1、1,急性有機磷農(nóng)藥中毒,贛州市人民醫(yī)院危急重癥醫(yī)學(xué)部急診科 劉向紅,2,概 述,德國化學(xué)家格哈德施拉德博士于1936年成功地研制出毒性很高的有機磷化合物“塔崩”。由于意外事故，研究者中毒而出現(xiàn)一系列膽堿能危象。這才意識到塔崩對人體有巨大的毒性。此時化學(xué)戰(zhàn)正處于盛行時期。塔崩很快用于軍事戰(zhàn)爭并發(fā)揮了巨大的作用。所以在戰(zhàn)爭中使用過的殺蟲劑便成了軍用毒劑。由于塔崩在軍事上的特殊用途，研究人員開始深入地研究塔崩的結(jié)構(gòu)，在此基礎(chǔ)上相繼合成了一系列神經(jīng)性毒劑。,3,最具代表性的四個神經(jīng)毒劑是： 塔崩(tabun) 二甲胺氰磷酸乙酯 沙林(sarin) 甲氟磷酸異內(nèi)酯 梭曼(soman) 甲氟磷酸特己酯 維

2、?？怂?vx),4,這類毒劑對乙酰膽堿酯酶活性有強烈的抑制作用，使乙酰膽堿在體內(nèi)蓄積，從而使中樞和外圍膽堿能神經(jīng)功能嚴(yán)重紊亂。因其毒性強、作用快，能通過皮膚、呼吸道粘膜、胃腸道及眼等吸收而引起全身中毒，加之性質(zhì)穩(wěn)定，生產(chǎn)容易，使用性能良好，使用范圍日益廣泛。,5,幾十年來有機磷毒劑無論在品種上和產(chǎn)量上均不斷增加，目前，已經(jīng)和成數(shù)千種有機磷酸酯類化合物，廣泛用于農(nóng)業(yè)上的約有上百種，有些甚至是禁用的農(nóng)藥。其中最常用的是對硫磷（1605）、馬拉硫磷（4049）、樂果、敵百蟲、敵敵畏等。 已經(jīng)禁用有3911（甲伴磷）、甲胺磷、內(nèi)吸磷等,6,理化性質(zhì),有機磷農(nóng)藥均為磷酸酯類化合物。 少數(shù)為固體，大部分為

3、油狀液體。 工業(yè)品多呈暗褐色，多有類似大蒜味之臭味。 除敵百蟲外，一般不溶于水，易溶于有機溶劑和動植物油中。 在酸性和中性溶液中較穩(wěn)定。（采樣時，如懷疑是有機磷，那么樣品用酸固定） 在堿性溶液中迅速分解而失去毒性。但也有例外，敵百蟲分解后，其產(chǎn)物敵敵畏的毒性則更大（增大十倍）。 對光、熱、氧較穩(wěn)定，略具揮發(fā)性，遇高熱可異構(gòu)化，加熱遇堿可以加速分解，其產(chǎn)物無毒或毒性減弱，故可用氨水、碳酸氫鈉、漂白粉、氫氧化鈉與之共同加熱以減毒。,7,毒 物 種 類,1.有機磷農(nóng)藥按其用途分為有機磷殺蟲劑、除草劑、殺菌劑，大部分為有機磷殺蟲劑。 2.按 其毒性程度分類： 劇毒：對硫磷（1605） 內(nèi)吸磷 （ LD

4、 50） （1059）甲拌磷、氧化樂果。 高毒：敵敵畏 中毒：樂果、敵百蟲。 低毒：馬拉硫磷。,8,毒物的體內(nèi)過程,毒物進(jìn)入人體的途徑：主要經(jīng)過消化道，呼吸道，皮膚粘膜三條途徑 毒物的代謝：肝臟內(nèi)濃度最高 毒物的排泄：24小時經(jīng)腎臟排出，48小時完 全 排出體外,9,中毒機制,1.主要毒理作用：抑制神經(jīng)系統(tǒng)膽堿酯酶活性，使 乙酰膽堿堆積。 水 解 正常生理狀態(tài)下：乙酰膽堿 乙酸 + 膽堿 膽堿酯酶 有機磷農(nóng)藥 + 磷?；憠A酯酶 無法分解乙 酰膽堿，導(dǎo)致乙酰膽堿在突觸間 隙堆積。,10,（一）氧化作用 氧化脫硫反應(yīng) 分子結(jié)構(gòu)中含有P=S的有機磷農(nóng)藥的脂溶性較強，它們能夠通過皮膚侵入機體，進(jìn)行氧

