1、膜 性 腎 病,定義 是導(dǎo)致成人腎病綜合征常見病因之一，病理特點(diǎn)為免疫復(fù)合物在腎小球基膜外側(cè)上皮細(xì)胞下沉積引起毛細(xì)血管基底膜彌漫性增厚，釘突形成。 臨床表現(xiàn) 多為腎病綜合征（80%）或無癥狀蛋白尿（20%）。 預(yù)后 進(jìn)展緩慢，部分可以自發(fā)緩解，約30-40%患者最終發(fā)展為ESRD或死亡。,American Journal of Kidney Disease,2008,52,691-698,31.8%,68.2%,特發(fā)性膜性腎病,繼發(fā)性膜性腎病,膜性腎病,膜性腎病的分類,4.5%,4.5%,73.3%,17.7%,輕鏈沉積病 甲狀腺癌 腸道腫瘤,系統(tǒng)性紅斑狼瘡 銀屑病 混合性結(jié)締組織病 類風(fēng)濕關(guān)

2、節(jié)炎,有機(jī)溶劑,乙型病毒性肝炎 丙型病毒性肝炎,American Journal of Kidney Disease,2008,52,691-698,繼發(fā)性膜性腎病的病因分類,PLA2R (Phospholipase A2 Receptor),N Engl J Med,2009,361,11-21 Advances in Chronic Kidney Disease 2012,19,114-119,PLA2R 是甘露糖家族的成員之一，是一種跨膜的受體糖蛋白 研究表明PLA2R 是特發(fā)性膜性腎病的主要的目標(biāo)抗原，同時發(fā)現(xiàn)在特發(fā)性膜性腎病患者循環(huán)內(nèi)有抗PLA2R自身抗體，而在繼發(fā)性膜性腎病或其他蛋

3、白尿的腎臟病中無表達(dá) PLA2R可能鑒別特發(fā)性和繼發(fā)性膜性腎病,膜性腎病KDIQO指南推薦意見,對所有腎活檢證實(shí)的MN病例應(yīng)進(jìn)行合理的檢查 以排除繼發(fā)性病因（未分級）,膜 性 腎 ?。∕N) 的 評 估,IMN,J Am Soc Nephrol 2005,16,1188-1194,20%完全緩解， 10%部分緩解，緩解可發(fā)生在病程的18-20月，最新研究平均緩解期為起病后14.7 11.4月，15-30%患者緩解后會出現(xiàn)1次或多次復(fù)發(fā)。,J Am Soc Nephrol. 2010 Jan 28,1/3,1/3,1/3,特發(fā)性膜性腎病的自然病程,Seminars in Nephrology,2

4、003,23,324-332,膜性腎病的預(yù)后危險(xiǎn)因素,J Nephrol 2007,20,268-287,膜性腎病的預(yù)后危險(xiǎn)因素,AJKD2005,46,1012-1029 KI2007,71,841-843,IMN患者的選擇,推薦 表現(xiàn)為腎病綜合征（1C）且具備以下條件之一的患者，才考慮使用皮質(zhì)激素和免疫抑制劑： 至少經(jīng)過6個月的降蛋白尿治療，但尿蛋白仍持續(xù)大于4 g/d或維持在高于基線水平50%以上，且無下降趨勢（1B） 存在腎病綜合征相關(guān)的嚴(yán)重、致殘或者威脅生命的臨床癥狀（1C） 612個月內(nèi)血清肌酐升高30%，但估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）不低于2530 ml /（min1.73m2）

5、，且上述改變非腎病綜合征并發(fā)癥所致（2C） 建議 對于血清肌酐持續(xù)3.5 mg/dl（eGFR30 ml/min）及腎臟體積明顯縮小者，避免使用免疫抑制治療（未分級）,IMN,烷化劑,糖皮質(zhì)激素,他克莫司,環(huán)孢素A,利妥昔單抗,嗎替麥考酚酯,膜性腎病的免疫抑制治療,糖皮質(zhì)激素治療IMN的療效評價(jià),單用糖皮質(zhì)激素不能提高IMN的總體緩解率和腎臟的長期存活率（Grade A),蛋白緩解率,腎存活率,Cochrane Database Syst Rev 2004,4:CD004293,烷化劑IMN的療效評價(jià),Cochrane Database Syst Rev 2004,4:CD004293,尿蛋白

