1、2018原發(fā)性肝癌診療指南解讀,CSCO診療指南證據(jù)類別（2018）,CSCO診療指南推薦級別（2018）,1 HCC的篩查和診斷,1.1 HCC的篩查,b.在我國，HCC的高危人群主要有乙型肝炎病毒和或丙型肝炎病毒感染、長期酗酒（酒精性肝?。?、非酒精脂肪性肝炎、食用黃曲霉毒素污染的食物、多種原因引起的肝硬化以及有肝癌家族史的人群,a. 肝癌的發(fā)病概況及病理分類,原發(fā)性肝癌是我國第4位的常見惡性腫瘤和第3位的腫瘤致死病因，嚴(yán)重地威脅我國人民的生命和健康。 原發(fā)性肝癌的病理類型，主要是肝細(xì)胞癌（ hepatocellular carcinoma，HCC），占到8590；還有少數(shù)為肝內(nèi)膽管癌（ i

2、ntrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）和HCCICC混合型等，三者在發(fā)病機(jī)制、生物學(xué)行為、分子特征、臨床表現(xiàn)、病理組織學(xué)形態(tài)、治療方法以及預(yù)后等方面差異較大。 本指南所講的“肝癌”特指HCC。,b.HCC的高危因素,乙型肝炎病毒（ hepatitis B virus，HBV）和或丙型肝炎病毒（ hepatitis C virus，HCV）感染、 長期酗酒（酒精性肝?。?非酒精脂肪性肝炎 食用黃曲霉毒素污染的食物 多種原因引起的肝硬化以及有肝癌家族史的人群，同時(shí)，年齡40歲以上的男性風(fēng)險(xiǎn)較大。 近年的研究提示，糖尿病、肥胖和吸煙等也是HCC的危險(xiǎn)因素，值得關(guān)注。,

3、c.血清甲胎蛋白陽性的定義和臨床意義,血清甲胎蛋白（ alpha fetoprotein，AFP）陽性，是指AFP400g/L，且排除慢性或活動(dòng)性肝炎、肝硬化、睪丸或卵巢胚胎源性腫瘤以及妊娠等，高度懷疑肝癌。 AFP低度升高者，應(yīng)進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察，并與肝功能變化對比分析。 約30的肝癌患者AFP水平正常，應(yīng)檢測甲胎蛋白異質(zhì)體，可聯(lián)合L巖藻糖苷酶、異常凝血酶原等。,d.超聲造影技術(shù) CEUS,超聲影像檢査是簡便、實(shí)時(shí)、無創(chuàng)、敏感的方法，可以顯示肝臟占位的部位、大小和形態(tài)，協(xié)助診斷和鑒別診斷。 其中，超聲造影技術(shù)（ ultrasonic contrast，或者 contrast enhanced ul

4、trasound，CEUS），利用超聲造影劑使后散射回聲增強(qiáng)，明顯提高超聲診斷的分辦力、敏感性和特異性的技術(shù)，在肝臟腫瘤的檢出和定性診斷中具有重要價(jià)值。,e. CT/MRI檢查，需要增強(qiáng)掃描,多期動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT掃描和或動(dòng)態(tài)對比增強(qiáng)MRI掃描 典型特征：在MRI或CT增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期（主要在動(dòng)脈晚期），肝占位呈不均勻明顯強(qiáng)化，偶可呈均勻明顯強(qiáng)化，尤其是5.0的肝占位，門脈期和或?qū)嵸|(zhì)平衡期掃描腫瘤強(qiáng)化明顯減弱或降低 “快進(jìn)快出”的增強(qiáng)方式,是HCC診斷的特點(diǎn)。,f. 肝血管造影 DSA,利用介入手段將導(dǎo)管插入相應(yīng)的肝血管內(nèi)進(jìn)行血管造影的X線診斷方法；主要有 選擇性腹腔動(dòng)脈 肝動(dòng)脈造影 門脈造影 不僅可

5、作準(zhǔn)確的定位診斷，且有鑒別診斷的價(jià)值，為診斷和指導(dǎo)手術(shù)或介入治療的重要手段。,1.2 HCC的病理診斷,a. HCC的病理診斷,對于缺乏典型的影像學(xué)特征的肝內(nèi)占位性病變，肝穿刺活檢可獲得病理診斷，對于HCC的確診、指導(dǎo)治療以及預(yù)后判斷非常重要 一般采用18G或16G肝穿刺空芯針活檢（ core needle biopsy） 細(xì)針穿刺（ fine needle biopsy）雖然也可獲得病理細(xì)胞學(xué)診斷，但是存在一定的假陰性率，而陰性結(jié)果不能完全排除HCC，且不能進(jìn)行分子病理學(xué)檢查。,b. 標(biāo)本處理要點(diǎn)：, 手術(shù)醫(yī)師應(yīng)在病理檢查申請單上明確標(biāo)注送檢標(biāo)本的部位、種類和數(shù)量，對于手術(shù)切緣和重要病變可用

6、染料染色或縫線加以標(biāo)記； 盡可能將腫瘤標(biāo)本在離體30min以內(nèi)完整送達(dá)病理科，及時(shí)切開、固定； 采用10中性福爾馬林溶液固定1224小時(shí)。,c標(biāo)本取材要點(diǎn),癌腫周邊區(qū)域是腫瘤生物學(xué)行為的代表性區(qū)域 采用“7點(diǎn)”基線取材法。 在腫瘤的12點(diǎn)、3點(diǎn)、6點(diǎn)和9點(diǎn)位置上，于癌與癌旁肝組織交界處按1：1取材：在腫瘤內(nèi)部至少取材1塊：對距腫瘤邊緣1cm（近癌旁）和 1cm（遠(yuǎn)癌旁）范圍內(nèi)的肝組織分別取材1塊。 鑒于多結(jié)節(jié)性HCC具有單中心和多中心兩種起源方式。在不能除外由肝內(nèi)轉(zhuǎn)移引起的衛(wèi)星結(jié)節(jié)的情況下，單個(gè)腫瘤最大直徑3cm者，應(yīng)全部取材檢查。 實(shí)際取材的部位和數(shù)量還須根據(jù)腫瘤的直徑和數(shù)量等情況綜合考慮（

7、2A類）。,d大體標(biāo)本的描述,e鏡下描述的內(nèi)容(參照WHO標(biāo)準(zhǔn)2010版),分化程度 Edmondson Steiner 四級（）分級法 組織學(xué)類型 常見有細(xì)梁型、粗梁型、假腺管型和團(tuán)片型等； 特殊細(xì)胞類型 如透明細(xì)胞型、富脂型、梭形細(xì)胞型和未分化型等； 腫瘤壞死（如肝動(dòng)脈化療栓塞治療后）,淋巴細(xì)胞浸潤及間質(zhì)纖維化的范圍和程度 生長方式 癌周浸潤、包膜侵犯或突破、微血管侵犯和衛(wèi)星結(jié)節(jié)等； 慢性肝病評估 采用Scheuer評分系統(tǒng)和中國慢性病毒性肝炎組織學(xué)分級和分期標(biāo)準(zhǔn),f. 微血管侵犯MVI,微血管侵犯（ microvascular invasion，MVI），是指在顯微鏡下于內(nèi)皮細(xì)胞襯覆的脈

