1、細胞和分子免疫學 課件模板-72,細胞和分子免疫學：第四節(jié)免疫系統(tǒng)對神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)控,第四節(jié)免疫系統(tǒng)對神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)控：,神經(jīng)免疫內(nèi)分泌學中另一重要領(lǐng)域地免疫對神經(jīng)內(nèi)分泌機能的影響。目前這方面的研究進展較快，突出反映在：（1）免疫應(yīng)答的發(fā)生和發(fā)展可影響中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)功能活動及經(jīng)典激素的分泌；（2）神經(jīng)內(nèi)分泌組織及細胞有多種免疫因子的受體表達；（3）免疫因子如白細胞介素可在神經(jīng)內(nèi)分泌組織中穩(wěn)定合成或誘發(fā)產(chǎn)生；（4）免疫因子借助受體發(fā)揮其對神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的廣泛影響。,細胞和分子免疫學：一、免疫應(yīng)答過程中神經(jīng)及內(nèi)分泌變化,一、免疫應(yīng)答過程中神經(jīng)及內(nèi)分泌變化：,（一）體液免疫應(yīng)答必變外周淋

2、巴器官中NE的含量 體液免疫應(yīng)答的主要器官是脾臟和淋巴結(jié)。以T細胞信賴性抗原SRBC免疫3-4日后大鼠脾臟中NE含量顯著降低，其降低程度和持續(xù)時間與免疫應(yīng)答的強度成反比，且脾臟中NE代謝更新率也減低。以SRBCA或福氏完全佐劑等皮下免疫動物，則引起注射區(qū)域的淋巴結(jié)中NE含量減少。,細胞和分子免疫學：一、免疫應(yīng)答過程中神經(jīng)及內(nèi)分泌變化,一、免疫應(yīng)答過程中神經(jīng)及內(nèi)分泌變化：,這些觀察說明，抗原誘發(fā)抗體生成反應(yīng)的同時伴有支配脾臟及淋巴結(jié)的交感神經(jīng)活動改變。不僅如此，脾臟交感神經(jīng)的基礎(chǔ)活動亦受免疫調(diào)控。如無菌飼養(yǎng)大鼠和無特定病菌大鼠相比，后者免疫活動基礎(chǔ)水平高，其胸腺、脾臟及淋巴結(jié)中NE含量則較低。已

3、知NE及Adr等腎上腺素能物質(zhì)對免疫功能的影響主要是抑制性的，因此在體液免疫過程中淋巴器官內(nèi)NE水平降低，提示可能其合成減少，即交感神經(jīng)活動減少，從而解除其對淋巴細胞的緊張性抑制作用，或因免疫應(yīng)答過程中可能促進了NE自神經(jīng)末梢的釋放（不伴有相應(yīng)的合成增加），以局部負反饋的方式由NE節(jié)制免疫應(yīng)答的程度及范圍。,細胞和分子免疫學：一、免疫應(yīng)答過程中神經(jīng)及內(nèi)分泌變化,一、免疫應(yīng)答過程中神經(jīng)及內(nèi)分泌變化：,（二）體液免疫過程對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響 在抗原刺激相機體后，下丘腦腹內(nèi)側(cè)核神經(jīng)元的放電頻率明顯增加，其增加程度與免疫應(yīng)答的強度及不同階段有關(guān)。對抗原刺激不發(fā)生免疫應(yīng)答的大鼠則無此現(xiàn)象。視前區(qū)及室旁核

4、神經(jīng)元亦有類似現(xiàn)象。說明中樞神經(jīng)系統(tǒng)可感受機體內(nèi)免疫功能狀態(tài)，并據(jù)此向免疫系統(tǒng)發(fā)出調(diào)控信號。,細胞和分子免疫學：一、免疫應(yīng)答過程中神經(jīng)及內(nèi)分泌變化,一、免疫應(yīng)答過程中神經(jīng)及內(nèi)分泌變化：,免疫高應(yīng)答動物接受抗原刺激數(shù)日后，發(fā)現(xiàn)下丘腦內(nèi)NE含量下降，代謝更新率也明顯降低，在PFC達高峰時，NE含量及代謝率的降低最為明顯。用ConA刺激的脾細胞上清液中也含有可降低腦內(nèi)NE含量及代謝率的活性物質(zhì)（可能為IL-1）。 （三）體液免疫過程伴有血中神經(jīng)內(nèi)分泌激素水平改變 抗原免疫動物血漿中GC含量上升，且升高的程度與免疫應(yīng)答的強度相關(guān)聯(lián)。,細胞和分子免疫學：一、免疫應(yīng)答過程中神經(jīng)及內(nèi)分泌變化,一、免疫應(yīng)答過

