìn)行分析 工藝雜質(zhì)：起始原料中引入、未反應(yīng)完全的反應(yīng)物、中間體、副產(chǎn)物、副反應(yīng)產(chǎn)物 降解產(chǎn)物：產(chǎn)品本身可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物 無(wú)機(jī)雜質(zhì) 。,雜質(zhì)譜分析 想說(shuō)愛(ài)你不容易,雜質(zhì)譜分析的方法 結(jié)合起始原料的合成工藝分析其中的雜質(zhì) 根據(jù)工藝路線推測(cè)可能的副產(chǎn)物和副反應(yīng) 與上市產(chǎn)品進(jìn)行雜質(zhì)譜的對(duì)比研究,3.2.S.3.2 雜質(zhì),異煙肼雜質(zhì)譜分析示例-1,異煙肼雜質(zhì)譜分析示例-2,異煙肼雜質(zhì)譜分析示例-3,異煙肼雜質(zhì)譜分析示例-4,異煙肼雜質(zhì)

24、譜分析示例-5,異煙肼雜質(zhì)譜分析示例-6,異煙肼雜質(zhì)譜分析示例-7,異煙肼雜質(zhì)情況分析表,目錄,1、 CTD簡(jiǎn)介 2、名詞解釋 3、CTD式原料藥藥學(xué)申報(bào)資料-生產(chǎn)工藝和特性鑒定 4、 CTD式制劑藥學(xué)申報(bào)資料-生產(chǎn)工藝 5、 CTD式原料藥主要研究信息匯總表 6、 CTD式制劑主要研究信息匯總表 致謝,四、 CTD式（Drug Product，P）制劑藥學(xué)申報(bào)資料-處方工藝部分,3.2.P.1 劑型及產(chǎn)品組成,說(shuō)明具體劑型，以表格的方式列出單位劑量產(chǎn)品的處方組成（含處方中用到但最終需去除的溶劑），如有過(guò)量加入的情況需給予合理說(shuō)明 附帶專用溶劑處方參照以上表格方式列出 說(shuō)明產(chǎn)品所使用的包裝材料

25、及容器,劑型及產(chǎn)品組成實(shí)例-1,實(shí)例： （1）本品為注射用無(wú)菌粉末，產(chǎn)品組成見(jiàn)表3-1。 表3-1 產(chǎn)品組成 （2）無(wú)專用溶劑。 （3）包裝材料及容器：管制抗生素玻璃瓶、溴化丁基膠塞和鋁塑組合蓋,單劑量,如有專用溶劑 說(shuō)明處方組成,劑型及產(chǎn)品組成實(shí)例-2,3.2.P.2.1 處方組成,化學(xué)藥物制劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則,3.2.P.2.1.1 原料藥 說(shuō)明原料藥和輔料的相容性 根據(jù)藥物性質(zhì)、擬考察的制備工藝，選擇可靠的分析方法，有針對(duì)的進(jìn)行研究 相容性 原料藥分別與每種輔料混合考察 物理不相容性：顯微鏡、熱分析、光譜法 化學(xué)不相容性：pH值、HPLC、GC 分析與生產(chǎn)及制劑性能相關(guān)的關(guān)鍵理化特性,

26、3.2.P.2.1.1 原料藥,分析與生產(chǎn)及制劑性能相關(guān)的關(guān)鍵理化特性 晶型 溶解性 不同pH、溶劑 粒度分布 粒度與制劑工藝/溶出或釋放行為/生物利用度，進(jìn)行批匯總分析 吸濕性 制劑性能相關(guān)性 劑型、處方 工藝可行性 對(duì)濕不穩(wěn)定 干法制粒 分析方法,原料粒度要求示例,3.2.P.2.1.2 輔料,說(shuō)明輔料種類和用量選擇的依據(jù)，分析輔料用量是否在常規(guī)用量范圍內(nèi)，是否適合所用給藥途徑 輔料選擇 符合藥用要求，注射級(jí)輔料應(yīng)符合注射用要求 主藥與輔料、輔料與輔料間不發(fā)生不良相互作用 根據(jù)制劑需要選擇必要的輔料 結(jié)合輔料在處方中的作用分析輔料的哪些性質(zhì)會(huì)影響制劑的特性,3.2.P2.2.1 處方開(kāi)發(fā)過(guò)