8、管腔內(nèi)見到癌細(xì)胞巢團(tuán)，以門靜脈分支為主（含包膜內(nèi)血管）（1A類）； MVI是評估肝癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和選擇治疔方案的重要參考依據(jù)，應(yīng)作為常規(guī)病理檢査指標(biāo)（2A類）。,病理分級方法： M0：未發(fā)現(xiàn)MVI： MVI（低危組）：5個(gè)MVI，且發(fā)生于近癌旁肝組織； M2（高危組）：5個(gè)MVI，或M發(fā)生于遠(yuǎn)癌旁肝組織。,g免疫組化標(biāo)志物,需要合理地組合應(yīng)用免疫組化標(biāo)志物，必要時(shí)檢測基因組學(xué)相關(guān)指標(biāo)，對原發(fā)性肝癌與轉(zhuǎn)移性肝癌，HCC與ICC等進(jìn)行鑒別診斷。,1.3 HCC的臨床診斷,HCC 的臨床診斷,a在慢性肝病背景下，對于肝內(nèi)實(shí)性病灶的定性，推薦采用MRI肝膽特異性對比劑（如GdEOBDTPA，釓塞酸二鈉注射

9、液）增強(qiáng)掃描，增加小病灶甚至小癌栓的檢出率，且鑒別治療后壞死灶、出血灶、再生結(jié)節(jié)以及HCC復(fù)發(fā)，是目前國際上公認(rèn)的準(zhǔn)確的影像學(xué)檢査方法。 b有高危因素、結(jié)節(jié)12厘米：動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI、動(dòng)態(tài)增強(qiáng) CT、 MRI肝臟特異性增強(qiáng)、超聲造影（CEUS），四種影像學(xué)檢査中，至少有2項(xiàng)顯示有動(dòng)脈期病灶明顯強(qiáng)化、門脈或延遲期強(qiáng)化下降的“快進(jìn)快出”的肝癌典型特征，則可做出肝癌的臨床診斷。,HCC 的臨床診斷,有高危因素、結(jié)節(jié)1-2厘米，無或只有1項(xiàng)影像學(xué)檢查陽性 c可每23個(gè)月密切的影像學(xué)隨訪。若肝臟結(jié)節(jié)保持不變，繼續(xù)密切隨訪；若結(jié)節(jié)增大，應(yīng)按病灶大小，根據(jù)診斷流程進(jìn)行相應(yīng)的檢查。 d也可進(jìn)行肝穿刺活檢；若活檢

10、仍無法明確診斷，密切的影像學(xué)隨訪，每23個(gè)月1次。,HCC 的臨床診斷,有高危因素、結(jié)節(jié) 2 厘米 e4 種影像學(xué)檢査中只要有1 項(xiàng)有典型的肝癌特征，即可臨床診斷為肝癌(1級推薦） f. 4 種影像學(xué)檢查中無典型的肝癌特征，則需進(jìn)行肝穿刺活檢以確立診斷。若進(jìn)行活檢仍無法明確診斷，密切的影像學(xué)隨訪，每23個(gè)月1次。,HCC 的臨床診斷,有高危因素，有結(jié)節(jié)，血清AFP（+） g四種影像學(xué)檢査中，只要有1項(xiàng)有典型的肝癌特征，即可臨床診斷為肝癌。 h四種影像學(xué)檢查中，如果無典型的肝癌特征，可密切的AFP影像學(xué)隨訪，每23個(gè)月1次。 如果隨訪過程中出現(xiàn)肝臟結(jié)節(jié)，按結(jié)節(jié)大小，根據(jù)診斷流程進(jìn)行相應(yīng)檢查，必要

11、時(shí)可行肝穿刺活檢。,2 HCC的分期,我國學(xué)者主要根據(jù)肝臟腫瘤的數(shù)目、大小、血管侵犯、肝外轉(zhuǎn)移、Child-Pugh分級以及體力狀況（PS）評分6大因素決定腫瘤分期，包括 a期、b期、a期、b期、a期、b期、期，適用于HCC。,HCC 分期,注釋,肝癌的分期對于預(yù)后的評估、合理治療方案的選擇至關(guān)重要。 影響肝癌患者預(yù)后的因素較多，包括腫瘤因素、患者一般情況及肝功能情況等。 據(jù)此，國內(nèi)、外有多種分期方案，包括巴塞羅那分期（BCLC）、TNM分期、日本肝病學(xué)會(huì)（JSH）分期以及亞太肝臟研究協(xié)會(huì)（ APASL）分期等。 本指南依據(jù)我國的具體國情、臨床研究、實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)以及國家規(guī)范，推薦采用上述肝癌的分期

12、方案。,3 HCC的MDT模式,aHCC的多學(xué)科綜合治療,HCC治療領(lǐng)域的特點(diǎn)是多個(gè)學(xué)科、多種方法共存，而現(xiàn)有的以治療手段的分科診療體制與實(shí)現(xiàn)有序規(guī)范的治療之間存在一定的矛盾。 因此，對于HCC的診療，必須重視多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)（ multidisciplinary team，MDT）模式，避免單科治療的局限性，為患者提供一站式全套醫(yī)療服務(wù)、促進(jìn)學(xué)科間交流，并促進(jìn)建立在多學(xué)科共識基礎(chǔ)上的治療原則和臨床實(shí)踐指南。 對于合理治療方法的選擇需要有高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，但也需要同時(shí)考慮地區(qū)和經(jīng)濟(jì)水平的差異。,4 HCC的局部治療,4.1 肝切除術(shù)a，b，c，e，f,注釋 a肝切除術(shù)的基本原則,（1）徹

13、底性： 單發(fā)肝癌，周圍界限較清楚或有假包膜形成，受腫瘤破壞的肝體積30：或雖受腫瘤破壞的肝體積30，但無瘤側(cè)肝臟有明顯代償性增大，50全肝體積。 多發(fā)性腫瘤，腫瘤結(jié)節(jié)數(shù)目3個(gè)，且局限于肝臟一段或一葉內(nèi)。 影像學(xué)檢查無肝段以上的脈管受侵犯。 無肝外轉(zhuǎn)移性腫瘤，或僅有可切除的單個(gè)轉(zhuǎn)移腫瘤。 （2）安全性： 保留有足夠功能肝組織（具有良好血供以及良好的血液和膽汁回流）以便術(shù)后肝功能代償，降低手術(shù)死亡率及手術(shù)并發(fā)癥。,注釋 b術(shù)前全面評價(jià),全身情況：通常采用 ECOG PS評分； 肝功能儲(chǔ)備情況： ChildPugh評分、吲哚氰綠（ICG）清除試驗(yàn)或瞬時(shí)彈性成像測定肝臟硬度評價(jià)； 如預(yù)期保留肝組織體積

14、較小，則采用CT和或MRI測定剩余肝的體積，并計(jì)算剩余肝體積占標(biāo)準(zhǔn)化肝臟體積的百分比。,一般認(rèn)為ChidPuhA級、ICG 15 2030，是實(shí)施手術(shù)切除的必要條件； 余肝體積須占標(biāo)準(zhǔn)肝體積的40以上（肝硬化患者），或30以上（無肝硬化患者），也是實(shí)施手術(shù)切除的必要條件。,注釋c肝癌根治術(shù)后 判斷標(biāo)準(zhǔn), 術(shù)后2個(gè)月進(jìn)行超聲、CT和或MRI掃描（必須有其中兩項(xiàng)）檢查，未發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶； 如術(shù)前血清AFP水平增高，則要求術(shù)后2個(gè)月內(nèi)行AFP定量檢測、其水平降至正常范圍內(nèi)（極少數(shù)患者AFP降至正常的時(shí)間2個(gè)月）。,注釋dab可能切除的情況, 腫瘤數(shù)目3枚，但是局限在同一段或同側(cè)半肝者，或可同時(shí)行術(shù)中射

