1、血小板減少癥臨床研究進(jìn)展,齊魯制藥有限公司 于海玲 2010年12月7日,血小板減少癥病因,血小板數(shù)量減少是出血性疾病最常見的病因。血小板減少癥按病因分為： 血小板破壞增加： 免疫性血小板減少性紫癜（ITP） 彌散性血管內(nèi)凝血（DIC） 肝素誘發(fā)的血小板減少癥 其他藥物誘發(fā)血小板減少癥 血小板生成減少 AA，AL，放化療骨髓抑制，感染 干擾素治療慢性乙型病毒性肝炎所致骨髓抑制，白細(xì)胞及血小板減少是其常見的不良反應(yīng)之一，約有25%30%的患者因此原因須暫?；蛑兄怪委?血小板分布異常：脾亢,阮長耿. 血小板減少癥的研究進(jìn)展. 中華醫(yī)學(xué)會第八次全國血液學(xué)學(xué)術(shù)會議論文匯編;2004年,血小板計數(shù)與出血

2、程度,Gaydos la, Freirich ej, Mantel n. The quantitative relation between platelet count and hemorrhage in patients with acute leukemia. N Engl J Med. 1962 May 3;266:905-9.,血小板減少癥的治療,病因治療：如ITP應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白等 2007年美國ASH血小板輸注指南介紹： 預(yù)防性血小板輸注的閾值為患者血小板計數(shù)10109/L?；?、骨髓移植、骨髓自身因素(如再生障礙性貧血或骨髓增生異常綜合征)引起的血小板減少 腦部手術(shù)時

3、要求血小板計數(shù)不低于100109/L 其他侵入性操作或是創(chuàng)傷手術(shù)時要求血小板計數(shù)在50100109/L水平 血小板生長因子：刺激造血細(xì)胞的增殖和分化 其它 血小板生長因子,IL-1 IL-3 IL-6 白細(xì)胞介素-11（rhIL-11，巨和粒） 血小板生成素（rHuTPO，特比澳） 羅米司亭（Romiplostim，Nplate ） 艾曲波帕（Eltrombopag，Promacta） 巨核細(xì)胞生長因子（MGDF）,血小板生長因子,白細(xì)胞介素（IL-11）,白介素-11(interleukin11，IL-11)是由造血微環(huán)境基質(zhì)細(xì)胞和部分間葉細(xì)胞產(chǎn)生的多效性細(xì)胞因子： 成熟的IL-11編碼17

4、8個氨基酸，分子量為19.2kDa 為4-螺旋束型結(jié)構(gòu)，每個功能域由7個反平行的折疊片層組成 IL-11通過與受體(IL-11R)結(jié)合促進(jìn)信號傳導(dǎo),Dimitri HARMEGNIES, el. Characterization of a potent human interleukin-11 agonist. Biochem. J. (2003) 375, 2332,IL-11介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)通路,IL-11通過復(fù)雜的信號通路介導(dǎo)，通過一系列的信號級聯(lián)反應(yīng)，作用于細(xì)胞核內(nèi)特異的DNA片段，調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄，直接影響細(xì)胞的增殖、分化和凋亡,GP130,IL-11R,IL-11R,IL-11,ST

5、AT：信號傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子 MAPK：促進(jìn)細(xì)胞分裂蛋白激酶,IL-11,縮短造血干細(xì)胞G0期,IL-11多能細(xì)胞因子,GP130,促進(jìn)造血祖細(xì) 胞分化成熟,信號級聯(lián)反應(yīng),維持上皮細(xì)胞動態(tài)平衡,刺激肝臟產(chǎn)生急性期抗炎反應(yīng)蛋白,抑制巨噬細(xì)胞分泌炎 性介質(zhì),抑制免疫反應(yīng),骨髓脂肪生長抑制,王震, 等. 白介素在骨髓造血微環(huán)境調(diào)控中的作用. 國外醫(yī)學(xué)輸血及血液學(xué)分冊2002, 25:160-163.,血小板生成過程,IL-11促進(jìn)造血干細(xì)胞和巨核祖細(xì)胞的增殖 誘導(dǎo)巨核細(xì)胞成熟，促進(jìn)高倍性巨核細(xì)胞生成 成熟的巨核細(xì)胞胞質(zhì)伸向骨髓竇腔，裂解脫落為血小板進(jìn)入血流,SaitohM, et al. Recom

