1、1,第十七章,鎮(zhèn)痛藥,Analgesics,2,2,講授內(nèi)容： 概述 阿片受體完全激動藥 阿片受體部分激動藥 阿片受體拮抗藥,【內(nèi)容提要】,3,掌握 嗎啡、哌替啶的藥理作用、臨床運用、不良反應(yīng)。 熟悉 其他人工合成鎮(zhèn)痛藥 了解 疼痛生理意義，阿片受體等情況。,【本章要求】,4,疼痛 是一種因組織損傷或潛在的組織損傷而產(chǎn)生的痛苦感覺。 意義：,第一節(jié) 概 述,1.可給患者帶來痛苦和緊張不安等情緒反應(yīng)，還可引起機體生理功能紊亂，甚至誘發(fā)休克。,2.是機體的一種保護性機制，提醒機體避開或處理傷害。,5,【疼痛（生理）】 由于傷害性刺激引起組織釋放一些致痛物質(zhì)(如K+、 H+、5-HT、組胺、緩激肽、

2、前列腺素等），作用于神經(jīng)末 梢，產(chǎn)生痛覺傳入沖動而致疼痛。,6,1、快痛（劇痛）： 2、慢痛（鈍痛）：,尖銳而定位清楚的刺痛，刺激時立即發(fā)生，撤除刺激立即消失。,主要由有髓鞘的A-類纖維傳導(dǎo)，其興奮閾較低；投射到大腦皮層中央后回的第一感覺區(qū)。,軀體疼痛分兩類：,定位不明確的燒灼痛，發(fā)生較慢，持續(xù)時間較長。,由無髓鞘的C-類纖維傳導(dǎo)，其興奮閾較高；投射到大腦的邊緣葉和第二感覺區(qū)。,7,作用于CNS特定部位，在不明顯影響意識和其它感覺的情況 下，選擇性地緩解或消除疼痛，并且在鎮(zhèn)痛的同時，使伴隨著 疼痛的不愉快情緒減輕藥物。,鎮(zhèn)痛藥,定義：？,8,鎮(zhèn)痛藥的分類： 一、麻醉性（成癮性）鎮(zhèn)痛藥 阿片生物

3、堿類（嗎啡、可待因） 人工合成鎮(zhèn)痛藥（度冷丁、美沙酮等） 具有鎮(zhèn)痛作用的其他藥（羅通定等） 二、解熱抗炎鎮(zhèn)痛藥（阿司匹林等）,9,9,前面學(xué)習(xí)過與治療疼痛有關(guān)系的藥物？ 阿托品、山莨菪堿 苯妥英鈉、卡馬西平,?,內(nèi)臟絞痛,中樞神經(jīng)疼痛,10,注意： 在診斷尚未明確前，應(yīng)慎用鎮(zhèn)痛藥，以免掩蓋病情，延誤 診斷和治療。,11,最早使用的鎮(zhèn)痛藥來自罌粟蒴果漿汁的干燥物阿片(opium)。 1806年，德國藥師Sertner提純出嗎啡。 1832年，Robiquet發(fā)現(xiàn)甲基嗎啡（可待因）。 1874年，二乙酰嗎啡（海洛因）合成。 第二次世界大戰(zhàn)前后合成了哌替定、美沙酮等一系列具有嗎啡樣作用的藥物，可用于

4、各種原因引起的急、慢性疼痛。,【鎮(zhèn)痛藥發(fā)展簡史】,12,第二節(jié) 阿片受體激動藥,嗎啡（Morphine) 【來源】罌粟科植物罌粟未成熟蒴果漿汁的干燥物。 菲類：嗎啡、可待因 異喹啉類：罌粟堿（松弛平滑肌、舒張血管）,13,罌 粟 花,14,罌粟果實 割破果實,15,16,【構(gòu)效關(guān)系】,17,吸收 分布 代謝 排泄,口服后胃腸道吸收快，首關(guān)消除明顯，常注射給藥（皮下或椎管）。,脂溶性較低，僅有少量通過血腦屏障，但足以發(fā)揮中樞性藥理作用。,嗎啡在肝內(nèi)代謝，代謝產(chǎn)物嗎啡-6-葡萄糖苷酸具有藥理活性。,主要以嗎啡-6-葡萄糖苷酸的形式經(jīng)腎排泄，少量經(jīng)乳汁排泄。,【體內(nèi)過程】,18,研究簡史：,【鎮(zhèn)痛-

