1、肝功能不全,Hepatic insufficiency,目的與要求 掌握：肝功能不全、肝性腦病、肝腎綜合征、假性神經(jīng)遞質(zhì)等概念；肝性腦病的發(fā)病機制。 熟悉：肝臟疾病的常見病因和機制；肝臟細胞與肝功能不全；肝性腦病的影響因素；肝腎綜合征的發(fā)病機制。 了解：肝性腦病的分類及分期、防治肝性腦病的病理生理基礎(chǔ)。,男，28歲，因右肋疼、乏力4年，嘔血、便血、昏迷15h急診入院?；颊哂?年前工作后感到十分疲乏無力，休息疲勞不能解除。夜間發(fā)熱、出汗。不思飲食，肝區(qū)疼痛。約半月后，發(fā)現(xiàn)面色及眼球黃染，門診發(fā)現(xiàn)肝大，肝功不正常。診斷“肝炎”，在本單位治療半年。黃染漸退，疲乏無力基本消失，食欲好轉(zhuǎn)。但身體情況較前

2、差，只做些輕工作。1年半前因工作勞累，疲乏漸漸加重，右肋區(qū)也經(jīng)常疼痛，食欲不振，食量減少為每天4 -8兩。時有頭昏，不愿活動，不能堅持工作而休息。半年前上述癥狀加重，身體日漸消瘦。1個月前繼續(xù)少量嘔血、解黑便。入院前一天晚8時，同事發(fā)現(xiàn)患者勉強呈站立狀，衣服扒亂，褲子墜地，意識欠清楚。地面有一攤黑紅色大便，煩燥不安，晚11時送到我院時，已昏迷。在門診又多次嘔吐咖啡色血液，解暗紅色血便，給以止血、輸液輸血800ml等搶救后收入病房。,病例分析,查體溫36.4，P140次/min，BP12.0/7.5kPa（90/56mmHg），R32次/min。有鼾聲，深度昏迷。營養(yǎng)欠佳。面色晦暗，手背、頸部有

3、許多蜘蛛痣。肝掌，鞏膜不黃，瞳孔稍散大，角膜反射消失。眼瞼浮腫。有特殊肝臭味。雙肺粗濕羅音。心臟（一），腹部飽滿，肝脾肋下未觸及。腹叩診臍以上稍鼓，無明顯移動性濁音。腹壁反射。四肢肌肉松馳，膝反射弱。血象：血色素106g/L，血小板47109/L，WBC20.6109/L，中性92%，單核2%，淋巴6%。尿蛋白（），RBC少許，透明管型和顆粒管型（）。大便潛血強陽性。肝功：鋅濁14單位，高田氏反應(yīng)（），GPT220，A/G=1.8/3。血氨140.3mol/L（239g%），凝血酶原時間23s，NPN63.18mmol/L(88.5mg%)。 問題：該病人發(fā)生的主要病理過程是什么？依據(jù)有哪些？

4、本病例的病理過程屬何類型？有無誘因？誘因是什么？發(fā)生機制如何？,概 述,肝臟的功能 物質(zhì)代謝:包括糖、脂、蛋白、維生素等 分泌和排泄:膽汁（包括膽鹽和膽紅素） 參與凝血和抗凝血的調(diào)節(jié) 免疫:產(chǎn)生Ig和補體；處理抗原、抗體；枯否細胞。 生物轉(zhuǎn)化: 藥物、毒物、激素等。,一、肝臟疾病的常見病因和機制,生物性 理化性 遺傳因素 免疫性 營養(yǎng)性,（1）肝炎病毒,2、藥物,（1）肝細胞毒損傷 （2）肝內(nèi)膽汁淤積 （3）混合性肝損害,4、遺傳因素 肝豆狀核變性、原發(fā)性血色病 5、免疫因素 激活T淋巴細胞(CTL),二、肝臟細胞與肝功能不全,肝功能不全（hepatic insufficiency) 各種病因