6、binant human interleukin-11 improved carboplatin induced thrombocytopenia without affecting antitumor activeties in mice bearing. Lewis lung carcinoma cells. Cancer Chemother Pharmacol, 2002, 49: 161- l66.,rhIL-11劑量耐受性試驗,16例乳腺癌患者入組，接受大劑量化療 IL-11療效呈劑量依賴性，劑量越高，療效越好（p0.05） 外周血骨髓巨核細(xì)胞染色體倍數(shù)檢測顯示，劑量25g/kg時，

7、巨核細(xì)胞倍數(shù)大大增加，血小板數(shù)明顯增多 IL-11藥物最大耐受劑量(MDT)為75g/kg，推薦劑量為25g/kg -50g/kg,Michael S. Gordon, Worta J. et al. A Phase I Trial of Recombinant Human Interleukin-11 in Women With Breast Cancer Receiving Chemotherapy. Blood, Vol 87, No 9 (May 1). 1996: pp 3615-3624,days of treatment （circle 0）,mg/dl,白介素-11治療肝硬化伴

8、脾功能亢進(jìn)患者血小板減少,IL-11不僅可以提升肝硬化患者的血小板，同時對患者可能存在的肝功能損害和黏膜糜爛有好處 IL-11對肝炎患者肝臟炎癥和纖維化過程有保護(hù)作用1 在內(nèi)毒素血癥中可減少肝臟損傷2 肝硬化引起的血小板減少癥患者每天皮下注射rhlL-11 3mg，不僅使得患者血小板計數(shù)提高，同時ALT、AST在治療期間也有明顯下降3,ong J P，Younossi Z MManaging the hematologic side effects of antiviral therapy for chronic hepatitis C：anemia。neutropenia，and thmmb

9、ocytopeniaJCleve Clin J Med，2004，71(Suppl 3)：S17-21 halib RRecombinant human interleukin11 improves thromboeytopenia in patients with cirrhosisJHepatology，2003，37：1165-1171 Maeshima K, Takahashi T, Nakahira K, et a1A protective role of interleukin 11 on hepatic injury in acute endotoxemiaJShock, 200

10、4，21(2):134-138,Interleukin-11 for Treatment ofHepatitis C-Associated ITP,Wallace H. Coulter Platelet Laboratory, Division of ematology/Oncology, Department of Medicine, University of Miami, Miller School of Medicine, Miami, Fla. , USA Vincenzo Fontana Pamela Dudkiewicz Wenche Jy Larry Horstman Yeon

11、 S. Ahn,Acta Haematol 2008;119:126-132.,Interleukin-11 for Treatment ofHepatitis C-Associated ITP,Patients with Hepatitis C-Associated ITP,Group 1 rhIL-11 50g/kgd, week 1-8 initially, then weekly for 4 weeks, then monthly,When patients obtained good results and tolerated therapy, they were allowed t

12、o continue it once a week as maintenance therapy to prolong remission,Vincenzo Fontana, et al. Interleukin-11 for Treatment of Hepatitis C-Associated ITP. Acta Haematol 2008;119:126-132.,Group 2 rhIL-11 15-35g/kg, 3 days per week, week 1-6 initially, then weekly for 4 weeks, then monthly),Results: p

13、latelet count,Treatment pre- post- pre- post-,In group 1, mean platelet counts rose from 54109/l to 103109/l (p=0.02) in 6/7 patients 1-2 weeks after rhIL-11 In group 2, mean platelet counts rose from 51109/l to 74109/l (p=0.04) in 4/5 patients in 1-2 weeks Platelet responses to rhIL-11 were dose-de

14、pendent: at high dose, improvement of platelet counts was more pronounced,Results: Liver Function,Treatment pre- post- pre- post-,Vincenzo Fontana, et al. Interleukin-11 for Treatment of Hepatitis C-Associated ITP. Acta Haematol 2008;119:126-132.,Results: Hepatitis C Viral LoadLiver,Treatment pre- p

15、ost- pre- post-,Vincenzo Fontana, et al. Interleukin-11 for Treatment of Hepatitis C-Associated ITP. Acta Haematol 2008;119:126-132.,In group 1, the HCV-RNA titer decreased with treatment in all patients, falling to mean of 16% of initial value in 1-10 weeks In group 2, the change of HCV-RNA was not

16、 statistically significant,Results: Anti-Platelet Antibodies (aPlt-Ab),Treatment pre- post- pre- post-,Vincenzo Fontana, et al. Interleukin-11 for Treatment of Hepatitis C-Associated ITP. Acta Haematol 2008;119:126-132.,In group 1, mean IgG decreased from 4.01 to 2.04 (p=0.05), after 48 weeks In gro