27、程 參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，提供處方研究開(kāi)發(fā)過(guò)程和確定依據(jù)： 文獻(xiàn)信息（如對(duì)照藥品的處方信息） 研究信息（處方設(shè)計(jì)、處方篩選和優(yōu)化、處方確定等） 與對(duì)照藥品的質(zhì)量特性對(duì)比研究結(jié)果 重點(diǎn)：小試中試-放大階段處方的主要變更、原因以及支持變化的驗(yàn)證研究,3.2.P.2.2 制劑研究,3.2.P2.2.1 處方開(kāi)發(fā)過(guò)程,3.2.P2.2.1 處方開(kāi)發(fā)過(guò)程,3.2.P.2.2.2 制劑相關(guān)特性,分析與制劑性能相關(guān)的理化性質(zhì)如溶出度、釋放度、有關(guān)物質(zhì)、粒徑分布、多晶型等 提供與對(duì)照藥品質(zhì)量特性對(duì)比研究結(jié)果 有關(guān)物質(zhì) 溶出度 不同溶出條件下比較-f2相似因 子,3.2.P.2.3 生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā),3.2.P.

28、2.3 生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā) 簡(jiǎn)述生產(chǎn)工藝的選擇和優(yōu)化過(guò)程 工藝研究的主要變更（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)等的變化）及相關(guān)的支持性驗(yàn)證研究 匯總研發(fā)過(guò)程中代表性批次（應(yīng)包括但不限于臨床研究批、中試放大批、生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查批、工藝驗(yàn)證批等）的樣品情況，包括：批號(hào)、生產(chǎn)時(shí)間及地點(diǎn)、批規(guī)模、用途、分析結(jié)果 該部分研究工作應(yīng)支持3.2.P.3生產(chǎn) 表3-2 批分析匯總（頁(yè)面有限，部分批次未列表中）,生產(chǎn)工藝的選擇和優(yōu)化,生產(chǎn)工藝的選擇和優(yōu)化,3.2.P.2.4 包裝材料/容器,3.2.P.2.4 包裝材料/容器 （1）包材類型、來(lái)源及相關(guān)證明性文件，提供包材的檢驗(yàn)報(bào)告（包材生產(chǎn)商或供應(yīng)商） 表3-3 包材信息 （

29、2）闡述包材選擇依據(jù) 根據(jù)影響因素試驗(yàn)結(jié)果，結(jié)合本品的劑型，選擇管制抗生素玻璃瓶和丁基膠塞為本品的內(nèi)包裝。 （3）所選包材的支持性研究 6個(gè)月的加速試驗(yàn)及12個(gè)月的長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果表明，本品選擇的包裝材料是合理的，可滿足貯藏、使用要求。 頭孢和稀泥無(wú)菌粉與溴化丁基膠塞的相容性研究資料略。,遷移+吸附VS安全,3.2.P.2.4 包裝材料/容器,3.2.P.2.4 包裝材料/容器,3.2.P.2.5 相容性 制劑和附帶溶劑或者給藥裝置相容性的研究資料,3.2.P. 3 生產(chǎn),3.2.P. 3 生產(chǎn) 3.2.P.3.1 生產(chǎn)商 生產(chǎn)商的名稱（全稱）、地址、電話、傳真以及生產(chǎn)場(chǎng)所的地址、電話、傳真等 生

30、產(chǎn)商名稱：南京正大天晴制藥有限公司 地址：南京經(jīng)濟(jì)技術(shù)開(kāi)發(fā)區(qū)惠歐路9號(hào) 電話：0 x0-12345166 傳真：0 x0-12345188 生產(chǎn)地址：南京經(jīng)濟(jì)技術(shù)開(kāi)發(fā)區(qū)惠歐路9號(hào) （生產(chǎn)地址）電話：0 x0-12345166 （生產(chǎn)地址）傳真：0 x0-12345188 網(wǎng)址：,3.2.P.3.2 批處方,3.2.P.3.2 批處方 列出生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的批處方組成 表3-5 批處方,上規(guī)模，1000劑量單位,3.2.P.3.3 生產(chǎn)工藝和工藝控制,（1）工藝流程圖 以單元操作為依據(jù)，提供完整、直觀、簡(jiǎn)潔的工藝流程圖，其中應(yīng)涵蓋工藝步驟，各物料的加入順序，指出關(guān)鍵步驟以及進(jìn)行中間體檢測(cè)的環(huán)節(jié),該工