5、肝臟細胞嚴重受損各種功能嚴重障礙 肝功能衰竭（hepatic failure) 肝功能不全的晚期階段 常伴有肝性腦病和肝性腎衰,概述,分類 一、急性肝功能不全 二、慢性肝功能不全,肝細胞電鏡模式圖,概 述,肝細胞與肝功能不全 （一）肝細胞損害與肝功能不全 代謝障礙 糖代謝障礙 蛋白質(zhì)代謝障礙 水、電解質(zhì)低代謝紊亂 （1）肝性腹水：1）門脈高壓2）血漿膠體滲透壓降低3）淋巴循環(huán)障礙4）鈉、水潴留,肝性水腫,Ascitis in Cirrhosis,Ascitis in Cirrhosis,概 述,肝細胞與肝功能不全 （一）肝細胞損害與肝功能不全 電解質(zhì)低代謝紊亂 低鉀血癥 低鈉血癥,概 述,肝臟

6、功能障礙（黃疸） 膽汁分泌和排泄障礙 高膽紅素血癥 肝內(nèi)膽汁淤積癥,概述,肝功能障礙,凝血障礙：出血與出血傾向,生物轉(zhuǎn)化功能障礙 藥物代謝障礙 解毒功能障礙（肝性腦病） 激素滅活功能減弱,肝Kupffer細胞與腸源性內(nèi)毒素血癥,Kupffer細胞激活 活性氧 產(chǎn)生多種細胞因子 釋放組織因子 2.Kupffer細胞障礙導致腸源性內(nèi)毒素血癥 內(nèi)毒素入血增加、清除減少,肝星形細胞與肝纖維化,星形細胞失去脂肪滴，增殖 向肌成纖維細胞轉(zhuǎn)化 蛋白質(zhì)合成旺盛、收縮能力增強 合成大量1型膠原 基質(zhì)金屬蛋白酶表達降低，基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制物表達增加 產(chǎn)生多種細胞因子,（一） 定義,各種病因引起肝細胞發(fā)生炎癥及

7、壞死等變化，進而刺激肝臟中膠原蛋白等細胞外基質(zhì)的合成與降解平衡失調(diào)，導致肝內(nèi)纖維結(jié)締組織異常沉積的病理過程。,（二）發(fā)病機制,HSC又稱貯脂細胞，約占肝細胞總數(shù)的5，存在于Disse間隙。,TGF- 轉(zhuǎn)化生長因子- PDGF 血小板源生長因子,圖16-1肝星形細胞的激活與纖維化,肝竇內(nèi)皮細胞與肝功能障礙,產(chǎn)生活性物質(zhì)和細胞因子 kupffer細胞、腫瘤細胞粘附 慢性肝病時，小孔變小、內(nèi)皮下基底膜形成，使肝微循環(huán)障礙,肝臟相關(guān)淋巴細胞與肝功能障礙,慢性肝炎時，粘附于肝竇內(nèi)皮細胞、肝細胞，損害肝臟,三、 肝性腦病,(Hepatic encephalopathy),傅 彪,概念(concept) 嚴

8、重肝臟疾病引起的神經(jīng)精神綜合征。Neuropsychiatric symptoms occuring in patients with acute or chronic liver diseases。,繼發(fā)性，癥狀繼發(fā)于嚴重肝臟疾?。?HE患者的臨床表現(xiàn)是一個從輕到重的連續(xù)過程，可人為地分為4期，肝性昏迷（hepatic coma)是最后階段。,A True story,In 1960s,A patient ,Man, 30 In Taihe hospital Virus hepatitis ,cirrhosis Steal other patients sugar (not be punct

9、ilious) Sleep in other patients bed Mental derangement Lethargy,coma,一、肝性腦病的病因與分類,原因與分類(etiology and classification),重癥肝炎、中毒、 亞急性肝黃萎縮等,預(yù)后,不良，死亡率達80%,較好,物質(zhì)代謝障礙 凝血功能障礙 免疫功能障礙 黃疸 生物轉(zhuǎn)化障礙,早期（一期）：性格改變 之后（二期）：行為改變 進而（二期）：智能改變 隨后（三期）：意識障礙 最終（四期）：昏迷狀態(tài),肝性腦病的分期,第一期：輕微的性格及行為異常 記憶力下降，學習、定向障礙,(前驅(qū)期),(二)分期與臨床表現(xiàn),Moo