17、up 2, the changes were not statistically significant (p=0.68),重組人白介素-11在肝硬化脾功能亢進(jìn)患者中的術(shù)前應(yīng)用,溫州醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院 朱寶玲 姚榮欣 夏軼姿 金栗名,實用醫(yī)學(xué)雜志2008年第24卷第10期,重組人白介素-11在肝硬化脾功能亢進(jìn)患者中的術(shù)前應(yīng)用,繼發(fā)性脾功能亢進(jìn)患者 N=22,rhIL-11 50g/kgd, d 1-10,20例患者為乙型肝炎后肝硬化，2例為酒精性肝硬化 患者擬行手術(shù)的病因包括： 胃癌8例，結(jié)腸癌5例，卵巢腫瘤2例，股頸骨折l例，食管癌2例，乳房癌1例，膽道結(jié)石2例，大隱靜脈曲張1例 研究終點(diǎn)：

18、 觀察重組人白介素-11(rhlL-11)在肝硬化脾功能亢進(jìn)患者中升高血小板的療效及其副作用,實用醫(yī)學(xué)雜志2008年第24卷第10期,療效,治療后升高血小板總有效率為64%(14/22)： 其中3例顯效 10例良效 1例進(jìn)步 血小板開始上升時間為7-15 d，平均為11 d。達(dá)峰時間為用藥第15天；用藥后第21天血小板回落至治療前水平,治療有效的14例患者的血小板動態(tài)變化,34.149.55,87.2923.57,白介素-11在門脈高壓癥患者的術(shù)前應(yīng)用,中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院 肝膽外科 方和平 鄧美海 潘衛(wèi)東 許瑞云,國際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報2008年第14卷第22期,白介素-11在門脈高壓癥患者的術(shù)前

19、應(yīng)用,乙肝肝硬化并脾功能亢進(jìn)行脾切除術(shù)的患者 N=45,用藥組（A）N=23 rhIL-11 50g/(kgd)，共10d,非用藥組（B）N=22 安慰劑，共10d,術(shù)前血小板計數(shù)50000/l作為輸注血小板的指標(biāo) 研究終點(diǎn)： 觀察術(shù)前應(yīng)用重組人白介素-11改善肝硬化伴脾功能亢進(jìn)患者血小板減少的療效和安全性，能否減少圍手術(shù)期血小板的輸注。,國際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報2008年第14卷第22期,研究結(jié)果血小板計數(shù)變化比較,國際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報2008年第14卷第22期,研究結(jié)果兩組血小板輸注情況比較,國際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報2008年第14卷第22期,結(jié)論,對于需要進(jìn)行手術(shù)或有創(chuàng)性操作的肝硬化脾功能亢進(jìn)患者，術(shù)前使用

20、IL-11不失為一種新的好方法 術(shù)前升高血小板，利于患者渡過病情危險期，進(jìn)一步實行介入性治療、外科手術(shù)與侵入性檢查，如肝穿刺、內(nèi)鏡檢查、特殊內(nèi)鏡檢查等項目 在用于準(zhǔn)備手術(shù)治療的肝硬化脾功能亢進(jìn)患者時，應(yīng)提早7-15d使用,ong J P，Younossi Z MManaging the hematologic side effects of antiviral therapy for chronic hepatitis C：anemia。neutropenia，and thmmbocytopeniaJCleve Clin J Med，2004，71(Suppl 3)：S17-21 halib

21、RRecombinant human interleukin11 improves thromboeytopenia in patients with cirrhosisJHepatology，2003，37：1165-1171 Maeshima K, Takahashi T, Nakahira K, et a1A protective role of interleukin 11 on hepatic injury in acute endotoxemiaJShock, 2004，21(2):134-138,小 結(jié),血小板計數(shù)和rhIL-11的關(guān)系,Platelet increases us

22、ually begin 5-9 days after the initiation of rhIL-11 For maximum therapeutic benefit, it must be started within 24h of chemotherapy completion, Continued for at least 7-10 days,Monica Bha. The role of interleukin-11 to prevent chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with solid tumors, lymphoma, acute myeloid leukemia and bone marrow failure syndromes. Leukemia and Lymphoma, 2007, 48:1,9-15,美國腫瘤護(hù)理學(xué)會(ONS 2009V3 )推薦IL-11用于化