15、頻消融處理切除范圍之外的病灶； 合并門靜脈主干或分支癌栓者，若腫瘤局限于半肝，且預(yù)期術(shù)中癌栓可完整地切除或取凈，可考慮手術(shù)切除腫瘤并經(jīng)門靜脈取栓，術(shù)后再結(jié)合TACE、門靜脈化療或其他全身治療措施： 如合并膽管癌栓且伴有梗阻性黃疸，肝內(nèi)病灶亦可切除的患者； 伴肝門部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，切除腫瘤的同時(shí)行淋巴結(jié)清掃或術(shù)后治療。 周圍臟器受侵犯，但是可以一并切除者。,注釋e降期后二次手術(shù)切除的情況,對于不可切除肝癌，通過肝動(dòng)脈結(jié)扎插管、TACE以及外放射療等治療可能導(dǎo)致腫瘤降期，從大而使部分患者獲得手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，降期后切除的肝癌患者也可能獲得較好的長期生存效果。 經(jīng)門靜脈栓塞（ portal vein t

16、hrombosis， PVE）或門靜脈結(jié)扎（ portal vein ligation， PVL）腫瘤所在的半肝，使余肝代償性増大后再切除。 臨床報(bào)告其并發(fā)癥不多，但是需要46周時(shí)間，等待對側(cè)肝組織體積增大，為了減少等待期間腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，可考慮與TACE治療聯(lián)合。,二步肝切除術(shù),聯(lián)合肝臟分隔和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)（ associating liver partition and portal vein ligation forstaged hepatectomy，ALPS）是近年發(fā)展的新技術(shù)，適合于預(yù)期殘余肝臟體積占標(biāo)準(zhǔn)肝體積不足3040的患者 經(jīng)過I期的肝臟分隔或離斷和患側(cè)門靜脈分支結(jié)

17、扎后，健側(cè)剩余肝臟體積（future live reserve,FLR）一般在12周后增生3070以上，F(xiàn)LR占標(biāo)準(zhǔn)肝臟體積至少30以上，可接受安全的期切除 術(shù)前評估非常重要，需要考慮肝硬化的程度、患者年齡、短期承受兩次手術(shù)的能力和腫瘤快速進(jìn)展等風(fēng)險(xiǎn)。 此外，可借助腹腔鏡技術(shù)或消融技術(shù)等降低二次手術(shù)的創(chuàng)傷,特殊類型的肝癌手術(shù),對于開腹后探查發(fā)現(xiàn)肝硬化較重、腫瘤位置深在和多結(jié)節(jié)的腫瘤，術(shù)中消融治療可降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)； 解剖性切除與非解剖性切除均為常用的手術(shù)技術(shù)。 對于巨大腫瘤，可采用不游離肝周韌帶的前徑路肝切除法。,注釋:多發(fā)性腫瘤、癌栓的手術(shù)策略,對于多發(fā)性腫瘤，可采用手術(shù)切除結(jié)合術(shù)中消融（如術(shù)中

18、射頻等）方式治療，切除肝臟邊緣腫瘤，消融深部腫瘤 對于門靜脈癌栓者，行門靜脈取栓術(shù)時(shí)應(yīng)暫時(shí)阻斷健側(cè)門靜脈血流，防止癌栓播散 對于肝靜脈癌栓或腔靜脈癌栓者，可行全肝血流阻斷，盡可能整塊去除癌栓 合并右心房癌栓者，可開胸切開右心房取出癌栓，同時(shí)切除肝腫瘤。合并腔靜脈或右心房癌栓時(shí)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大，應(yīng)慎重選擇,注釋:膽栓的手術(shù)策略,對于肝癌伴膽管癌栓者，在去除癌栓的同時(shí)，若腫瘤已部分侵犯膽管壁，則應(yīng)同時(shí)切除受累膽管并重建膽道，以降低局部復(fù)發(fā)率 對于可切除肝癌，術(shù)前TACE并不能改善患者生存,注釋f對于術(shù)中探查不適宜切除的患者,可以考慮術(shù)中肝動(dòng)脈結(jié)扎（已少用，有時(shí)用于肝癌破裂出血時(shí)的手術(shù)止血）和或肝動(dòng)脈、

19、門靜脈插管化療或術(shù)中其他的局部治療措施等。,4.2 肝切除術(shù)后輔助治療策略a,注釋a肝癌術(shù)后整體輔助治療策略,臨床上將根治性切除術(shù)后肝內(nèi)再次出現(xiàn)的肝癌統(tǒng)稱為“復(fù)發(fā)”，降低肝癌術(shù)后的復(fù)發(fā)率是提高肝癌整體療效的關(guān)鍵； 臨床資料表明，肝癌術(shù)后5年復(fù)發(fā)率為6070，甚至更高，最早的可在術(shù)后2個(gè)月復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)高峰在術(shù)后12年，是阻礙肝癌患者獲得長期生存的重要原因； 但是目前肝癌術(shù)后尚無公認(rèn)的輔助治療方案，需要研究建立全面、準(zhǔn)確的抗復(fù)發(fā)綜合治療措施。 對伴有復(fù)發(fā)高危因素患者，可以酌情選擇以下治療，包括TACE、抗病毒治療、胸腺肽1或-干擾素的免疫調(diào)理治療以及索拉非尼治療，還可考慮選擇單藥或聯(lián)合化療等。,注釋

20、 術(shù)后TACE輔助治療,b多項(xiàng)國際、國內(nèi)研究表明，對有殘余病灶和早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、多結(jié)節(jié)、腫瘤直徑5cm以及有血管侵犯的HCC患者，切除術(shù)后在規(guī)范化抗病毒、保肝的基礎(chǔ)上進(jìn)行TACE輔助治療，可以降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，具有生存獲益。,注釋c 干擾素的術(shù)后應(yīng)用,由于我國的肝癌患者多數(shù)存在明確的HBV或者少數(shù)有HCV感染背景，術(shù)后復(fù)發(fā)也與病毒的持續(xù)感染有關(guān)，而干擾素對HBV和HCV以及腫瘤細(xì)胞均具有抑制作用，因此，在肝瘤抗復(fù)發(fā)治療中可能具有一定的意義。 已有若干研究表明： HBVHCV相關(guān)性肝細(xì)胞癌切除術(shù)后，采用干擾素輔助治療具有提高長期生存率的趨向，尤其是對于pTNMA期患者，但尚需大規(guī)模的隨機(jī)對照、多中心

21、的臨床試驗(yàn)證實(shí)，并且針對不同分期的患者進(jìn)行分層研究。,注釋，術(shù)后使用胸腺肽1和槐耳顆粒,d多項(xiàng)研究業(yè)已提示，胸腺肽1用于防治HCC切除術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，具有一定的有益作用。 e隨機(jī)對照、全國多中心臨床試驗(yàn)表明，HCC切除術(shù)后服用槐耳顆粒，可使復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低26。,4.3 肝移植術(shù)a，b,注釋a肝移植適應(yīng)證,國內(nèi)、外各家肝移植適應(yīng)證的標(biāo)準(zhǔn)對于無大血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肝外轉(zhuǎn)移的要求基本一致，但是對于腫瘤大小和數(shù)目的要求卻不盡相同。 國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)（包括上海復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)、杭州標(biāo)準(zhǔn)、華西標(biāo)準(zhǔn)和三亞共識等）均不同程度地?cái)U(kuò)大了肝癌肝移植的適用范圍，可能使更多的肝癌患者因肝移植手術(shù)受益，且并未明顯降低術(shù)后總體生存率和無