5、程中神經(jīng)及內(nèi)分泌變化：,并發(fā)現(xiàn)體液免疫過程中GC濃度變化與活化淋巴細胞分泌的活性物質(zhì)有關(guān)，該物質(zhì)稱糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)因子（glucocorticoid inducing factor,GIF）,通過下丘腦促進CRH的釋放從而激動HPA軸。除哺乳動物外，鳥類受抗原刺激后也有GIF生成，提示GIF在種系遺傳上的保守性。,細胞和分子免疫學：一、免疫應(yīng)答過程中神經(jīng)及內(nèi)分泌變化,一、免疫應(yīng)答過程中神經(jīng)及內(nèi)分泌變化：,經(jīng)分析，雞的GIF為16-18kDa的堿性蛋白質(zhì)，并證明其為IL-1。由于GIF激活HPA軸后，HPA軸中的ACTH及GC均有強大的免疫抑制效應(yīng)，故可反饋性地調(diào)節(jié)體液免疫應(yīng)答的強度及時程。這一現(xiàn)

6、象可能與“抗原競爭”有關(guān)，即第一種抗原刺激引發(fā)的反應(yīng)，伴有HPA的激活，而激活的HPA軸將抑制機體免疫系統(tǒng)對后繼抗原刺激的反應(yīng)。,細胞和分子免疫學：一、免疫應(yīng)答過程中神經(jīng)及內(nèi)分泌變化,一、免疫應(yīng)答過程中神經(jīng)及內(nèi)分泌變化：,肥胖種小雞是自發(fā)性自身免疫性甲狀腺炎的動物模型，這種小雞存在神經(jīng)免疫內(nèi)分泌改變，即以抗原刺激后，血中GC不升高，可能由于這種動物HPA軸系中有功能缺陷，對GIF反應(yīng)性降低，并發(fā)現(xiàn)這一缺陷受自體顯性基因控制且與肥胖株特的內(nèi)源性禽類病毒（eV22）有遺傳聯(lián)系。由于此種動物免疫（GIF）神經(jīng)內(nèi)分泌（HPA）反饋通路的受阻，因此對外源或內(nèi)源性抗原的免疫應(yīng)答增強。,細胞和分子免疫學：一

7、、免疫應(yīng)答過程中神經(jīng)及內(nèi)分泌變化,一、免疫應(yīng)答過程中神經(jīng)及內(nèi)分泌變化：,此種小雞在生后注射皮質(zhì)醇可防止以后出現(xiàn)自發(fā)性自身免疫性甲狀腺炎，表明免疫應(yīng)答發(fā)生過程中GC的升高對機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定和正常以及對機體的保護均具有重要的生理意義。 以上事實表明，免疫系統(tǒng)可做為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感受器官，感知機體內(nèi)環(huán)境的化學性和生物性動態(tài)變化，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)對此作為精確的調(diào)控，保障機體的內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定和生理活動的正常進行。,細胞和分子免疫學：二、細胞因子對神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響,二、細胞因子對神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響：,細胞因子作為免疫遞質(zhì)可影響神經(jīng)內(nèi)分泌的各項機能，其作用的生物學基礎(chǔ)有以下幾方面：（1）循環(huán)血中可檢測到I

8、L-1、IL-6、TNF、IL-2等細胞因子，且在一定條件下濃度有較大波動；（2）神經(jīng)細胞及神經(jīng)內(nèi)分泌細胞可穩(wěn)定或受誘導(dǎo)而合成IL-1、IIL-2、IL-6、LIF、TNF-、TGF-、IFN-、IFN-、IFN-等細胞因子；（3）神經(jīng)細胞及神經(jīng)內(nèi)分泌細胞膜上有細胞因子的特異性受體分布；（4）腦內(nèi)一些區(qū)域如終紋血管器（OVLT）、最后區(qū)、脈絡(luò)叢及正中隆起等處缺乏血腦屏障，為循環(huán)血中的細胞因子影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)提供了直接途徑，且在生后早期或某些病理條件下，血腦屏障發(fā)育末完善或通透性增加時細胞因子也可到達中樞部位；（5）由于淋巴器官具有神經(jīng)支配，故由免疫細胞生成的細胞因子也可能作用于支配淋巴器官的內(nèi)