5、化脫硫反應(yīng)，使P=S轉(zhuǎn)化為P=O而增強其抗膽堿酯酶活性，因而具有更大的毒性作用。因此，這種氧化脫硫反應(yīng)屬于有機磷化合物的一種激活作用。 例如，對硫磷氧化脫硫成為對氧磷后，其LD50可以降低1/4-1/5，馬拉硫磷轉(zhuǎn)化為馬拉氧磷后的抗膽堿酯酶活性可以增強1000倍，樂果則激活為毒性更大的氧樂果。,11,S o C2H5O 氧化 C2H5O PO NO2 PO NO C2H5O C2H5O 對硫磷 對氧磷,12,S CH2COOC2H5 O CH2COOC2H5 CH3O 氧化 CH3O PSCHCOOC2H5 PSCHCOOC2H5 CH3O CH3O 馬拉硫磷 馬拉氧磷,13,S O CH3O

6、 氧化 CH3O PSCH2COCHCH3 PSCH2CONHCH3 CH3O CH3O 樂果 氧樂果,14,含有P=O的有機磷農(nóng)藥的抗膽鹼酯酶活性比含有P=S的強。這是由于 O原子的負(fù)電性大于S原子，促使磷原子的正電性增大，因而使磷原子更易于與膽鹼酯酶的活性中心相結(jié)合，抑制酶活性的作用也就更強。 有機磷農(nóng)藥的氧化脫硫反應(yīng)在昆蟲體內(nèi)很活躍，而在哺乳類動物體內(nèi)卻較弱，故常選作殺蟲劑。,15,（二）、水解反應(yīng),水解作用是有機磷農(nóng)藥在哺乳動物體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化的主要方式，在多種水解酶的催化下，使一些有機磷農(nóng)藥被降解，從而毒性減低。 如：磷酸酯酶能水解某些有機磷，使其失去抑制膽鹼酯酶的作用，敵百蟲在體內(nèi)就能

7、較快水解，并以三氯乙醇形式排出體外。 磷酸酶 羧基酯酶 酰胺酶 分解相當(dāng)?shù)挠袡C磷農(nóng)藥，根據(jù)酶的不同，分解相應(yīng)的有機磷農(nóng)藥。,16,綜上所述，有機磷農(nóng)藥在生物體內(nèi)轉(zhuǎn)化過程是以多種方式進(jìn)行的，有些經(jīng)氧化激活毒性更強，這種生物轉(zhuǎn)化在昆蟲體內(nèi)顯著。大多數(shù)有機磷農(nóng)藥在哺乳動物體內(nèi)主要是通過水解作用而減少毒性作用。 了解各種有機磷農(nóng)藥的化學(xué)特性，掌握在生物體內(nèi)的代謝規(guī)律，預(yù)測對機體的影響，有利于選擇高效低毒的殺蟲劑，以減少對人畜的危害性。,17,中毒途徑、原因及臨床表現(xiàn),一、中毒途徑 1、消化道: 2、呼吸道: 3、經(jīng)皮膚吸收中毒：這類中毒是因為藥劑接觸到皮膚或粘膜以后，經(jīng)過皮膚或粘膜吸入到體內(nèi)造成的，經(jīng)

8、皮膚吸收的途徑有三： 1）通過表皮屏障； 2）通過毛囊； 3）極少數(shù)可通過汗腺導(dǎo)管。,18,二、 中毒原因,（一）生產(chǎn)性中毒 （二）誤服或誤用中毒 （三）配藥和用藥時中毒 生產(chǎn)性中毒：使用農(nóng)藥中毒和生產(chǎn)農(nóng)藥中毒合稱為生產(chǎn)性中毒。 生活性中毒：把誤食、自服、誤用稱為生活性中毒。,19,生活性中毒甚至比生產(chǎn)性中毒發(fā)病人數(shù)還多，而死亡率亦比生產(chǎn)性中毒為高。生活性中毒由于口服有機磷農(nóng)藥濃度很高，故死亡率高。所以臨床工作者對口服中毒的病例更應(yīng)提高警惕，降低死亡率。 要加強對農(nóng)藥的管理，否則就會為誤食、誤用等事故創(chuàng)造條件。 各部門加強產(chǎn)品中有機磷農(nóng)藥的監(jiān)測，從源頭抓起，使食品安全問題得到徹底解決。,20,