22、瘤生存率，但是需要高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)充分支持。,注釋b肝癌肝移植術(shù),肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)明顯減低了移植后生存率，其危險(xiǎn)因素包括腫瘤分期、血管侵犯、血清AFP水平以及免疫抑制劑累積用藥劑量等。 減少移植后早期鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的用量，可能降低腫瘤復(fù)發(fā)率（2A類）。肝癌肝移植采用mTOR抑制劑的免疫抑制方案亦可能預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)，提高生存率 （2A類），但是需要隨機(jī)對照、多中心的臨床研究進(jìn)行確證。,注釋c.等待肝移植期間的治療,在等待肝移植期間，患者的腫瘤可能發(fā)生進(jìn)展，導(dǎo)致失去手術(shù)機(jī)會(huì)，或使得術(shù)后預(yù)后變差； 因此，在恰當(dāng)?shù)臅r(shí)間進(jìn)行局部橋接治療，有助于降低腫瘤分期，提高預(yù)后。 常用的局部橋接治療有射頻

23、消融（RFA）和TACE等。 一項(xiàng)納人了3601例患者的多中心臨床研究表明，符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)且在等待肝移植期間行局部區(qū)域橋接治療，除非治療后獲得了病理學(xué)完全緩解（pCR），否則局部區(qū)域橋接治療并不能改善移植術(shù)后存活率及腫瘤復(fù)發(fā)率。 但是，Lee等對肝移植術(shù)前行RFA治療對移植術(shù)后結(jié)局的影響進(jìn)行了長達(dá)10年的隨訪，發(fā)現(xiàn)術(shù)后5年和10年受體存活率分別為75.8和42.2，相應(yīng)的無瘤存活率分別為71.1和39.6，提示RFA應(yīng)用于肝癌患者行肝移植術(shù)前治療可提高移植術(shù)后的療效。,4.4 局部消融治療a-e,注釋，局部消融治療,a.操作醫(yī)師必須嚴(yán)格培訓(xùn)和積累足夠的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，治療前應(yīng)全面而充分地評價(jià)患者的的全

24、身狀況、肝功能狀態(tài)和腫瘤情況（位置、大小、數(shù)目等）。 b.對于直徑5cm病灶的治療，通常將手術(shù)切除作為首選，而局部消融作為另一種選擇。對于2-3個(gè)癌灶位于不同區(qū)域、或者位居肝臟深部或中央型3cm的肝癌，局部消融能夠達(dá)到手術(shù)切除的療效，可作為一線治療。 c不推薦對5cm的病灶單純實(shí)施消融治療。有研究表明，對于多個(gè)病灶或更大的腫瘤，根據(jù)患者肝功能狀況，可以采取TACE消融聯(lián)合治療，效果優(yōu)于單純的消融治療。,注釋，d微波消融（MWA）,微波消融（MWA）是我國常用的熱消融方法，在局部療效、并發(fā)癥發(fā)生率以及遠(yuǎn)期生存方面與RFA相比都無顯著差異（證據(jù)等級1）；其特點(diǎn)是消融效率高，避免RFA所存在的“熱沉

25、效應(yīng)”。 MWA 技術(shù)已有顯著進(jìn)步，能夠一次性滅活腫瘤；對于血供豐富的腫瘤，可先凝固阻斷腫瘤主要滋養(yǎng)血管，再滅活腫瘤，可以提高療效。建立溫度監(jiān)控系統(tǒng)可以調(diào)控有效熱場范圍，保證凝固效果。 對于MWA和RFA，可根據(jù)腫瘤的位置、大小，選擇更適宜的消融方式。 與MWA和RFA相比，HIFU和LSA的完全消融率欠佳。,注釋e消融治療后評估,規(guī)范方法是在術(shù)后1個(gè)月左右，復(fù)查肝臟動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CTMRI或者進(jìn)行超聲造影。 完全消融后應(yīng)定期隨訪，通常情況下每隔23個(gè)月復(fù)查，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)可能的局部復(fù)發(fā)病灶和肝內(nèi)新發(fā)病灶。 首次評價(jià)有腫瘤殘留者，可以進(jìn)行再次消融治療； 若2次消融后仍有腫瘤殘留，應(yīng)視為消融治療失敗，宜

26、改用其他療法。,注釋（續(xù)）,療效評價(jià)： 完全消融（ complete response，CR）：經(jīng)動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT或MRI掃描，或者超聲造影隨訪，腫瘤所在區(qū)域?yàn)榈兔芏龋ǔ暠憩F(xiàn)為高回聲），動(dòng)脈期未見強(qiáng)化； 不完全消融（in-complete response，ICR）：經(jīng)動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT或MRI掃描，或者超聲造影隨訪，腫瘤病處內(nèi)局部動(dòng)脈期有強(qiáng)化，提示有腫瘤殘留。,4.5 肝動(dòng)脈介入治療a-g,4.5 肝動(dòng)脈介入治療（續(xù)）,注釋,a、經(jīng)肝動(dòng)脈介入治療主要包括肝動(dòng)脈栓塞化療（ transarterial chemoembolization，TACE）和肝動(dòng)脈灌注化療（ hepatic arterial i

27、nfusion chemotherapy，HAIC）。 TACE是公認(rèn)的肝癌非手術(shù)治療中最常用的方法之一； HAIC亦已有多項(xiàng)臨床研究證明有效。,注釋b操作程序要點(diǎn)和分類：,（1）肝動(dòng)脈造影： 通常采用 Seldinger方法，經(jīng)皮穿刺股動(dòng)脈插管，導(dǎo)管置于腹腔干或肝總動(dòng)脈，行DSA造影 造影圖像采集應(yīng)包括動(dòng)脈期、實(shí)質(zhì)期及靜脈期 應(yīng)行腸系膜上動(dòng)脈造影，注意尋找側(cè)枝供血 仔細(xì)分析造影表現(xiàn)，明確腫瘤的部位、大小、數(shù)目以及供血?jiǎng)用}。,注釋（續(xù)）,（2）根據(jù)肝動(dòng)脈插管化療、栓塞操作和材料的不同，通常分為： HAIC：經(jīng)腫瘤供血?jiǎng)用}灌注化療藥物，常用藥物有鉑類、抗代謝藥等； 肝動(dòng)脈栓塞（TAE）：單純用栓

28、塞劑堵塞肝腫瘤的供血?jiǎng)用}； TACE：把化療藥物與栓塞劑混合在一起或使用藥物洗脫微球（drug eluting beads，DEB），經(jīng)腫瘤的供血?jiǎng)用}支注入； 肝動(dòng)脈放療栓塞（TARE）：將釔-90放射性微球，經(jīng)腫瘤的供血?jiǎng)用}支注入。,注釋（續(xù)）（3）TACE治療,常用的栓塞劑包括標(biāo)準(zhǔn)化明膠海綿顆粒、聚乙烯醇顆粒、微球和DEB等。 我國醫(yī)師常規(guī)采用碘油乳劑和標(biāo)準(zhǔn)化明膠海綿顆粒 碘油用量一般為5-20ml，不超過30ml。 在透視監(jiān)視下，依據(jù)腫瘤區(qū)碘油沉積是否濃密和瘤周是否已出現(xiàn)門靜脈小分支影為界限。 在碘油乳劑栓塞后，加用顆粒性栓塞劑（如：標(biāo)準(zhǔn)化明膠海綿顆粒、微球、聚乙烯醇顆粒等） 提倡使用超