5、機制】,1962年，我國學(xué)者鄒剛等在腦室內(nèi)注射微量（10g）嗎啡， 確定嗎啡的鎮(zhèn)痛部位在丘腦第三腦室周圍及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)。 1973年，Terenius、Snyder和Simon分別證實體內(nèi)阿片受體的存在。 1975年，陸續(xù)在人和動物體內(nèi)找到了內(nèi)源性嗎啡樣物質(zhì)腦啡肽等。 1992年，阿片受體分子首次克隆成功，阿片類藥物通過受體產(chǎn)生藥效獲得充分證據(jù)。,19,與阿片受體結(jié)合而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的肽類物質(zhì)。 甲硫氨酸腦啡肽(Met-enkephalin) 亮氨酸腦啡肽（Leu-enkephalin） -內(nèi)啡肽(-endorphin) 強啡肽A、B（Dynorphin A、B） 內(nèi)嗎啡肽I、II（Endom

6、orphin I、II) 內(nèi)源性阿片肽在CNS和外周均有分布； 在腦內(nèi)，阿片肽分布與阿片受體的分布比較一致。,阿片肽內(nèi)源性腦啡肽,20,邊緣系統(tǒng)及藍斑核密度最高 丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)密度較高 中腦蓋前核 延腦的孤束核 腦干極后區(qū)、迷走神經(jīng)背核,與情緒、精神活動有關(guān)如：鎮(zhèn)靜。,這些結(jié)構(gòu)與痛覺的感受和整合有關(guān)。如：鎮(zhèn)痛。,與縮瞳有關(guān)。,阿片受體,（1）分布,鎮(zhèn)咳、呼吸抑制、中樞交感張力降低有關(guān)。,與惡心嘔吐、胃腸道活動有關(guān)。,21,（2）分型 腦內(nèi)主要存在3類阿片受體：即、 、。 其中： 受體分1、2 受體分1、2 受體分1、2、3,22,內(nèi)源性阿片肽-阿片受體組成機體的抗痛系統(tǒng)。,23

7、,23,生理情況下，如何鎮(zhèn)痛？,?,24, 痛覺通過釋放谷氨酸、P物質(zhì)等傳向中樞，引起痛感。 內(nèi)源性阿片肽 + 阿片受體 K+通道激活（促進K+外流） 激活抑制性G-蛋白 Ca2+通道失活（減少Ca2+內(nèi)流）,結(jié)果： 使突觸前膜遞質(zhì)釋放減少、突觸后膜超極化， 最終減弱或阻滯痛覺信號的傳遞，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。,【生理性鎮(zhèn)痛機制】,25,【生理性鎮(zhèn)痛機制】,26,釋放, 腦啡肽N元 阿片肽 阿片受體,機 制： 嗎啡與不同腦區(qū)的阿片受體(受體)結(jié)合，模擬內(nèi)源性阿片肽，阻斷痛覺沖動的傳導(dǎo)，產(chǎn)生中樞性鎮(zhèn)痛作用。,（）,生理情況機制小結(jié)： 疼痛產(chǎn)生后，,【嗎啡鎮(zhèn)痛機制】,27,1.CNS系統(tǒng)（三鎮(zhèn)一抑制） 鎮(zhèn)

8、痛、鎮(zhèn)靜： 鎮(zhèn)咳： 抑制呼吸：,【藥理作用】,對多種疼痛有效（對銳痛的作用鈍痛）。 選擇性丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)的阿片受體，產(chǎn)生強大的鎮(zhèn)痛作用。,激動邊緣系統(tǒng)和藍斑核的阿片受體，改善疼痛所引起的焦慮、緊張、恐懼等情緒，處于“痛而不苦”的狀態(tài)。,延腦的孤束核中的阿片受體，直接抑制咳嗽中樞，使咳嗽反射減輕或消失。,延腦的孤束核中的阿片受體。 降低呼吸中樞對血液CO2張力的敏感性和抑制橋腦呼吸調(diào)整中樞，呼氣與吸氣轉(zhuǎn)化頻率減慢，潮氣量降低。,28,縮瞳：興奮中腦蓋前核阿片受體，支配瞳孔的副交感神經(jīng)。 中毒時瞳孔縮小，針尖樣為其中毒特征。 (5)其它: 興奮延腦CTZ惡心、嘔吐。 抑制下丘腦釋放