31、藝流程圖 僅具有參考價(jià)值,3.2.P.3.3 生產(chǎn)工藝和工藝控制,（2）工藝描述 以注冊(cè)批為代表，按單元操作過(guò)程描述工藝（包括包裝步驟），明確操作流程、工藝參數(shù)和范圍。在描述各單元操作時(shí)，應(yīng)結(jié)合不同劑型的特點(diǎn)關(guān)注各關(guān)鍵步驟與參數(shù) 代表批次：101101（工藝驗(yàn)證批也是注冊(cè)批） 5ml管制抗生素玻璃瓶先用注射用水清洗，最后通過(guò)溫度達(dá)350的隧 道烘箱滅菌，冷卻，待用.(該部分內(nèi)容涉密，略）。,高度關(guān)注關(guān)鍵步驟及工藝參數(shù)范圍，因劑型而異： 輸液：原輔料預(yù)處理，內(nèi)包材的滅菌，過(guò)濾過(guò)程、灌裝過(guò)程、滅菌過(guò)程 工藝描述不應(yīng)遮遮掩掩，至少普通技術(shù)人員可重復(fù)生產(chǎn)出合格樣品,工藝描述原則,3.2.P.3.3 生

32、產(chǎn)工藝和過(guò)程控制,（3）主要的生產(chǎn)設(shè)備 片劑：混合機(jī)、制粒機(jī)、壓片機(jī) 表3-6 主要生產(chǎn)設(shè)備 （4）擬定的大生產(chǎn)規(guī)模：大生產(chǎn)批與注冊(cè)批的比例（10：1）,固體制劑的大生產(chǎn)規(guī)模不得超過(guò)注冊(cè)批的10倍 超了呢？估計(jì)要補(bǔ)充申請(qǐng)了吧,3.2.P.3.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制,3.2.P.3.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制 列出所有關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍 提供研究結(jié)果支持關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性 表3-7 關(guān)鍵步驟 研發(fā)階段應(yīng)獲得關(guān)鍵步驟/工藝參數(shù)的充分信息，如混合工藝步驟。 列出中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)（含項(xiàng)目、方法和限度），并提供中間體質(zhì)量控制的方法學(xué)驗(yàn)證資料。 如：顆粒中間

33、體 水分 含量均勻度等,3.2.P.3.5 工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià),3.2.P.3.5 工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià) 無(wú)菌制劑和特殊工藝的制劑 提供工藝驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告，工藝應(yīng)在預(yù)定參數(shù)范圍內(nèi)進(jìn)行 其他制劑 可提交工藝驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告，也可僅提供工藝驗(yàn)證方案和批生產(chǎn)記錄樣稿，承諾上市后對(duì)前三批商業(yè)生產(chǎn)批進(jìn)行驗(yàn)證 本品的生產(chǎn)過(guò)程為無(wú)菌生產(chǎn)工藝。工藝驗(yàn)證方案（編號(hào)：SHPVXXXX，版本號(hào)：SHPXXXX）和驗(yàn)證報(bào)告（編號(hào)：SHVRXXXX，版本號(hào)：SHRXXXX）見(jiàn)附件3-1（page XX）。,工藝驗(yàn)證內(nèi)容很豐富，批量設(shè)備選擇及評(píng)估 可接受浮動(dòng)的工藝參數(shù)，可挑戰(zhàn)參數(shù)甚至接近限度,話說(shuō)三遍淡如水 再說(shuō)已是第四回

34、無(wú)菌制劑的工藝驗(yàn)證 其他制劑學(xué)習(xí)的榜樣,批生產(chǎn)記錄是否有編號(hào)有了新版本 QCQA質(zhì)量生產(chǎn)負(fù)責(zé)人等是否簽署命令,3.2.P.4 原輔料的控制,原輔料來(lái)源、相關(guān)證明文件和執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn) 如所用原輔料系在已上市原輔料基礎(chǔ)上根據(jù)制劑給藥途徑的需要精制而得，需提供精制工藝選擇依據(jù)、詳細(xì)的精制工藝及其驗(yàn)證資料、精制前后的質(zhì)量對(duì)比研究資料 本品為注射用無(wú)菌粉末，沒(méi)有添加任何附加劑，原料藥信息見(jiàn)表3-8。 表3-8 原料藥信息 頭孢和稀泥的檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)見(jiàn)附件3-2（Page XX）。,原輔料的來(lái)源、批準(zhǔn)文號(hào)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（廠供、內(nèi)控）、檢驗(yàn)報(bào)告（廠供、自檢）見(jiàn)附件 原輔料精制：工藝選擇/驗(yàn)證、前后質(zhì)量對(duì)比研究、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及