29、液化乙碘油與化療藥物充分混合成的乳劑，盡量避免栓塞劑返流栓塞正常肝組織，或進(jìn)入非靶器官。,注釋c肝動(dòng)脈介入治療常見不良反應(yīng)：,TACE 術(shù)后以栓塞后綜合癥最常見，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、疼痛、惡心和嘔吐等。 此外，還有穿刺部位出血、白細(xì)胞下降、一過性 肝功能異常、腎功能損害以及排尿困難等其他常見不良反應(yīng)。 HAIC 術(shù)后以化療相關(guān)不良反應(yīng)為常見，如骨髓抑制、凝血功能異常、肝功能異常、消化道反應(yīng)等。 介人治療術(shù)后的不良反應(yīng)會(huì)持續(xù)57天，經(jīng)對癥治療后大多數(shù)患者可以完全恢復(fù)。,注釋d療效評價(jià),（1）技術(shù)成功標(biāo)準(zhǔn)： 導(dǎo)管超選擇地插至腫瘤供血?jiǎng)用}內(nèi)，化療栓塞后腫瘤供養(yǎng)血管被封閉，腫瘤染色明顯減少或消失。 （2）

30、介入治療的近期療效 可以參考實(shí)體瘤 RECIST11版、mRECIST標(biāo)準(zhǔn)以及EASL標(biāo)準(zhǔn)等綜合評估； 評價(jià)指標(biāo)為腫瘤的客觀應(yīng)答（ objective response，ORR）和至疾病進(jìn)展時(shí)間（imeprogression，TTP）。長期療效指標(biāo)為患者總生存期（ overall survival，OS）。,注釋e影響 HCC 遠(yuǎn)期疔效的主要因素：,肝硬化程度、肝功能狀態(tài)； 血清AFP水平； 腫瘤的容積和負(fù)荷量； 腫瘤包膜是否完整； 門靜脈有無癌栓； 腫瘤血供情況； 腫瘤的病理類型。,注釋f隨訪及間隔期間治療：,建議第一次TACE治療后36周時(shí)復(fù)查CT和或MR、腫瘤相關(guān)標(biāo)志物、肝腎功能和血常規(guī)

31、等。 若影像學(xué)檢查顯示肝臟的瘤灶內(nèi)碘油沉積濃密、瘤組織壞死明顯并且無增大和無新病灶，暫時(shí)可不考慮再次TACE治療。 至于后續(xù)TACE治療的頻率應(yīng)依隨訪結(jié)果而定，主要包括患者對上一次治療的反應(yīng)（有效性和安全性）、肝功能和體能狀況的變化。 隨訪時(shí)間可間隔13個(gè)月或更長時(shí)間。 若出現(xiàn)無法治療的進(jìn)展，則停止TACE治療。 目前主張TACE聯(lián)合其他治療方法，目的是控制腫瘤、提高患者生活質(zhì)量和延長帶瘤生存時(shí)間。,注釋g.TACE 治療時(shí)注意點(diǎn),（1）提倡用微導(dǎo)管超選擇性插管；插人腫瘤的供血?jiǎng)用}支，精準(zhǔn)地注入化療藥物、碘油乳劑和顆粒性栓塞劑，提高療效和保護(hù)肝功能； （2）可使用門靜脈內(nèi)支架置放術(shù)和125I粒

32、子條或125I粒子門靜脈支架置入術(shù)，有效處理門靜脈主干癌栓； （3）TACE聯(lián)合消融治療：目前常用兩種TACE聯(lián)合熱消融治療方式。 序貫消融：先行TACE治療，術(shù)后14周內(nèi)加用射頻或微波消融。 同步消融：在TACE治療時(shí)，同時(shí)給予射頻或微波消融，際可以提高臨床療效，并減輕肝功能損傷。,注釋（4）重視局部加局部治療和局部聯(lián)合全身治療：, TACE聯(lián)合消融（RFA、MWA等）治療 TACE聯(lián)合放射治療：主要用于門靜脈主干癌栓、下腔靜脈癌栓和局限性大肝癌的介入治療后的治療 TACE聯(lián)合期外科手術(shù)切除：大肝癌或巨塊型肝癌在TACE治療后縮小并獲得手術(shù)機(jī)會(huì)時(shí)，推薦外科手術(shù)切除 TACE聯(lián)合全身治療：包括

33、聯(lián)合分子靶向藥物、三氧化二砷、放射免疫靶向藥物、基因治療、免疫治療及全身化療等,4.6 放射治療,4.6放射治療（續(xù)）,注釋 a放療目的與技術(shù),肝癌的放療，主要是立體定向放療（ stereotactic body radiation therapy，SBRT）對于小肝癌可以作為根治性治療手段；而對于中晚期肝癌，大多屬于姑息性治療手段。 姑息性放療的目的是緩解癥狀、減輕痛苦和延長生存期等。 對局限于肝內(nèi)的大的肝癌病灶，有少數(shù)可以通過SBRT轉(zhuǎn)化為可手術(shù)切除，從而可能獲得根治。,注釋，肝癌的常用放療技術(shù),肝癌的常用放療技術(shù)，包括三維適形放療（3D conformal radiotherapy，3D

34、CRT）、調(diào)強(qiáng)放療（ intensity modulated radiation therapy，IMRT）、圖像引導(dǎo)放療（image guided radiation therapy, IGRT和SBRT）。 IGRT放療技術(shù)優(yōu)于三維適形放療，螺旋斷層放療設(shè)備作為圖像引導(dǎo)下的調(diào)強(qiáng)放療，適合多發(fā)病灶的肝癌患者。 肝癌的SBRT治療必須滿足以下條件：有四維CT的影像設(shè)備引導(dǎo)或腫瘤追蹤系統(tǒng)，非常精確的患者體位固定，放射治療前的個(gè)體化圖像校正，放射治療設(shè)備能聚焦到腫瘤以及腫瘤之外的射線梯度下降快。 目前尚缺乏高級別的臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)充分，支持采用質(zhì)子加速器放療肝癌患者的生存獲益更優(yōu)。,注釋，呼吸運(yùn)動(dòng)

35、干擾的克服,呼吸運(yùn)動(dòng)是導(dǎo)致肝腫瘤在放療過程中運(yùn)動(dòng)和形變的主要原因。 應(yīng)該采取多種技術(shù)減少呼吸運(yùn)動(dòng)帶來的影響，如門控技術(shù)、實(shí)時(shí)追蹤技術(shù)、呼吸控制技術(shù)以及根據(jù)四維CT確定內(nèi)靶區(qū)（ Internal target volume，ITV）等。 腹部加壓簡單易行，壓腹部位在劍突與臍連線上半部，可以最大程度減小肝臟呼吸動(dòng)度。,注釋b外放射治療照射靶區(qū),宜在多種影像學(xué)資料互相參考下，確定靶區(qū)： 大體腫瘤體積（ gross tumor volume，GTV），在增強(qiáng)CT中定義，參考動(dòng)脈相與靜脈相表現(xiàn)；而MRI顯示肝內(nèi)病灶較清楚，必要時(shí)也需參考；PETCT掃描有助于了解肝外病灶情況。 臨床靶體積（clinica

36、l target volume，CTV），由CTV（影像可見病灶，如肝內(nèi)原發(fā)灶、血管癌栓、 淋巴結(jié)/骨/腎上腺/腦等部位轉(zhuǎn)移灶）外擴(kuò)2-4mm；由于HCC出現(xiàn)淋巴引流區(qū)轉(zhuǎn)移較少見，CTV一般不包括淋巴引流區(qū)，但對于已經(jīng)出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的，建議CTV包括其下一站的淋巴引流區(qū)。,注釋b外放射治療照射靶區(qū),計(jì)劃靶體積（ planning target volume，PTV），在常規(guī)放療技術(shù)情況下，一般在CTV基礎(chǔ)上外放515mm；肝內(nèi)原發(fā)灶、腎上腺肺轉(zhuǎn)移灶等必須考慮腫瘤移動(dòng)度（ITV），ITV大小可通過透視評估，4D模擬CT技術(shù)更為準(zhǔn)確。 肝癌放療野設(shè)計(jì)的一個(gè)重要原則是要充分利用和保護(hù)“正?！备谓M織所