9、臨床表現(xiàn),膽堿能神經(jīng)包括： 全部的副交感神經(jīng)節(jié)后纖維： 極少數(shù)的交感神經(jīng)節(jié)后纖維： 支配效應(yīng)器細(xì)胞膜受體 （如汗腺分泌神經(jīng)、橫紋肌血管舒張神經(jīng)） 毒蕈堿膽堿能受體 毒蕈堿樣癥狀 全部交感和副交感節(jié)前纖維：支配神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膜上的受體 煙堿-1 膽堿能受體 中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 運動神經(jīng)：支配骨骼肌纖維細(xì)胞膜上的受體 煙堿-2膽堿能受體 煙堿樣癥狀,21,臨床表現(xiàn),急性膽堿能危象： 毒蕈堿（M，muscarinic) 樣癥狀 煙堿（N，nicotinic）樣癥狀 中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,22,臨床表現(xiàn),急性膽堿能危象： 毒蕈堿（M)樣癥狀：腺體分泌增加，平滑肌收縮 ，括約肌松弛 表現(xiàn)：1.多汗，流涎，流淚，流

10、涕，多痰，肺部 濕啰音 2.胸悶，氣 短，呼吸困難，瞳孔縮小，惡 心，嘔吐，腹痛，腹瀉 3.視力模糊， 尿、便失禁。,23,臨床表現(xiàn),煙堿（N）樣癥狀：交感神經(jīng)興奮，腎上腺髓質(zhì)分泌。 表現(xiàn)：為皮膚蒼白，心率加快，血壓高， 骨骼肌神經(jīng)-肌肉接頭 阻斷 ，表現(xiàn) 為肌顫，肌無力，肌麻痹，呼吸肌麻 痹，導(dǎo)致呼吸衰 竭。,24,臨床表現(xiàn),中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：輕者頭暈，頭痛，情緒不穩(wěn)；重 者抽搐昏迷， 嚴(yán)重者呼吸、循環(huán) 中樞抑制而死亡。,25,急性膽堿能危象的程度分級, 輕度中毒：頭暈，頭痛，惡心，嘔吐，出汗，胸悶，視力模 糊，無力等，瞳孔可能縮小。 全血膽堿酯酶活力下降到正常值的70-50%。 中度中毒：

11、除上述以外，肌束震顫，瞳孔縮小，輕度的呼吸 困難，大汗，流涎，腹痛，腹瀉，步態(tài)蹣跚，神 志清楚或模糊，血壓可以升高。 全血膽堿酯酶活力下降到正常值的5030%。 重度中毒：除上述以外，神志不清，昏迷，瞳孔針尖大小， 肺水腫，全身肌束震顫，大小便失禁，呼吸衰竭。 全血膽堿酯酶活力下降到正常值的30%以下。,26,值得注意的是，不可因就診時癥狀較輕而放松警惕，即使癥狀消失，也應(yīng)該繼續(xù)觀察24小時，防治惡化或癥狀繼續(xù)出現(xiàn)。對重度病人更應(yīng)該嚴(yán)密觀察至少48小時，遇到病情惡化時，除立即加強搶救外，同時積極尋找惡化原因。 樂果中毒的患者，一般在第三天出現(xiàn)癥狀，這一點亦應(yīng)引起注意。急性中毒者在三個月內(nèi)，不宜

12、再接觸有機磷。,27,有機磷中毒還可以引起下列改變： 肝功能損害，如中毒性肝炎，肝硬化等； 凝血功能改變，如對硫磷可使凝血功能加強，凝血酶元時間縮短； 血溶型貧血； 接觸性皮炎； 懷孕婦女，經(jīng)期婦女則出現(xiàn)月經(jīng)周期紊亂，以及妊娠障礙。,28,（二）慢性中毒,多見于長期從事有機磷農(nóng)藥生產(chǎn)的工人，也可見于長期接觸農(nóng)藥的人員。表現(xiàn)為血液中膽堿酯酶活性顯著而持久的下降，而癥狀較輕。 臨床表現(xiàn)為頭暈，頭痛，食欲減退，惡心，氣短，胸悶，乏力，多汗。有較輕的肌束震顫。在慢性中毒的基礎(chǔ)上，若加上一次較大劑量的吸收，則可能呈急性中毒樣發(fā)作。,29,其他表現(xiàn),中間綜合征：發(fā)生于中毒后2496h或27d，在膽堿能危象