10、d or behavior changes,Inversion of sleep rhythm,撲翼樣震顫 Flapping tremor (asterixis),第三期：昏睡期，精神錯亂、易怒、暴躁,(昏睡期),Mental derangement and lethargy,肝性腦病第四期,第四期：昏迷期，神志喪失、不能喚醒,(昏迷期),肝性昏迷 (hepatic coma),嚴重肝病 (severe liver diseases),腦病 (encephalopathy),？,發(fā)病機制(pathogenesis) 氨中毒學說ammonia intoxication 假神經(jīng)遞質(zhì)學說false

11、neurotransmitter hypothesis 氨基酸失衡學說amino acid imbalance r-氨基丁酸（GABA)及其受體的作用the gamma-amiobutyric acid/benzodiazepines receptor complex 協(xié)同作用學說synergistic actions of multiple toxins,氨中毒學說(ammonia intoxication),Eck,a Russian physiologist Dog ,portal-systemic shunt Coma after eating meat 2.Mann Repeat a

12、nimal experiment Check plasma ammonia content, Others,尿素,尿素酶,氨基酸,氧化酶,NH3,NH4+,H+,OH-,糞,鳥AA 循環(huán),尿素,尿素,腺苷酸,谷氨酰胺,谷氨酰 胺酶,75%,25%,NH3,正常人血氨的來源與去路,NH3,1.鳥氨酸循環(huán)障礙,2.門-體分流 氨繞過肝臟,血氨增高的原因,protein,NH3,NH3,urea,Normal metabolism,Liver failure 肝衰竭,protein,NH3,NH3,urea,Blood NH3,Liver failure 肝衰竭,protein,NH3,NH3,ur

13、ea,血 NH3,Shunting Circulation 門- 體分流,Liver failure 肝衰竭,protein,NH3,NH3,urea,Blood NH3,Shunting Circulation 門- 體分流,NH3,4.腹壁靜脈曲張 5.腹水 6.皮下出血,CirrhosisClinical Features,氨中毒學說(ammonia intoxication) 血氨增高的原因 氨生成增加,1.腸道產(chǎn)氨,2.肌肉產(chǎn)氨,3.腎臟產(chǎn)氨,出血、腸粘膜淤血水腫、細菌叢生、氮質(zhì)血癥。,躁動、抽搐等使肌肉活動增加。腺苷酸分解,腎功能障礙,氨中毒學說 氨對腦組織的毒性作用(detrim

14、ental effect of ammonia on CNS),1.干擾腦能量代謝(disturbing energy metabolism) 2.干擾腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)(disturbing cerebral neurotransmitter) 3.干擾神經(jīng)細胞膜離子轉(zhuǎn)運(disturbing membrane ion transport),1.干擾腦能量代謝(disturbing energy metabolism),ATP,（3）ATP消耗過多。,ATP,encephalopathy,?,2.干擾腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)介質(zhì)成分改變,腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)異常(abnormal neutrotransmitte

15、r),興奮性遞質(zhì)(exciting neutrotransmitter),抑制性遞質(zhì)(inhibiting neutrotransmitter),腦功能 抑 制 disturbed brain function,3.氨對神經(jīng)細胞膜的抑制作用 干擾神經(jīng)細胞膜離子轉(zhuǎn)運(disturbing membrane ion transport),細胞,高氨使線粒體受損 星形膠質(zhì)細胞受損,假性神經(jīng)遞質(zhì)學說(FNT hypothesis),假性神經(jīng)遞質(zhì) (false neurotransmitter, FNT) Parks的研究 Fisher提出學說,HO,HO,CHOHCH2NH2,CHOHCH2NH2,H