37、具有的強(qiáng)大再生能力，在設(shè)計(jì)放射野時(shí)，尤其是大肝癌，最好能保留一部分正常肝不受照射，使得部分正常肝組織能獲得再生。,注釋c.放療劑量及危及器官（ organs at risk，OAR）限量,腫瘤放療劑量： （1）SBRT放療時(shí)，一般推薦3060Gy36次。 （2）常規(guī)分割劑量放療時(shí)，大部分的報(bào)道為5070Gy，其基本上取決于全肝和或周圍胃腸的耐受量。非SBRT的低大分割外放療，可利用LQ模式將其放療劑量換算為BED，有乙肝感染患者的肝細(xì)胞/比值取8Gy，腫瘤細(xì)胞/比值取12-15Gy，作為劑量換算參考。,注釋OARs劑量限量：,（1）SBRT放療： 正常肝（liverGTV）劑量限量：肝功能 C

38、hildPugh A級，正常肝體積超過700ml，放療分次數(shù)為35次，liverGTV平均劑量15Gy；而當(dāng)正常肝體積800ml，放療分次數(shù)為35次，liver-GTY平均劑量18Gy；放療分次數(shù)為6次，liverGTV平均劑量20Gy。 胃和小腸：亞洲HCC患者常伴有肝硬化和脾功能亢進(jìn)導(dǎo)致的胃腸道瘀血和凝血功能差，胃腸道放射耐受劑量低于RTOG推薦的劑量。有文獻(xiàn)認(rèn)為，放療分次數(shù)為35次，胃和小腸最大劑量均應(yīng)22.235Gy，最佳30Gy。 腎臟與脊髓：放療分次數(shù)為35次，雙腎 Dmean最佳小于10Gy，脊髓（部分脊髓平面受照射）Dmax21.930Gy，最佳1823Gy或20Gy。,注釋,

39、（2）常規(guī)分割放療 正常肝（ liverGTV）劑量限量：肝功能 ChildPugh A級，liverGTV平均劑量限量為2830Gy，V3060；非常規(guī)大分割放療（每次分割劑量48Gy），liverGTV平均劑量限量為23Gy；肝功能為 ChildPughB級，肝臟對射線的耐受量明顯下降，正常肝平均劑量最好6Gy，應(yīng)該避免對ChildPughC級患者進(jìn)行肝區(qū)放療。 胃和小腸：最大劑量均54Gy，胃V4545，小腸V505（RTOC0418），V15120。 腎臟和脊髓：雙腎 Dmean15y且V2033，如一側(cè)腎臟平均劑量大于19Gy，則另一側(cè)腎臟盡量避開；脊髓Dmax45Gy（ROTG-O

40、623）。,注釋d.放射性肝病、放療合并用藥與隨訪注意點(diǎn),放射性肝病（ radiation induced liver diseases， RILDs）：對肝內(nèi)腫瘤進(jìn)行放療，可能誘發(fā)不同程度的放射性肝損傷。RILD是肝臟放療的劑量限制性并發(fā)癥，分典型性和非典型性兩和： 典型RILD：堿性磷酸酶（AKP）升高2倍、無黃疸性腹水、肝腫大。 非典型RILD：轉(zhuǎn)氨酶超過正常最高值成治分前水平的5倍。診斷RILD時(shí)，必須注意排除腫瘤進(jìn)展、病毒性或藥物性肝炎所致的臨床癥狀和肝功能損害,注釋，索拉非尼聯(lián)合外放療,雖然索拉非尼可以延長晚期HCC患者的生存期，但是已有期臨床研究顯示，索拉非尼聯(lián)合外放療的客觀療效

41、并未提高，而不良反應(yīng)卻增加，因此肝內(nèi)病灶放療時(shí)必須謹(jǐn)慎聯(lián)合使用索拉非尼。 另外，為了防止放療后乙肝病毒復(fù)制活躍，對于HBVDNA陽性的肝癌患者，建議放療時(shí)注意抗病毒和保肝治療。,注釋，放療后隨訪：,需觀察受照射肝腫瘤的局部控制情況和正常組織不良反應(yīng)等。 HCC放療療效，常以 RECIST1.1、 mRECIST或EASL標(biāo)準(zhǔn)等綜合評價(jià)； 放療結(jié)束時(shí)腫瘤多為SD，腫瘤明顯縮小約出現(xiàn)于放療結(jié)束后39個(gè)月。 RILD的CT表現(xiàn)多為邊界清楚肝內(nèi)低密度區(qū)，增強(qiáng)時(shí)門脈期或延遲期強(qiáng)化；該影像改變開始的中位時(shí)間為治療后3個(gè)月，高峰期為6個(gè)月，9個(gè)月后開始消失，隨訪時(shí)必須與局部復(fù)發(fā)相鑒別。,注釋e內(nèi)放射治療,放

42、射性粒子植入是利用核素射線局部治療肝癌的方法，包括90Y（釔90）微球療法、131I單克隆抗體（詳見47節(jié)）、放射性碘化油以及125I粒子植入等。 放射性粒子可持續(xù)產(chǎn)生射線或射線，在腫瘤組織內(nèi)或在受腫瘤侵犯的管腔（門靜脈、下腔靜脈或膽道）內(nèi)植入放射性粒子后，可以通過局部持續(xù)低劑量輻射，最大程度地殺傷腫瘤細(xì)胞。,4.7 放射性核素治療（radioimmunotherapy，RAIT）a-d,注釋,a.131I-美妥昔單抗注射液（利卡汀），以單克隆抗體為載體的放射性同位素免疫藥物，特異性結(jié)合肝癌細(xì)胞表面HAbl8G/CDl47抗原，封閉抗原引發(fā)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，發(fā)揮抑制HCC復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的作用，是具有

43、自主知識產(chǎn)權(quán)的全球首個(gè)131I單抗靶向藥物。,注釋，bTACE聯(lián)合灌注131I美妥昔單克隆抗體,有助于放射性同位素靶向性聚集于瘤內(nèi)，使腫瘤內(nèi)呈高濃度而血漿中呈低濃度，實(shí)現(xiàn)了正常組織的輻射安全，延長了同位素在瘤內(nèi)滯留時(shí)間，保證了射線吸收劑量的最大化，且化療藥物兼有放射增敏作用，提高了內(nèi)照射療效，從而實(shí)現(xiàn)了免疫治療、放射治療及介入治療的三結(jié)合。 期臨床研究顯示，TACE聯(lián)合131I美妥昔單克隆抗體治療中晚期HCC介入術(shù)后復(fù)發(fā)有一定療效，臨床應(yīng)用安全可行。 多中心期臨床研究顯示。（利卡汀聯(lián)合TACE組167例、TACE組174例），利卡汀的組織分布主要集中在肝臟；1年生存率顯著提高（79.47vs.