6、完全緩解率,腎存活率,烷化劑治療IMN的療效評價(jià),烷化劑能顯著提高蛋白尿的完全緩解率，未能證實(shí)腎臟存活率,Cochrane Database Syst Rev 2004,4:CD004293,環(huán)磷酰胺vs苯丁酸氮芥治療IMN的療效評價(jià),尿蛋白完全緩解率,環(huán)磷酰胺在蛋白尿的緩解方面與苯丁酸氮芥相當(dāng)，但其不良反應(yīng)少，因此環(huán)磷酰胺以替代苯丁酸氮芥，成為治療IMN的主要藥物,Cochrane Database Syst Rev 2004,4:CD004293,環(huán)磷酰胺治療IMN的療效評價(jià),IMN,對照組53,試驗(yàn)組51,1.steroid:甲強(qiáng)龍1g/dX3d, 強(qiáng)的松0.5mg/kg/dx27d,

7、第1，3，5個月 2. CP口服2mg/kg/d， 第2，4，6個月,隨訪10.5-12yr,隨機(jī),限鹽、利尿、抗高血壓藥物,對照組失訪7個 實(shí)驗(yàn)組失訪4個 共93個完成試驗(yàn),J Am Soc Nephrol 2007,18,1899-1904,激素/烷化劑治療方案（Ponticelli方案）,糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺交替應(yīng)用6個月可以誘導(dǎo)緩解，減少蛋白尿，延緩腎功不全的發(fā)生,*P0.05 #P 0.01,激素+CTX,eGFR,J Am Soc Nephrol,2007,18,1899-1904,環(huán)磷酰胺治療IMN的療效評價(jià),IMN合并血肌酐135umol/l,口服環(huán)磷酰胺 1.5-2mg/kg

8、/d,12m 靜脈甲潑尼龍 1g，3d，at 1，3，5 m 口服強(qiáng)的松 0.5mg/kg/48h,6m,隨訪51月,環(huán)磷酰胺治療IMN的療效評價(jià),CTX聯(lián)合糖皮質(zhì)激素能提高IMN合并腎功能不全患者的蛋白尿緩解率 與歷史對照相比，治療組能顯著提高腎臟存活率,5年蛋白尿部分緩解累計(jì)率為92%， 蛋白尿完全緩解率為36%,5年累計(jì)復(fù)發(fā)率為28%,霉酚酸酯治療IMN的療效評價(jià),納入IMN46名患者,隨機(jī)36名,MMF group(19) 2g/d,control group(17) support treatment,隨訪12個月,American Journal of Kidney Disease

9、 2008,52,699-705,霉酚酸酯治療IMN的療效評價(jià),完全緩解,部分緩解,單用霉酚酸酯不能顯著提高蛋白尿的早期緩解率，亦不能降低蛋白尿,P0.5,P0.5,P0.5,霉酚酸酯治療IMN的療效評價(jià),American Journal of Kidney Diseases，2007，50, 248-256,CP組32例,MMF組32例,甲強(qiáng)龍1g,ivgtt m 1,3,5,分別應(yīng)用三天 強(qiáng)的松隔日0.5mg/kgx6m,逐漸減量至5mg/wk,MMF1g bid,CP1.5mg/kg/d,隨訪12m,IMN,霉酚酸酯治療IMN的療效評價(jià),MMF聯(lián)合MP方案對IMN合并NS的早期緩解率并不