16、O,CHOHCH2NH2,HO,HO,CHCH2NH2,HO,HO,CHOHCH2NH2,CHOHCH2NH2,HO,CHOHCH2NH2,HO,HO,CHCH2NH2,去甲腎上腺素 noradrenalin,多巴胺 dopamine,苯乙醇胺 phenylethanolamine,羥苯乙醇胺 octopamine,FNT形成的機制(mechanism of FNT synthesis),gut,liver,brain,Normal metabolism,酪胺 苯乙胺,Tyramine phenylethylamine,Tyrosine phenylalanine,酪氨酸,苯丙氨酸,酪胺,苯乙

17、胺,MAO,Tyrosine tyramine phenylalanine phenylethylamine,Liver failure,Tyramine phenylethylanine,Tyrasine tyramine phenylalanine phenylethylamine,Liver Failure 肝衰竭,Shunting 門- 體分流,Tyramine phenylethylamine, ,酪胺,苯乙胺,Tyrasine tyramine phenylalamine phenylethylamine,Liver failure 肝衰竭,Shunting 門- 體分流,Octo

18、pamine phenylethanolamine,羥苯乙醇胺,苯乙醇胺,酪氨酸,苯丙氨酸,酪胺,苯乙胺,-羥化酶,FNT引起腦病的機制(possible mechanism leading to encephalopathy),FNT,replacing NNT （取代）,Disturbing neurotransmission 神經(jīng)沖動傳遞受阻,Encephalopathy 腦病,部位？,腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),上行激動系統(tǒng)功能 維持大腦皮質(zhì)的興奮性 睡眠的周期與醒覺 網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)神經(jīng)遞質(zhì) 乙酰膽堿 去甲腎上腺素，多巴胺，5-HT 氨基丁酸，谷氨酸,外周感受器的 神經(jīng)沖動,假性神經(jīng)遞質(zhì)增多,FNT取代N

19、NT的部位,網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動系統(tǒng),昏迷,紋狀體,樸翼樣震顫,血漿氨基酸失衡學說(amino acid imbalance hypothesis),healthy： 支鏈氨基酸 / 芳香族氨基酸=3.0 3.5 branched aa / aromatic aa3.03.5 （BCAA) (AAA),Liver failure: BCAA / AAA0.61.2,氨基酸不平衡（Amino acid imbalance）,氨基酸失衡的機制(pathogenesis of AA imbalance),liver failure 肝衰竭,胰高血糖素glucagon,catabolism,胰島素insu

20、lin,utilization BCAA,AAA catabolism,bloodAAA,Blood BCAA,氨基酸失衡引起腦病的機制(detrimental effect of aa imbalance on encephalopathy),氨基酸失衡引起腦病的機制,1. Cerebral FNT,2. Cerebral正常神經(jīng)遞質(zhì),3. Cerebral 5-HT,-氨基丁酸學說GABA/benzodiazepines(BZ) receptor complex and hepatic encephalopathy,-氨基丁酸學說 GABA是最主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì) liver failur

21、e，GABA 能神經(jīng)元抑制性活動 ： 高氨使GABA -A受體復(fù)合物與配體結(jié)合能力 高氨突觸間隙GABA 3. 高氨上調(diào)外周型苯二氮卓受體，神經(jīng)類固醇 內(nèi)源性BZ樣物質(zhì) 內(nèi)源性哌可酸,GABA作用示意圖,1 錳、硫醇、酚及短鏈脂肪酸對腦神經(jīng)細胞的毒性 含硫氨基酸-HS-CH3, HS-CH2CH3 酪氨酸/酪胺-酚 短鏈脂肪酸-8個碳原子以下 抑制Na+-K+ATP酶 2 毒性物質(zhì)甲基吲哚與吲哚的毒性作用 色氨酸-甲基吲哚、吲哚 抑制腦細胞呼吸,（五）其他神經(jīng)毒質(zhì)在肝性腦病發(fā)病中的作用,綜合學說,血氨增高,胰高血糖素 胰島素,谷氨酰胺,神經(jīng)內(nèi)固醇分泌,促進AAA 進入腦內(nèi),氨基酸失衡,FNT、