44、65.59，HR0.598，P0.041），TTP顯著改善（6.821.28個(gè)月vs.4.71.14個(gè)月，P0.037）；毒性方面，淋巴細(xì)胞減少、血小板減少和總膽紅素升高較對照組發(fā)生率高，但SAE沒有差別。,注釋， RFA聯(lián)合131I美妥昔單克隆抗體,c.單中心隨機(jī)對照研究顯示，RFA聯(lián)合131I美妥昔單克隆抗體對比單獨(dú)RFA，1和2年復(fù)發(fā)率分別為31.8和58.5vs.56.3和70.9，mTTP為17個(gè)月對比10個(gè)月（P0.03）。 d.肝癌肝移植后抗復(fù)發(fā)治療的隨機(jī)對照研究顯示，131I美妥昔單克隆抗體治療組與對照組相比，一年復(fù)發(fā)率降低了30.4，生存率提高了20.6，AFP陰性維持率達(dá)到

45、87.82。因此，在肝癌肝移植術(shù)后抗復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移方面的療效得到了業(yè)內(nèi)的認(rèn)可，并寫入中國肝癌肝移植臨床實(shí)踐指南（2014版）。,5 全身治療a-m,5.1 晚期HCC一線治療策略選擇,5.2 晚期HCC二線治療策略選擇,注釋a索拉非尼,兩項(xiàng)大型、隨機(jī)對照的國際多中心臨床試驗(yàn) SHARP 研究和Oriental 研究的結(jié)果均證明，索拉非尼能夠延緩腫瘤進(jìn)展，延長晚期HCC患者的生存期。 因此，2007年以來，索拉非尼獲得包括我國在內(nèi)的全球180多個(gè)國家地區(qū)的藥監(jiān)部門批準(zhǔn)，用于一線治療無法手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的HCC患者，并且列入多國肝癌臨床實(shí)踐指南和推薦。,索拉非尼：全球SHARP研究，OS,*有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

46、的OBrienFleming檢驗(yàn)水準(zhǔn)界值為 P=0.0077；CI =可信區(qū)間,總體生存率,時(shí)間（周）,1.00 0.75 0.50 0.25 0,0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80,風(fēng)險(xiǎn)比HR: 0.69(95% CI: 0.55, 0.87) P=0.00058*,Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008;359:378-90,索拉非尼：亞太Oriental研究, OS,Cheng A, et al. Presented at ASCO Annual Meeting; May 30-June 3, 2008; Chicago, IL

47、,索拉非尼：顯著延長OS及TTP,索拉非尼在2007年11月16日獲批治療晚期肝細(xì)胞癌，是首個(gè)有明確證據(jù)顯示能夠改善晚期肝癌患者生存期的系統(tǒng)治療藥物，是肝細(xì)胞癌患者的臨床一線標(biāo)準(zhǔn)用藥。,注釋bEACH 研究,一項(xiàng)開放、隨機(jī)對照的國際多中心期臨床研究（EACH研究），共納入371例不適于手術(shù)或局部治療的晚期HCC患者，其中中國患者占75。 結(jié)果表明：與單藥阿霉素相比，F(xiàn)OLFOX4方案治療顯著延長了mPFS（1.77個(gè)月vs.2.93個(gè)月，P0.001）、ORR（2.67vs18.15，P0.02）和DCR（31.55vs52.17，P00001）：進(jìn)一步隨訪7個(gè)月后的分析顯示FOLFOX4組的

48、mOS續(xù)有獲益（6.47個(gè)月vs4.90個(gè)月，P0.04）。主要的目標(biāo)人群即中國患者群中， FOLFOX4組的mOS顯著延長（5.9個(gè)月vs4.3個(gè)月，P0.0281），同時(shí)，mPFS、ORR和DCR也繼續(xù)顯示出明顯的優(yōu)勢。 在毒性方面，F(xiàn)OLFOX4組的中性粒細(xì)胞減少和神經(jīng)毒性發(fā)生率略高于對照組，但兩組患者的3/4級不良反應(yīng)發(fā)生率并無明顯差異。 因此，2013年3月12日，CFDA已正式批準(zhǔn)含奧沙利鉑的FOLFOX4方案用于治療晚期肝癌的新適應(yīng)證。 2015年起，美國NCCN指南已經(jīng)連續(xù)4年收錄推薦。,注釋 c REFLECT研究,侖伐替尼（ lenvatinih）與索拉非尼頭對頭比較的非劣

49、效試驗(yàn) 入組不可切除的肝癌患者954例，其中中國患者288例。 在主要終點(diǎn)OS上，兩組無明顯差異；侖伐替尼的mPFS（7.4個(gè)月vs3.7個(gè)月）、mTTP（8.9個(gè)月vs3.3個(gè)月）和ORR（24vs.9）均優(yōu)于索拉非尼；其中中國患者亞群的侖伐替尼組OS達(dá)到了優(yōu)效，且延長了4.8個(gè)月； 同時(shí)，對于HBV相關(guān)HCC，侖伐替尼具有生存獲益優(yōu)勢；安全性方面，侖伐替尼與索拉非尼無明顯差異。 目前侖伐替尼一線治療晚期HCC適應(yīng)證已獲得日本PDMA批準(zhǔn)，在中國已列入CNDA優(yōu)先審批。,侖伐替尼，Lenvatinib,多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑 可以阻滯腫瘤細(xì)胞內(nèi)包括VEGFR1-3、FGFR1-4、PDG

50、FR、KIT、RET在內(nèi)的一系列調(diào)節(jié)因子 日本衛(wèi)材公司研發(fā),2018年3月，侖伐替尼在日本獲批，用于不可切除的肝細(xì)胞癌患者的一線治療； 2018年9月4日，國家藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)侖伐替尼在中國上市并用于相同的適應(yīng)癥。,侖伐替尼：OS非劣于索拉非尼,侖伐替尼治療組的中位總生存期（OS）為 13.6個(gè)月，索拉非尼組為12.3 個(gè)月，研究到達(dá)了非劣效的主要終點(diǎn)；,PFS 分析：大陸+香港+臺灣,2017年CSCO，廈門,OS 分析：大陸+香港+臺灣,2017年CSCO，廈門,在總生存期方面，侖伐替尼在中國患者中臨床數(shù)據(jù)更加引人注目： 侖伐替尼組的中位總生存期高達(dá)15個(gè)月，而索拉非尼組只有10.2個(gè)

51、月，足足提高了4.8個(gè)月，而且達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著（P=0.02620）,侖伐替尼vs索拉非尼: 一線治療中國HCC患者的療效數(shù)據(jù),OS 森林圖：大陸+香港+臺灣,REFLECT研究：總結(jié),基于REFLECT研究結(jié)果及中國亞組結(jié)果分析，侖伐替尼成功在中國獲批，結(jié)果可謂具有跨時(shí)代的意義 近10年來首個(gè)與索拉非尼頭對頭研究獲得陽性結(jié)果的研究 而更令人欣喜的是，REFLECT研究在中國亞組的數(shù)據(jù)證實(shí)了侖伐替尼在中國HCC患者中具有明顯優(yōu)勢 療效較少受HBV感染的影響,注釋d.含奧沙利鉑的系統(tǒng)化療聯(lián)合索拉非尼,含奧沙利鉑的系統(tǒng)化療聯(lián)合索拉非尼已有多項(xiàng)期研究報(bào)告，包括法國的 GOTEXT研究和香港-新加坡肝

52、癌協(xié)助組的多中心期研究等，可使ORR有所提高，且TTP、PFS和OS都獲得延長，且安全性良好。 因此，提示含奧沙利鉑的系統(tǒng)化療與索拉非尼具有協(xié)同作用。 對于肝功能和體力狀態(tài)良好的患者，可以考慮聯(lián)合治療，但是尚需RCT研究提供高級別證據(jù)。,注釋e亞砷酸注射液,是中藥砒霜的主要成分，一項(xiàng)國內(nèi)多中心臨床研究中表明采用亞砷酸注射液治療中晚期原發(fā)性肝癌具有一定的姑息治療作用，可以改善患者生活質(zhì)量、減輕癌痛和延長生存期。 因此，2004年獲得國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)用于治療晚期肝癌。 臨床應(yīng)用時(shí)，應(yīng)注意選擇適當(dāng)患者，嚴(yán)密觀察和積極防治不良反應(yīng)，特別是肝、腎毒性，必須同時(shí)應(yīng)用保肝、利膽和利尿藥物。,注釋f.現(xiàn)代中藥制