10、優(yōu)于CTX+MP，且復(fù)發(fā)率較高,霉酚酸酯治療IMN的療效評價(jià),MMF單藥治療似乎是無效的 小樣本研究提示與MMF+激素聯(lián)合用藥其療效與氮芥+激素相當(dāng),Nephrology 2007,12(6):576-81 Am J Kidney Dis 2008,52(4):699-705,IMN的初始治療,初始治療包括為期6個月的治療，隔月交替的靜脈/口服糖皮質(zhì)激素和口服烷化劑（1B）。 建議選擇環(huán)磷酰胺而不是苯丁酸氮芥作為初始治療（2B）。 至少堅(jiān)持初始治療方案6個月后，再予評價(jià)是否緩解，除非期間出現(xiàn)腎功能惡化（1C）。 僅在患者無嚴(yán)重蛋白尿（15g/l）而出現(xiàn)腎功能快速進(jìn)展（1-2個月內(nèi)血肌酐翻倍）時

11、重復(fù)腎活檢。（未分級） 根據(jù)病人的年齡和eGFR調(diào)整環(huán)磷酰胺和苯丁酸氮芥的劑量。（未分級） 我們認(rèn)為持續(xù)（非周期性的）使用烷化劑可能同樣有效，但出現(xiàn)毒副作用的風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其使用超過6個月時。（2C） 不推薦或者不建議使用的初始治療方案 不推薦使用糖皮質(zhì)激素單一療法。（1B） 不建議使用嗎替麥考酚酯（MMF）單一療法。（2C）,尿蛋白完全緩解率,腎存活率,Cochrane Database Syst Rev 2004,4:CD004293,環(huán)孢素A不能提高IMN患者蛋白尿緩解率，也不能提高腎臟的存活率,隨機(jī)單盲對照開放性研究 納入51名激素抵抗的IMN患者 試驗(yàn)組Pred+CsA 對照組Pred

12、+安慰劑 干預(yù)26周，隨訪78周,該研究指出與單用Pred相比，CsA+Pred有助于提高IMN患者的蛋白尿的緩解率，但復(fù)發(fā)率較高。,Kidney International 2001,59,1484-1490,病例對照研究 納入77名IMN患者 CsA+MP CTX+MP 隨訪48個月,與烷化劑+MP比較，CsA+MP有助于提高IMN患者的總體緩解率，但復(fù)發(fā)率較高。,Am J Nephrol 2007,27,226-231,他克莫司治療IMN的療效評價(jià),隊(duì)列研究: 納入24名IMN 干預(yù)：強(qiáng)的松0.5mg/kg/dX1M,然后逐漸減量隨訪第6個月減量至7.5mg/d FK5060.5mg/k

13、g/d，血藥濃度7-9ng/ml MMF0.5bid(2-4mg/l) 9月（尿蛋白1g/d) 隨訪：23月,Nephrol Dial Transplant 2007,22:3196-3201,該研究證實(shí)他克莫司能顯著提高IMN合并NS患者蛋白尿緩解率，但停藥后復(fù)發(fā)率較高，即使聯(lián)合MMF復(fù)發(fā)率仍較高。,開放性的隨機(jī)對照研究 治療組：25名IMN患者，他克莫司0.05mg/kg/d,治療12個月。 對照組：23名IMN患者，支持治療 隨訪：30月,Kidney International 2007,71,924-930,他克莫司組94%,對照組35%,該研究指出他克莫司能顯著提高IMN合并NS患者的臨床緩解率，但停藥后復(fù)發(fā)率高,IMN的初始替代治療,對未選擇上述治療方案或有禁忌證的符合初始治療標(biāo)準(zhǔn)的患者，推薦使用環(huán)孢素A或他克莫司至少6個月。（1C） 若CNI治療6個月未獲得完全或部分緩解，建議停止繼續(xù)使用。（2C） 若達(dá)到持續(xù)緩解且無CNI治療相關(guān)的腎毒性出現(xiàn)，建議CNI劑量按每48周的間期逐漸下調(diào)至起始劑量的50%，且至少維持12個月。（2C） 在初始治療期出現(xiàn)不