22、5-HT 正常遞質(zhì),與GABA 受體結(jié)合,+谷氨酸,當前觀點 肝性腦病的發(fā)生機制復(fù)雜，研究尚不明確 基本傾向于上述四個致病機制 各個致病學說相互關(guān)聯(lián)、促進或加重肝性腦病， 特別是高血氨的致病性非常重要,肝性腦病的影響因素,1.氮的負荷增加：上消化道出血、過量蛋白飲食、輸血、感染、堿中毒、便秘、氮質(zhì)血癥等內(nèi)源性氮負荷過重。,2 血腦屏障通透性增強： GABA、某些毒物 腫瘤壞死因子、白細胞介素-6 高碳酸血癥、飲酒等,3腦敏感性增高 HE患者，腦對毒物敏感性增加。,上消化道出血是HE最重要的誘發(fā)因素，為什么？,肝硬化食道靜脈曲張,(易破裂出血),曲張的食管 下端靜脈破裂,血液中蛋白分解,氨產(chǎn)生增

23、加,堿中毒,NH3,NH4+,H+,OH-,腎小管上皮細胞,血液,管腔,堿中毒時,OH-,NH3,鎮(zhèn)靜藥、麻醉藥使用不當 (Abuse of sedative and anaesthetics),藥物蓄積,產(chǎn)氨增多,高蛋白飲食,高蛋白飲食,感染 (Infection),感染,腎功能障礙,肝性腦病,肝腎綜合征,概念,嚴重肝功能障礙引起的腎功能衰竭。,類型,2.肝性器質(zhì)性腎衰竭 多見于急性肝功能衰竭，腎小管急性壞死。,肝性功能性腎衰竭發(fā)病機制,腎血管收縮,腎血流量,G F R,少尿、 內(nèi)環(huán)境紊亂,肝衰,？,肝功能衰竭,腹水 胃腸出血利尿 腹腔放液,血容量,腎血流量,GFR ,腎血管收縮,交感-腎上

24、腺髓質(zhì)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素系統(tǒng)興奮性,門脈高壓,內(nèi)臟血流,激肽釋放酶緩激肽,PGE2 TXA2,內(nèi)毒素,假性神經(jīng)遞質(zhì),功能性腎衰竭,肝性功能性腎衰竭的發(fā)病機制示意圖,腎血管收縮的原因 1. 腎交感神經(jīng)興奮 血容量 有效循環(huán)血量 2. RAS活動 主要由于腎素分泌 3. 激肽系統(tǒng)活動 4. 前列腺素、白三烯 ：PGs減少，TXA2增多，LTs增多 5. 內(nèi)毒素血癥 直接作用、TXA2 6. 內(nèi) 皮 素-1,擴張血管力量削弱 縮血管力量增加,防治原則,1.病因防治：預(yù)防肝功能進一步惡化； 人工肝；肝移植等。,2.肝性腦病治療原則,針對發(fā)病機制,降低血氨：腸道抗生素、乳果糖、谷氨酸、精氨酸等。,L-多巴：進入CNS后生成NNT；改善腎功能。,氨基酸治療：輸入富含BCAA的溶液。,預(yù)防誘因：防止出血、感染、電解質(zhì)紊亂、蛋白攝入過多等。,3.肝性功能性腎衰竭治療原則,藥物：八肽加壓素-升壓、改善腎血流 ；,手術(shù)：腹腔-頸靜脈分流術(shù)。,男，28歲，因右肋疼、乏力4年，嘔血、便血、昏迷15h急診入院。患者于5年前工作后感到十分疲乏無力，休息疲勞不能解除。夜間發(fā)熱、出汗。不思飲食，肝區(qū)疼痛。約半月后，發(fā)現(xiàn)面色及眼球黃染，門診發(fā)現(xiàn)肝大，肝功不正常。診斷“肝炎”，在本單位治療半年。黃染漸退，