35、起草說(shuō)明,不合格 零容忍,目錄,1、 CTD簡(jiǎn)介 2、名詞解釋 3、CTD式原料藥藥學(xué)申報(bào)資料-生產(chǎn)工藝和特性鑒定 4、 CTD式制劑藥學(xué)申報(bào)資料-生產(chǎn)工藝 5、 CTD式原料藥主要研究信息匯總表 6、 CTD式制劑主要研究信息匯總表 致謝,信息匯總表基本填寫(xiě)要求,信息的一致性 本表中的信息是基于申報(bào)資料的抽提，各項(xiàng)內(nèi)容和數(shù)據(jù)應(yīng)與申報(bào)資料保持一致 信息的關(guān)鍵性 在保證全面呈現(xiàn)信息的基礎(chǔ)上，重點(diǎn)突出關(guān)鍵質(zhì)量特性 信息的索引性 同申報(bào)資料及相關(guān)附件標(biāo)明索引、保持對(duì)應(yīng) 格式的固定性 本表的格式、目錄及項(xiàng)目編號(hào)不能改變,五、 CTD式（Drug Substance，S） 原料藥主要研究信息匯總表,2.

36、3.S.1 基本信息（以一類新藥頭孢和稀泥為例，下同） 2.3.S.1.1 藥品名稱 中文通用名：頭孢和稀泥 英文通用名：Cefohocini 化學(xué)名：(6R,7R)-7-(R)-羥基對(duì)甲苯乙酰胺-8-氧代-3-1-磺酸甲基-1H-五唑-5-基硫代甲基-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)4.2.0辛-2-烯-2-羧酸 2.3.S.1.2 結(jié)構(gòu) 結(jié)構(gòu)式： 分子式：C19H20N6O8S3 分子量：556.13,與3.2.S.1項(xiàng)下內(nèi)容高度一致,新藥命名 要講原則,2.3.S.1.3 理化性質(zhì),2.3.S.1.3 理化性質(zhì) 本品為白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味苦 本品在水中極易溶解，在乙醇中微溶，在丙酮、三氯甲烷中

37、幾乎不溶 熔點(diǎn)為134139（分解） 比旋度為 +38.5-43.5(10%水溶液) - 沸點(diǎn)/溶液pH/分配系數(shù)/解離系數(shù)/用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物或水合物）/生物學(xué)活性，如有必要，也應(yīng)列出,與3.2.S.1項(xiàng)下內(nèi)容高度一致,2.3.S.2 生產(chǎn)信息,2.3.S.2 生產(chǎn)信息 2.3.S.2.1 生產(chǎn)商 生產(chǎn)商名稱：南京正大天晴制藥有限公司 地址：南京經(jīng)濟(jì)技術(shù)開(kāi)發(fā)區(qū)惠歐路9號(hào) 生產(chǎn)地址：南京經(jīng)濟(jì)技術(shù)開(kāi)發(fā)區(qū)惠歐路9號(hào) - 生產(chǎn)商信息應(yīng)與生產(chǎn)許可證、藥品GMP證書(shū)等證明性文件載明的信息一致,對(duì)號(hào)入座 固化要素,2.3.S.2.2 生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制,2.3.S.2.2 生產(chǎn)工藝

38、和過(guò)程控制 （1）工藝流程圖：參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.2.2（Page XX） （2）工藝描述： 以I和II為起始原料，A為催化劑，低溫（ 0左右）條件下，在乙腈中進(jìn)行取代反應(yīng)得III，將III溶于碳酸氫鈉溶液中，緩慢加入IV，?；磻?yīng)8h，得V，用鹽酸調(diào)節(jié)pH至5.5，加入丙酮析晶即得目標(biāo)產(chǎn)物頭孢和稀泥粗品，所得粗品用水溶解，加丙酮重結(jié)晶即得頭孢和稀泥精制品。 詳細(xì)內(nèi)容參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.2.2（Page XX） （3）生產(chǎn)設(shè)備：參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.2.2（Page XX） （4）大生產(chǎn)的擬定批量：10kg50kg/批,頭孢和稀泥 殺菌更徹底,2.3.S.2.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控