9、臟感覺性神經(jīng)末梢，從而發(fā)揮其調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌功能的效應(yīng)，如IL-1、IL-2等可不同程度地影響神經(jīng)元的放電活動。,細胞和分子免疫學：（一）IL-1,（一）IL-1：,1.神經(jīng)內(nèi)分泌細胞中IL-1的合成在星形膠質(zhì)細胞、小膠質(zhì)細胞、神經(jīng)元及膠質(zhì)瘤細胞中均可檢測到IL-1及其mRNA的存在。垂體前葉TSH細胞、腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細胞中分別含有IL-1及IL-1的mRNA。IL-1在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的表達受發(fā)育、損傷、去神經(jīng)傳入等因素的影響。因此，有人認為IL-1可能作為神經(jīng)遞質(zhì)而介電動神經(jīng)元之間、神經(jīng)元與膠質(zhì)細胞之間、膠質(zhì)細胞與膠質(zhì)細胞或免疫細胞間的信息傳遞過程。,細胞和分子免疫學：（一）IL-1,（一）I

10、L-1：,2.IL-1受體（IL-1R）在神經(jīng)及內(nèi)分泌細胞中的分布海馬列的顆粒細胞和錐體細胞層、脈絡(luò)膜叢、嗅球、皮層及小腦神經(jīng)元均有高密度的IL-1R分布，而下丘腦外密度較低，IL-1r mRNA的表達也見于海馬神經(jīng)元、腦橋和脊髓的中縫核系統(tǒng)及齒狀回的顆粒細胞。但嗅球、大腦皮層及下丘腦未見IL-1r mRNA的表達，因此有人認為IL-1R主要由含5-HT的中縫核神經(jīng)元合成，經(jīng)中縫核的投射纖維借軸漿運輸至上述腦區(qū)。,細胞和分子免疫學：（一）IL-1,（一）IL-1：,交感神經(jīng)節(jié)也有IL-1r mRNA的表達。垂體前葉細胞及AtT20小鼠垂體瘤細胞有IL-1R的分布，同樣，睪丸的Leydig細胞及

11、附睪細胞亦存在IL-1R。新近發(fā)現(xiàn)在卵泡破裂前，IL-1r mRNA以高水平表達于卵巢的初級及次級卵母細胞和顆粒細胞中。胰島及細胞也為IL-1R免疫陽性。,細胞和分子免疫學：（一）IL-1,（一）IL-1：,尚未發(fā)現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)及甲狀腺細胞有IL-1R的表達。 3.IL-1對神經(jīng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響 （1）神經(jīng)系統(tǒng)：IL-1對神經(jīng)系統(tǒng)的影響是多方面的，僅舉例于下。 IL-1在許多中樞部位如征髓、中腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、腦干及外側(cè)下丘腦引起發(fā)熱反應(yīng)，此作用極為明顯，表現(xiàn)為短暫而迅速發(fā)作的雙峰熱。由于IL-1生效需一潛伏期，且抑制前列腺素合成的藥物亦阻止IL-1的作用，故IL-1的發(fā)熱效應(yīng)可能由類花生酸產(chǎn)物及-

12、END所介導(dǎo)。,細胞和分子免疫學：（一）IL-1,（一）IL-1：,IL-1促進家兔、大鼠和貓非快動眼睡眠（non-rapideye movement sleep,NREMS）,但不影響快動眼睡眠相（rapid eye movement sleep,REmS）。當人處于NREMS時，血漿IL-1達高峰。貓CSF中IL-1水平也與睡眠時相相關(guān)。,細胞和分子免疫學：（一）IL-1,（一）IL-1：,IL-1分子中208-240肽段對家兔有致熱及催眠作用，但此肽段不能影響胸腺細胞的增殖，提示IL-1可能以活性代謝片段形式調(diào)節(jié)睡眠。藍斑內(nèi)注射IL-1促睡眠作用6倍于IL-2及IL-3的效應(yīng)。 中樞注入

13、IL-1可抑制攝食行為，抑制胃排空和胃酸及胃蛋白的分泌，并具有較廣泛的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。,細胞和分子免疫學：（一）IL-1,（一）IL-1：,IL-1具有較強的促進星形膠質(zhì)細胞及小膠質(zhì)細胞的增殖效應(yīng)，并促進膠質(zhì)細胞合成TGF-1、M-CSF、IL-6、IL-8、MCAF和PGE2，增加腦啡肽原mRNA的表達，降低膠質(zhì)細胞SP受體的表達。 IL-1能誘發(fā)視上核神經(jīng)元放電，此效應(yīng)涉及PG的合成及GABA能抑制性中間神經(jīng)元。,細胞和分子免疫學：（一）IL-1,（一）IL-1：,但也有報道IL-1減弱下丘腦內(nèi)葡萄糖敏感神經(jīng)元的電話動，并引起大鼠海馬列錐體細胞元的突觸抑制，垕得可能與SS在IL-1作用下分泌增加