53、劑,國家藥監(jiān)局已經(jīng)批準(zhǔn)若干種現(xiàn)代中藥制劑，包括欖香烯、康萊特、華蟾素、消癌平、槐耳顆粒、肝復(fù)樂、金龍膠囊和艾迪注射液及其口服劑型等用于治療肝癌。 多年來，這些藥物在臨床上廣泛應(yīng)用，已經(jīng)積累許多實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，具有一定的療效和各自的特點(diǎn)，可以改善患者生活質(zhì)量、減輕癌痛和延長生存期，患者的依從性、安全性和耐受性均較好。 但是尚缺乏嚴(yán)格設(shè)計(jì)高質(zhì)量、隨機(jī)對照的、多中心臨床試驗(yàn)資料。,注釋g. 瑞戈非尼二線治療HCC-RESORCE研究,一項(xiàng)安慰劑對照、國際多中心期研究 結(jié)果顯示：對于索拉非尼治療失敗后晚期HCC思者，與安慰劑相比，瑞戈非尼（ Regorafenib）治療提高TTP（3.2vs.1.5個(gè)月）O

54、RR（11%vs.4）和DCR（65vs.36），延長生存（10.6個(gè)月vs.7.8個(gè)月），且在預(yù)設(shè)的各個(gè)亞組都觀察到了一致的獲益。 不良反應(yīng)與索拉非尼相類似，最常見的不良反應(yīng)是高血壓、手足皮膚反應(yīng)、疲勞和腹瀉。 因此，歐美和我國藥監(jiān)局已批準(zhǔn)瑞戈非尼二線治療晚期HCC的適應(yīng)證。,RESORCE研究,RESORCE研究設(shè)計(jì)：多中心, 雙盲, 隨機(jī), PBO對照的III期研究 北美和南美洲、歐洲、澳大利亞和亞洲的21個(gè)國家，152個(gè)研究中心 所有患者均接受BSC 治療直至疾病進(jìn)展、發(fā)生不可接受毒性或患者退出,AFP, 甲胎蛋白; BSC, 最佳支持療法; ECOG PS, 東部腫瘤合作組體力狀況評

55、分; ROW, 世界其他地區(qū)Bruix J, et al. Lancet. 2017;389:56-66.,瑞戈非尼,1年存活率, %,HR, hazard ratio.Bruix J, et al. Presented at the ESMO 2017; Barcelona, Spain.,RESORCE：OS 亞組分析,更新分析 (2017年1月13日),*2017年1月23日 AFP, 甲胎蛋白; CI, 置信區(qū)間; ECOG PS, 東部腫瘤合作組體力狀況評分; OS, 總生存期 Bruix J, et al. Presented at the ESMO 2017; Barcelona

56、, Spain.,ORR和DCR,數(shù)據(jù)以n (%, 95% CI)表述 *根據(jù)影像學(xué)審查采用調(diào)整實(shí)體瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn)(mRECIST)對HCC進(jìn)行評估。定義為ECOG體力狀態(tài)變差，或疾病惡化，包括肝功能檢測增加。 單側(cè)P=0.0047。單側(cè)P=0.0001 DCR, 疾病控制率; ECOG, 東部腫瘤合作組; ORR, 客觀緩解率; PD, 疾病進(jìn)展 Bruix J, et al. Lancet. 2017;389:5666.,注釋h.免疫檢査點(diǎn)抑制劑納武單抗（ Nivolumab，納武利尤單抗）,是一種全人源化、抗PD1的IgG4單克隆抗體。 Check Mate040研究是一項(xiàng)I期開放、多中

57、心、單臂臨床研究，共入組262例晚期肝癌患者，分為劑量爬坡（48例，0.110mgkg）和劑量擴(kuò)展（214例，3mgkg）兩階段，并根據(jù)是否接受過索拉非尼治療進(jìn)行分層。 在所有的262例患者中，按RECISIT1.1標(biāo)準(zhǔn)評估ORR是16.8；索拉非尼未治的患者，mOS達(dá)到了28.6個(gè)月，而索拉非尼治療失敗后患者，mOS在劑量爬坡隊(duì)列和劑量擴(kuò)展隊(duì)列分別是15.0和15.6個(gè)月。 該研究中，亞洲患者約占50，其mOS是14.9個(gè)月。研究中還檢測了腫瘤組織PDL1的表達(dá)，無論P(yáng)DL1表達(dá)陽性或陰性，均觀察到了腫瘤的緩解。 在安全性方面，納武單抗治療晚期HCC與其他腫瘤相似，未出現(xiàn)新的安全警示。 20

58、17年9月，美國FDA已批準(zhǔn)納武單抗二線治療晚期HCC。 2018年6月國家藥監(jiān)局已經(jīng)批準(zhǔn)納武單抗在我國上市，用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌。,注釋i免疫檢查點(diǎn)抑制劑派姆單抗（ Pembrolizumab，帕博利珠單抗）,帕博利珠單抗：抗PD1人源化單克隆抗體。KEYNOTE224 是一項(xiàng)非隨機(jī)、國際多中心、開放標(biāo)簽的期臨床試驗(yàn)（NCT02702414），納入標(biāo)準(zhǔn)為病理證實(shí)的HCC、索拉非尼治療進(jìn)展或毒性無法耐受 療效： 104例中，獲得ORR18例（17），包括CR1例（1）和PR17例（16），SD46例（44）和PD34例（33），另有6例（6）為不可評估。至2018年2月13日，17例（16

59、）仍在接受派姆單抗治療。 毒副反應(yīng)： 104例患者中76例（73）出現(xiàn)治療相關(guān)AE，其中16例（15）SAE，25例（24）3級AE。常見的是AST升高（7例，7）、ALT升高（4例，4）、乏力（4例，4），僅有1例（1）出現(xiàn)4級治療相關(guān)的高膽紅素血癥，1例患者因治療相關(guān)的潰瘍性食管炎死亡，3例（3）發(fā)生免疫相關(guān)的肝炎，無病毒復(fù)燃。,注釋,（續(xù)）帕博利珠單抗二線治療HCC,研究結(jié)論：派姆單抗對既往接受過索拉非尼治療的晚期HCC患者有效，耐受性好，提示可能是這類患者的治療選擇之一 廠家已向美國FDA提出申請有條件批準(zhǔn)派姆單抗二線治療晚期HCC的適應(yīng)證，且已獲得優(yōu)先審評 另外兩項(xiàng)派姆單抗二線治疔HCC隨機(jī)對照的期臨床研究正在進(jìn)行之中,注釋j.卡博替尼（ Cabozantinib）,是一種口服的多靶點(diǎn)、多激酶抑制劑，其作用靶點(diǎn)包括 MET、VEGFR13、NTRK、RET、AXL和KIT CELESTIAL研究（NCTO1908426）：一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對照的全球多中心期臨床研究，納入既往曾接受過索拉非尼治療，在至少一線系統(tǒng)治療后病情進(jìn)展符合條件的HCC患者 707例患者以2：1的比例隨機(jī)分配接受卡博替尼（60mg，QD）或安慰劑治療。主要終點(diǎn)是OS，次要終點(diǎn)是PFS和ORR；在第2次計(jì)劃的中期分析時(shí)研究達(dá)到了主要終