39、制,2.3.S.2.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制 關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍見(jiàn)表2-2 表2-2 物料控制信息表 關(guān)鍵步驟確定依據(jù)參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.2.6（Page XX）。 中間體的質(zhì)量控制參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.2.4（Page XX） 。,好的藥品質(zhì)量從控制開(kāi)始 好的申報(bào)資料從規(guī)范開(kāi)始,2.3.S.2.5 工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià),2.3.S.2.5 工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià) 工藝驗(yàn)證方案（編號(hào)：SHPVXXXX，版本號(hào)：SHPXXXX）和驗(yàn)證報(bào)告（編號(hào)：SHVRXXXX，版本號(hào)：SHRXXXX）參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.2.5（Page XX）。 - 值得注意的是，盡管非無(wú)菌原料藥在該項(xiàng)下有兩種選擇，

40、但在此強(qiáng)烈建議向無(wú)菌原料藥看齊，向無(wú)菌原料藥學(xué)習(xí) 貌似在重慶會(huì)上，專家也表達(dá)了類似的意思,2.3.S.2.6 生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā),2.3.S.2.6 生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā) （a）工藝路線的選擇依據(jù) 頭孢和稀泥是全新的化合物，專利CN201166666.6給出了一種合成方法即以化合物I和II為起始原料，經(jīng)取代、?；热椒磻?yīng)可實(shí)現(xiàn)頭孢和稀泥的合成。我公司正是該專利的申請(qǐng)人，所選擇的工藝路線也正是專利中公開(kāi)的路線。 （b）開(kāi)發(fā)過(guò)程中生產(chǎn)工藝的主要變化 工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程中，小試批規(guī)模約500g，反應(yīng)主要在20L的圓底燒瓶中進(jìn)行；中試批規(guī)模約5kg，主要設(shè)備為500L的反應(yīng)釜；工藝驗(yàn)證批規(guī)模約10kg，主要設(shè)備為1

41、000L的反應(yīng)釜。在工藝放大過(guò)程中，除攪拌速度外，其他工藝參數(shù)無(wú)大的變化，工藝路線沒(méi)有改變。 詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.2.6 （Page XX）。,工藝放大 參數(shù)變化？,2.3.S.2.6 生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā),（c）工藝研究數(shù)據(jù)匯總表見(jiàn)表2-3。 表2-3 工藝研究數(shù)據(jù)匯總表,2.3.S.3 特性鑒定,2.3.S.3 特性鑒定 2.3.S.3.1 結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì) （1）結(jié)構(gòu)確證 元素分析結(jié)果表明，本品的C、H、O、N、S的含量實(shí)測(cè)值與計(jì)算值相差小于0.3%；IR結(jié)果表明，本品含有羧酸、-內(nèi)酰胺、仲酰胺、甲基、亞甲基、羥基等結(jié)構(gòu)；UV結(jié)果表明，本品在270nm的波長(zhǎng)處有最大吸收；NMR結(jié)果表

42、明，本品的NMR數(shù)據(jù)與頭孢和稀泥結(jié)構(gòu)一致；MS結(jié)果表明，本品的分子量應(yīng)為556；X-射線衍射結(jié)果表明，本品為結(jié)晶性化合物；DSC結(jié)果表明，本品在135熔融分解。 詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.3.1 （Page XX）。 結(jié)構(gòu)確證用樣品的精制：將頭孢和稀泥5.1g溶于50ml的水中，攪拌（180rpm）使溶解，將體系溫度降至5，緩慢滴加丙酮100ml，1h內(nèi)滴畢，繼續(xù)攪拌養(yǎng)晶30min，過(guò)濾干燥得精制品4.0g（ HPLC純度99.8%）。 （2）理化性質(zhì) 詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.3.1 （ Page XX ）。,如用對(duì)照品，應(yīng)提供來(lái)源及其純度 存在多晶型或是溶劑化物/水合物，應(yīng)給出

43、研究方法和結(jié)果 粒度有無(wú)要求？應(yīng)予說(shuō)明,粒度尚有決策樹(shù),2.3.S.3.2 雜質(zhì),2.3.S.3.2 雜質(zhì) 雜質(zhì)情況分析見(jiàn)表2-4。 表2-4 雜質(zhì)情況分析 詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.3.2（ Page XX ）。,2.3.S.4 原料藥的控制,2.3.S.4 原料藥的控制 2.3.S.4.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 表2-5 頭孢和稀泥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.3.2（ Page XX ）,放行標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)更高 貨架期內(nèi)要達(dá)標(biāo),2.3.S.4.2 分析方法,（a）有關(guān)物質(zhì)檢查的色譜條件 高效液相色譜法：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以pH4.5的乙酸銨緩沖液（取醋酸銨7.7g，加水溶解，