14、有關(guān)。IL-1的電生理效應(yīng)似可引發(fā)VAP及OT的釋放。 IL-1增加GABA受體功能，可促進Cl-的運轉(zhuǎn)，增加通透性。IL-1作用于神經(jīng)元，誘發(fā)外向慢電流，伴有鈉電導(dǎo)導(dǎo)下降。,細胞和分子免疫學：（一）IL-1,（一）IL-1：,IL-1的電生理效應(yīng)似可引發(fā)AVP及OT的釋放。 IL-1對各種中樞神經(jīng)遞質(zhì)的合成及代謝有明顯的影響，如降低下丘腦內(nèi)NE的含量，提高其代謝產(chǎn)物MHPG的濃度，增加5-HT的代謝產(chǎn)物5-HIAA（5羥吲哚乙酸）在腦脊液及海馬中的含量。 IL-1可激活CRH神經(jīng)元，促進CRH基因的表達，此作用系由PG介導(dǎo)的。,細胞和分子免疫學：（一）IL-1,（一）IL-1：,IL-1還抑

15、制下丘腦分泌LHRH，并影響GHRH和TRH等的分泌。 腦室內(nèi)給予IL-1或人為促進腦內(nèi)IL-1的合成可引起明顯的外周免疫抑制效應(yīng)，如NK活性降低、淋巴細胞對絲裂原刺激反應(yīng)降低、IL-2分泌減少等。此效應(yīng)系由CRH及交感神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)的，由此亦形成神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)環(huán)路。,細胞和分子免疫學：（一）IL-1,（一）IL-1：,在外周神經(jīng)系統(tǒng)，IL-1增加交感神經(jīng)節(jié)中SP的合成，促進雪旺氏細胞的增殖及LIF的mRNA表達。IL-1還提高膽堿乙?；福╟holine acetyltransferase,ChAT）的活性而促進ACh的合成，誘導(dǎo)神經(jīng)生長因子（nervegrowth factor,NGF）

16、mRNA的生成。,細胞和分子免疫學：（一）IL-1,（一）IL-1：,（2）內(nèi)分泌系統(tǒng)：IL-1對垂體前葉、腎上腺皮質(zhì)和髓質(zhì)、性腺、甲狀腺以及胰島等內(nèi)分泌系統(tǒng)有廣泛的影響。 IL-1對垂體前葉激素的作用研究較多，但尚存爭議。在體實驗發(fā)現(xiàn)，IL-1或并用IL-6均能提高血漿中ACTH濃度，與IL-6及TNF-協(xié)同增加ACTH對LPS的反應(yīng)。有報道提示IL-1經(jīng)兒茶酚胺的介導(dǎo)在正中隆起水平調(diào)節(jié)ACTH的分泌。,細胞和分子免疫學：（一）IL-1,（一）IL-1：,長期緩慢給予IL-1也觀察到ACTH及皮質(zhì)激素的升高。去勢雄性大鼠注入IL-1后，其LH分泌降低。離體實驗中，在小鼠腺垂體瘤細胞系A(chǔ)tT2

17、0、大鼠垂體前葉及Cushing病患者手術(shù)切除的重體前葉培養(yǎng)細胞，IL-1均能促進ACTH的分泌，此作用可能由IL-1Rt I介導(dǎo)的，并能涉及如下方面：如促進POMC的基因表達，提高ACTH細胞對CRH的敏感性，維持細胞對擬腎上腺素能藥物刺激的反應(yīng)性，減弱受體脫敏現(xiàn)象。,細胞和分子免疫學：（一）IL-1,（一）IL-1：,IL-1還可刺激GH、TSH及LH的分泌，而抑制FSH的釋放。IL-1對PRL分泌的影響報道不一。IL-1通過類花生四烯酸產(chǎn)物的介導(dǎo)而刺激IL-6的分泌。IL-1對-END分泌的刺激作用可能是PKC介導(dǎo)的，但也有報道認為此效應(yīng)主要與fos及jun的表達升高有關(guān)而不涉及PKC。 在腎上腺皮質(zhì)，IL-1及IL-1以時間和劑量依賴形式，通過PGE等的介導(dǎo)而促進皮質(zhì)醇的釋放。,細胞和分子免疫學：（一）IL-1,（一）IL-1：,也可由腎上腺皮質(zhì)內(nèi)部的CRH及ACTH系統(tǒng)介導(dǎo)而促進去垂體大鼠皮質(zhì)酮的生成。IL-1或TNF-要調(diào)節(jié)腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細胞合成ENK、VIP、NT及SP等神經(jīng)肽。 IL-1在睪丸可明顯抑制Leydig細胞合成睪酮，因IL-