9、： 促性腺釋放激素 促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子,29,（1）胃腸道 （2）膽道 （3）大劑量時收縮支氣管平滑肌 （4）提高膀胱括約肌的張力 （5）降低子宮張力、收縮頻率和幅度,引起便秘，用于止瀉。,收縮膽道奧狄括約肌，導(dǎo)致上腹部不適甚至引起膽絞痛（+阿托品可緩解）。,誘發(fā)和加重哮喘。,2.平滑肌,興奮胃腸平滑肌和括約肌，提高肌張力，減緩?fù)七M性蠕動, 使內(nèi)容物通過延緩和水分吸收增加。 消化腺分泌減少，引起便意遲鈍。,導(dǎo)致排尿困難，尿潴留。,延長產(chǎn)婦分娩時程，甚至死胎。,30,3.心血管系統(tǒng) 擴張血管及降低外周阻力，有時引起體位性低血壓。 why？ 這與嗎啡抑制血管運動中樞、促組胺釋放有關(guān)。 (2)

10、間接擴張腦血流增加顱內(nèi)壓升高。 why？ 主要由于呼吸抑制，CO2潴留，腦血管擴張，腦血流量增加。 顱腦損傷，顱內(nèi)壓升高者禁用。,31,4.免疫系統(tǒng)（抑制作用）,抑制人類免疫缺陷 病毒（HIV）蛋白誘導(dǎo) 的免疫反應(yīng)。,32,1、鎮(zhèn)痛：各種劇痛,急性銳痛：嚴重創(chuàng)傷，燒傷，手術(shù)。 膽、腎絞痛，須與解痙藥阿托品合用。？,晚期癌癥（長期應(yīng)用）。 血壓正常的心梗引起的心絞痛。 （緩解疼痛，減輕焦慮，擴血管，減輕心臟負擔(dān)）。,【臨床應(yīng)用】,33,2、心源性哮喘（左心衰竭突發(fā)肺水腫所致呼吸困難） 強心苷+氨茶堿+嗎啡 Why？,(1)擴張外周血管, 減輕心臟前、后負荷，消除肺水腫。,(2)降低呼吸中樞對CO

11、2的敏感性，緩解急促淺表的呼吸。,(3)中樞鎮(zhèn)靜作用，利于消除緊張焦慮情緒。,34,左心衰竭,肺水腫,肺換氣功能降低,呼吸困難,CO2潴留,呼吸急促、表淺,精神緊張,（心源性哮喘）,嗎啡,擴血管，降低前后負荷,降低呼吸中樞對CO2的敏感性,鎮(zhèn)靜,35,3、止瀉： 急、慢性消耗性腹瀉。常用阿片酊及復(fù)方樟腦酊。 細菌感染者應(yīng)同服抗菌藥。,36,2、耐受和成癮性 停藥致戒斷綜合征,1、副作用：眩暈，惡心，嘔吐，便秘、排尿困難，膽絞痛， 呼吸抑制，體位性低血壓。,【不良反應(yīng)】,37,【耐受性與依賴性產(chǎn)生的原因】 耐受性產(chǎn)生原因： 嗎啡與阿片受體結(jié)合鎮(zhèn)痛作用反復(fù)使用敏感性 產(chǎn)生耐受性； 依賴性產(chǎn)生原因：

12、 停藥阿片受體既無嗎啡也無內(nèi)啡肽占領(lǐng)戒斷癥狀。,38,3、急性中毒：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔極度縮小，Bp。 呼吸麻痹是主要致死原因。 解救：用含5%CO2的氧氣吸氧、靜脈注射納絡(luò)酮。,一朝吸毒，十年戒毒，終身想毒！,39,40,41,【禁忌癥】, 分娩止痛，哺乳婦女止痛； 支氣管哮喘和肺心病； 顱內(nèi)壓增高； 嚴重肝功能嚴重減退； 新生兒和嬰兒。,42,嗎 啡,藥理作用,臨床應(yīng)用,不良反應(yīng),CNS系統(tǒng)（三鎮(zhèn)一抑制） 平滑肌 心血管系統(tǒng) 免疫系統(tǒng),鎮(zhèn)痛：各種劇痛 心源性哮喘 止瀉,耐受和成癮 急性中毒納洛酮,43,可待因(Codeine),又稱甲基嗎啡。 特點：,(1)在體內(nèi)有10%轉(zhuǎn)變?yōu)閱岱龋?/p>