44、加冰醋酸6ml與適量的水使成1000ml，搖勻，即得）-甲醇（94：6）為流動(dòng)相；流速為1.0ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)為270nm 。 （b）殘留溶劑檢查的色譜條件 氣相色譜法：采用以30m0.53mm，1.0m ，OV-17的石英毛細(xì)管色譜柱；線速度：20cm/s；尾吹流速：90ml/min；H2：70ml/min；空氣：600ml/min；柱溫：100；進(jìn)樣器溫度：150；檢測(cè)器（FID）：150；進(jìn)樣量：1l 。 （c）含量測(cè)定的色譜條件 高效液相色譜法：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以pH4.5的乙酸銨緩沖液（取醋酸銨7.7g，加水溶解，加冰醋酸6ml與適量的水使成1000ml，搖勻，

45、即得）-甲醇（94：6）為流動(dòng)相；流速為1.0ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)為270nm。 分析方法詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.4.2（Page XX）。 - 如檢測(cè)聚合物用到分子排阻色譜法，鑒別用到TLC，均應(yīng)列出,在劫難逃，一個(gè)不少,2.3.S.4.3 分析方法的驗(yàn)證,有關(guān)物質(zhì)檢查、有機(jī)殘留檢查及含量測(cè)定的方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果分別見(jiàn)表2-6、2-7和2-8。 表2-6 有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)驗(yàn)證總結(jié) 表2-7 丙酮?dú)埩魴z查方法學(xué)驗(yàn)證總結(jié) 表2-8含量測(cè)定方法學(xué)驗(yàn)證總結(jié) 詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.4.3（ Page XX ）。,五、 CTD式（Drug Substance，S） 原料藥主要研究信息匯

46、總表,2.3.S.4.4 批檢驗(yàn)報(bào)告 三批樣品（101001、101002、101003）的檢驗(yàn)報(bào)告參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.4.4 （Page XX） 。 2.3.S.4.5 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù) 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)以及質(zhì)量對(duì)比研究結(jié)果參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.4.5 （Page XX） 。 2.3.S.5 對(duì)照品 申報(bào)資料中所用對(duì)照品為自制對(duì)照品，標(biāo)定方法如下： （a）TLC驗(yàn)證 用二氯甲烷/丙酮（9:1）、石油醚/丙酮（5:2）和正己烷/乙酸乙酯（1：1）三個(gè)展開(kāi)系統(tǒng)，在GF254板上點(diǎn)樣展開(kāi)，結(jié)果顯示除主斑點(diǎn)外無(wú)其他可見(jiàn)斑點(diǎn)。 （b）HPLC檢測(cè) 采用三種流動(dòng)相甲醇/水（60:40）、乙腈/0.

47、1磷酸水溶液（030min，20%100%乙腈）和甲醇/0.1磷酸水溶液（030min，40%100%甲醇） ，檢測(cè)器為DAD，純度檢查結(jié)果表明，樣品含量按面積歸一法均大于99.0%。 詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.5（Page XX）。,2.3.S.6 包裝材料和容器,2.3.S.6 包裝材料和容器 表2-9 包裝材料和容器信息 詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.6 （Page XX） 。 - 包材類型應(yīng)寫(xiě)明結(jié)構(gòu)材料、規(guī)格等，如復(fù)合膜袋包裝組成為：聚酯/鋁/聚乙烯復(fù)合膜袋,2.3.S.7 穩(wěn)定性,2.3.S.7 穩(wěn)定性 2.3.S.7.1 穩(wěn)定性總結(jié) 表2-10 樣品情況 表2-11 試驗(yàn)條