13、 和遲發(fā)性神經(jīng)病之間，故稱中間綜合征。 主要表現(xiàn)以肌無力為突出，涉及頸肌，肢體近 端肌，顱神經(jīng)- 和所支配的肌肉，重 者累及呼吸肌。 表現(xiàn)為：抬頭困難，眼瞼下垂，睜眼困難，復(fù)視，顏面 肌咀嚼肌無力，聲音嘶啞，吞咽困難，呼吸肌 麻痹，進(jìn)行性缺氧致意識障礙，昏迷以致死亡,30,遲發(fā)性多發(fā)性神經(jīng)?。河袡C磷遲發(fā)性多發(fā)性神經(jīng)病常在急性中毒恢復(fù)后12w開始發(fā)病。 首先累及感覺神經(jīng)，逐漸發(fā)展至運動N。 趾端發(fā)麻、疼痛 腳不能著地，手不能觸物 2w 后 延緩性麻痹足/腕下垂。,其他表現(xiàn),31,中毒后反跳：某些有機磷農(nóng)藥如：樂果和馬拉硫磷口服中 毒，經(jīng)急救后臨床癥狀好轉(zhuǎn)，可在數(shù)日至一 周后突然急劇惡化，重新出現(xiàn)

14、有機磷急性中 毒的癥狀，甚至發(fā)生肺水腫和突然死亡。 與殘留在皮膚、毛發(fā)和胃腸道有機磷農(nóng)藥重 新吸收或解毒停藥 過早所致。,其他表現(xiàn),32,輔助檢查,（1）全血膽堿酯酶活性測定。 （2）毒物檢測。 （3）尿中有機磷代謝產(chǎn)物測定。,33,診斷與鑒別診斷,一，診斷 有機磷中毒的準(zhǔn)確診斷，應(yīng)根據(jù)接觸史，癥狀，體征以及化驗檢查等各方面的資料進(jìn)行綜合分析，盡量避免片面性和主觀性。 有機磷接觸史 有機磷中毒的典型癥狀和體征。（特異性診斷意義的四項，即肌肉纖維性震顫，瞳孔縮小，大汗，肺水腫。）,34,實驗室檢查 血液膽堿酯酶活性的測定：血液膽堿酯酶活性的測定是診斷有機磷中毒的一項最可靠，最敏感的診斷指標(biāo)，同時

15、可作為判斷中毒程度，觀察治療效果的參考指標(biāo)。有急性接觸史人員的膽堿酯酶活性下降至均值的70，常出現(xiàn)輕度中毒癥狀；下降至平均值的3040時，癥狀即相當(dāng)嚴(yán)重（中度中毒），下降至均值的30以下，即出現(xiàn)重度中毒。,35,有機磷化合物的實驗室檢測： 采樣：采集中毒者的所有的可疑食物、患者的糞便。,36,瞳孔改變對有機磷中毒的診斷問題 許多文獻(xiàn)特別強調(diào)瞳孔的變化對有機磷中毒的診斷的重要性，有的作者把瞳孔縮小當(dāng)成是有機磷農(nóng)藥中毒的最特異性體征。較為嚴(yán)重的中毒幾乎都有瞳孔改變，但是也有少數(shù)例外。據(jù)161例急性中毒患者統(tǒng)計，瞳孔正常者46例，占28.2，縮小者104例，占64.6，擴大者11例占6.8。瞳孔正常

16、或者散大可能和下列因素有關(guān)：,37,中毒早期尚未表現(xiàn)瞳孔縮小。 早期使用阿托品，對于輕度中毒患者可不表現(xiàn)瞳孔縮小，如過量使用阿托品甚至?xí)U大。 交感神經(jīng)興奮 中樞神經(jīng)系統(tǒng)和支配眼的神經(jīng)受損，可使瞳孔散大或者不等大。 觀察瞳孔的時間和光線條件不同。,38,鑒于以上情況，我們認(rèn)為瞳孔改變是有機磷中毒的特異性指標(biāo)，但是不應(yīng)該認(rèn)為必須有瞳孔縮小才符合診斷；應(yīng)該結(jié)合其他癥狀和體征綜合考慮，有條件的地方最好做膽堿酯酶活性測定和實驗室檢測。在臨床診斷中指瞳孔縮小或不縮小作為是否中毒的分界線往往造成誤診，對于瞳孔擴大者更要慎重，如果不是因為阿托品過量的原故，往往是病情嚴(yán)重了。,39,三 鑒別診斷,有機磷農(nóng)藥中

17、毒與食物中毒、中暑、乙型腦炎、腦血管意外、中毒性肺炎、中毒性菌痢、外科性急性腹癥及砷中毒巴比妥類藥物中毒等加以鑒別。（表23，表24）,40,表23 有機磷農(nóng)藥中毒與急性腸胃炎的鑒別,41,表24 有機磷農(nóng)藥中毒與中暑的鑒別,42,中毒救治,原則：首先處理危極生命的情況，維持呼吸， 保證呼吸道通暢，予氣管插管，人工呼 吸機輔助通氣，維持血壓。,43,中毒救治,.1. 清洗： 脫去污染衣物，以肥皂水或清水沖洗體表，甲床縫隙，毛 發(fā)。 經(jīng)口中毒者應(yīng)選用胃管反復(fù)洗胃，持續(xù)引流，由于有機磷 中毒存在胃血胃及肝腸循環(huán)，應(yīng)小量反復(fù)徹底洗胃， 洗至洗出液澄清，無味為止，洗胃液總量 10L左右，洗胃 后，可予

18、持續(xù)胃腸減壓，通過負(fù)壓吸引胃內(nèi)容物，減少毒 物吸收。 洗胃液選用清水 3-5%NB ,1:5000高錳酸鉀溶液，對硫 磷,馬拉硫磷禁用氧化劑，敵百蟲禁用堿性溶液。,44,2.解毒治療,抗膽堿藥：與乙酰膽堿爭奪膽堿能受體，拮抗乙酰膽堿的作用。 對抗呼吸中樞抑制，支氣管痙攣，肺水腫，循環(huán)衰竭。 常用藥為阿托品：其用量根據(jù)病情輕重及用藥后的效應(yīng)而定。同時 配伍膽堿酯酶復(fù)能劑，重復(fù)給藥，直至毒蕈堿癥 狀消失，達(dá)到阿托品化。 阿托品化：口干，皮膚干燥，心率在100次/分左右，體溫略 高37.3-37.5， 瞳孔擴大，顏面潮紅，肺部啰 音消失，須維持阿托品化1-3d。 鹽酸戊乙奎醚（長托寧）新型的抗膽堿藥

19、：宜及早應(yīng)用，對抗M、 N 和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，對M1M3作用強，對M2選擇 性弱，（不易引起心率快）。,中毒救治,45,阿托品與長托寧的區(qū)別： 使用長托寧心率不增快，瞳孔不擴大CHE活力恢復(fù)較快， CHE可達(dá)正常值的50%以上。 使用阿托品，心率快，面色潮紅，全身無汗，瞳孔擴大，尿潴留，CHE恢復(fù)慢。,中毒救治,46,磷?；该摿柞；磻?yīng),自動活化：自動脫落整個磷?；?，需數(shù)小時或數(shù)十小時。 老化反應(yīng)：脫落部分磷?；鶊F，仍無酶的活性。 重活化反應(yīng)：用藥物置換作用，使整個磷?；撀?，恢復(fù)酶 活性，是治療有機磷農(nóng)藥中毒的根本措施。,47,膽堿酯酶復(fù)能劑：對恢復(fù)膽堿酯酶活性，對抗肌顫， 肌無力，肌麻