48、件,穩(wěn)定壓倒一切,五、 CTD式（Drug Substance，S）原料藥主要研究信息匯總表,2.3.S.7.2 上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性研究方案 詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.7.2（Page XX）。 擬定貯存條件：密封，在涼暗干燥處保存。 暫定有效期：12個(gè)月。 2.3.S.7.3 穩(wěn)定性數(shù)據(jù) 表2-12 穩(wěn)定性研究結(jié)果 穩(wěn)定性研究詳細(xì)信息參見(jiàn)3.2.S.7.3（Page XX）,六、 CTD式（Drug Product，P）制劑主要研究信息匯總表,2.3.P.1 劑型及產(chǎn)品組成 （1） 劑型及組成 本品為注射用無(wú)菌粉末，產(chǎn)品組成見(jiàn)表2-1。 表2-1 產(chǎn)品組成 （2）無(wú)專用溶劑 （3

49、）包裝材料及容器 管制抗生素玻璃瓶、溴化丁基膠塞和鋁塑組合蓋,單劑量,如有專用溶劑 應(yīng)列出其處方,2.3.P.2 產(chǎn)品開(kāi)發(fā),簡(jiǎn)要說(shuō)明產(chǎn)品開(kāi)發(fā)目標(biāo)，包括劑型、規(guī)格選擇依據(jù)等。 處方組成 制劑研究 生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā) 包裝材料容器 相容性,2.3.P.2.1 處方組成,2.3.P.2.1.1 原料藥 簡(jiǎn)述原料藥和輔料的相容性試驗(yàn)結(jié)果。 簡(jiǎn)要分析與制劑生產(chǎn)及制劑性能相關(guān)的原料藥的關(guān)鍵理化特性（晶型、溶解性、粒度分布等）及其控制。,相容性試驗(yàn)結(jié)果示例,晶型控制示例,2.3.P.2.1.2 輔料,2.3.P.2.2 制劑研究,2.3.P.2.2.1 處方開(kāi)發(fā)過(guò)程 處方的研究開(kāi)發(fā)過(guò)程和確定依據(jù)參見(jiàn)申報(bào)資料3.

50、2.P.2.2.1（Page xx）。,處方開(kāi)發(fā)過(guò)程示例,2.3.P.2.2.2 制劑相關(guān)特性,簡(jiǎn)要對(duì)與制劑性能相關(guān)的理化性質(zhì)進(jìn)行分析 如pH、離子強(qiáng)度、溶出度、再分散性、復(fù)溶、粒徑分布、聚合、多晶型、流變學(xué)等。 提供自研產(chǎn)品與對(duì)照品在處方開(kāi)發(fā)過(guò)程中進(jìn)行的質(zhì)量特性對(duì)比研究結(jié)果。,2.3.P.2.3 生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā),簡(jiǎn)述生產(chǎn)工藝的選擇和優(yōu)化過(guò)程 以列表方式說(shuō)明從小試到中試直至大生產(chǎn)過(guò)程的變化（批量、設(shè)備、工藝參數(shù)等）及相關(guān)的支持性驗(yàn)證研究。,生產(chǎn)工藝變化匯總示例,2.3.P.2.4 包器裝材料/容器,（1）包材的相關(guān)信息 2.3.P.2.5 相容性 簡(jiǎn)述制劑和附帶溶劑或者給藥裝置的相容性。,2.

51、3.P.3 生產(chǎn),2.3.P.3.1 生產(chǎn)商 生產(chǎn)商名稱：南京正大天晴制藥有限公司 地址：南京經(jīng)濟(jì)技術(shù)開(kāi)發(fā)區(qū)惠歐路9號(hào) 電話傳真生產(chǎn)地址：南京經(jīng)濟(jì)技術(shù)開(kāi)發(fā)區(qū)惠歐路9號(hào) （生產(chǎn)地址）電話：0 x0-12345166 （生產(chǎn)地址）傳真：0 x0-12345188 網(wǎng)址：,六、 CTD式（Drug Product，P）制劑主要研究信息匯總表,2.3.P.3.2 批處方 表2-5 批處方 2.3.P.3.3 生產(chǎn)工藝和工藝控制 (1) 工藝流程圖：參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.P.3.3（Page XX）。 (2) 工藝描述：按單元操作過(guò)程簡(jiǎn)述工藝，明確主要操作流程、工藝參數(shù)和范圍。詳細(xì)內(nèi)容參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.P.3.3（Page xx） (3) 主要的生產(chǎn)設(shè)備：列明主要設(shè)備的規(guī)格和型號(hào) (4) 大生產(chǎn)的擬定規(guī)模： 注意注冊(cè)批和生產(chǎn)批的比例（10）,上規(guī)模,2.3.P.3.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制,列出所有關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)