20、痹有效，應(yīng)早期應(yīng) 用，在形成“老化酶”之前使用。 常用的氯解磷定 解毒藥使用原則：合并、盡早、足量、重復(fù)。,48,綜合對癥治療： 中間型綜合征的治療：以機械通氣為主。 遲發(fā)性多發(fā)性神經(jīng)病的治療：以營養(yǎng)神經(jīng)為主,49,急性有機磷中毒病人護理,1、病情觀察：根據(jù)病人中毒程度的輕重可選擇心電監(jiān)護儀動態(tài)觀察病人 的心率，血壓，血氧的變化，及早的發(fā)現(xiàn)病情變化。 2、保持呼吸道通暢，及時清除呼吸道內(nèi)分泌物，予吸氧，必要時建立人 工氣道，氣管插管，人工呼吸機輔助通氣。 3、觀察神志及瞳孔的變化，瞳孔變化是有機磷中毒的特征之一。 4、注意區(qū)別阿托品化與阿托品中毒：使用阿托品應(yīng)嚴(yán)格控制輸液滴數(shù)， 保證輸液通暢。

21、 阿托品化 阿托品中毒 神經(jīng)系統(tǒng) 意識清楚或模糊 澹妄，躁動，幻覺，抽搐，昏迷 皮 膚 顏面潮紅，干燥 紫紅，干燥 瞳 孔 由小 大 極度散大 體 溫 37.3-37.5 高熱 40 心 率 120次/分 脈搏快而有力 心動過速,50,5.密切觀察防止“反跳” 與猝死發(fā)生：反跳和猝死一般發(fā)生在中毒后2-7天，注意觀察反跳的先兆癥狀如：胸悶，流涎，出汗，言語不清，吞咽困難等。應(yīng)立即通知醫(yī)生，立即補充阿托品，迅速達(dá)到阿托品化。 6.留置導(dǎo)尿，靜點阿托品，膀胱括約肌松弛，排尿困難，予留置導(dǎo)尿，加強會陰護理，每日予膀胱沖洗，定期夾閉尿管。,急性有機磷中毒病人護理,51,例1：患者男性，25歲，工人，主

22、訴為“頭昏不適，周身倦怠無力一天”。體格檢查無異常發(fā)現(xiàn)。檢查過程中，病人曾抽泣、流淚，當(dāng)時印象為“神經(jīng)官能癥”。給安定、奮乃靜，并肌注魯米那0.1克?；丶液蟀Y狀加劇，且抽搐、口吐白沫、氣短、意識不清而再來急診室。當(dāng)時血壓190/100毫米汞柱，抽搐，口鼻有大量白沫涌出，皮膚多汗，瞳孔正常大小，雙肺有大量濕羅音，心率140次/分。,52,當(dāng)時診斷為“肺水腫”。疑有中毒，但患者否認(rèn)農(nóng)藥接觸史。給西地蘭、氨茶堿山梨醇、呼吸興奮劑并吸氧等。因疑有有機磷中毒，故靜脈給阿托品3毫克，癥狀有好轉(zhuǎn)，肺水腫減輕。以后其本單位同志談起該病人于四十五天前搬運農(nóng)藥甲拌磷時，不慎將藥灑在工作服的后背部分，以后工作服曾間

23、斷洗滌和穿用（共洗過六次）并無任何癥狀。在發(fā)病前一日晚，病人穿此衣服看電影時出汗很多，次日即感覺全身不適，不能起床，午后即來醫(yī)院初診。,53,急查膽堿酯酶活性，結(jié)果為15單位（正常對照為75單位），確診有機磷農(nóng)藥中毒無疑。此例農(nóng)藥接觸史在發(fā)病四十五天前，衣服雖經(jīng)洗過六次，但是甲拌磷系油狀液體，在水中的溶解度為百分之四十，故未能將農(nóng)藥完全洗去，在天熱大量出汗的情況下，藥液經(jīng)皮膚吸收而致中毒。,54,常見的誤診原因：,由于本病的早期癥狀是非特異性的，若忽略有機磷接觸史，可將早期輕癥中毒誤診為其他疾病。 搶救危重患者往往較為緊張忙亂，若未能詳詢病史，全面分析，即可導(dǎo)致誤診。 對疑似病例未及時作血液膽堿酯酶活性測定及阿托品試驗。,55,部分患者（或家屬）有意隱瞞農(nóng)藥接觸史，主訴不符合客觀情況，造成診斷混亂。 有的重度中毒者送入醫(yī)院