13、,(2)鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/101/12，鎮(zhèn)咳作用為1/4； (3)鎮(zhèn)靜作用不明顯，呼吸抑制輕微； (4)欣快癥及成癮性也弱于嗎啡；,用于中等程度的鎮(zhèn)痛和嚴重干咳。,44,哌替啶(pethidine),又名度冷丁(dolantin)。,【體內(nèi)過程】,吸收：口服易吸收，常注射給藥。,代謝：肝臟內(nèi)代謝為哌替啶酸和去甲哌替啶，后者有中樞興奮作用,排泄：主經(jīng)腎臟，血漿蛋白結(jié)合率：60%；半衰期：3h。,人工合成鎮(zhèn)痛藥,45,中樞神經(jīng)系統(tǒng) 平滑肌 心血管系統(tǒng),鎮(zhèn)痛1/10-1/7；有鎮(zhèn)靜和欣快感，抑制呼吸作用；成癮性輕；不鎮(zhèn)咳；,不引起便秘，不止瀉。大劑量興奮支氣管平滑?。徊粚勾弋a(chǎn)素的作用，不延緩產(chǎn)程

14、。,與嗎啡相似（體位性低血壓、顱內(nèi)壓升高）,【藥理作用】,主要激動型阿片受體，作用與嗎啡相似但較弱。,46,鎮(zhèn)痛 心源性哮喘輔助治療 麻醉前給藥 人工冬眠,替代嗎啡，目前最常用的鎮(zhèn)痛藥。 可用于分娩止痛(注意：分娩前4h禁用，會抑制新生兒呼吸)。,用于代替嗎啡。,除患者手術(shù)前的緊張、恐懼情緒；減少麻醉藥的用量。 缺點為呼吸抑制、低血壓。,常與氯丙嗪、異丙嗪等組成冬眠合劑，用于冬眠療法。,【臨床應(yīng)用】,47,【不良反應(yīng)】似嗎啡,1.副反應(yīng)：與嗎啡相似。,2.耐受性及成癮性比嗎啡輕，久用也可成癮。,3.偶致震顫、瞳孔散大、肌肉痙攣、反射亢進、興奮甚至驚 厥，然后轉(zhuǎn)入抑制（系因代謝物去甲哌替啶所致）

15、。 納洛酮（減輕呼吸抑制作用）+抗驚厥藥,4.急性中毒昏迷、呼吸抑制（納洛酮）。 【禁忌癥】同嗎啡。,48,美沙酮,特點： 鎮(zhèn)痛強度與嗎啡相當(dāng)。 鎮(zhèn)咳、欣快癥狀弱于嗎啡，成癮性產(chǎn)生較慢，程度較輕。 口服美沙酮，再服嗎啡，沒有欣快、不出現(xiàn)戒斷癥狀。 用于創(chuàng)傷、手術(shù)及癌癥所致的劇痛，及嗎啡和海洛因脫毒治療。,激動受體,49,芬太尼,激動受體 1、鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的100倍。 2、起效快，屬短效鎮(zhèn)痛藥。 3、有欣快、呼吸抑制和成癮性，且能產(chǎn)生肌肉僵直（納洛酮對抗）。 【運用】 用麻醉輔助用藥和靜脈復(fù)合麻醉。 與氟哌利多合用于“神經(jīng)安定鎮(zhèn)痛術(shù)”,50,二氫埃托啡,1、我國生產(chǎn)的強鎮(zhèn)痛藥。 2、鎮(zhèn)痛作用強

16、于嗎啡，是嗎啡的12000倍。用量小，鎮(zhèn)痛作用短暫（2小時左右） 用于鎮(zhèn)痛或嗎啡類毒品中毒。,51,第三節(jié) 阿片受體部分激動劑,噴他佐辛(pentazocine),又名鎮(zhèn)痛新。為阿片受體的部分激動劑。 可以激動受體，同時有弱受體拮抗和部分激動作用。,52,特點：,藥理作用與嗎啡相似但較弱。,鎮(zhèn)痛：嗎啡的1/3。 呼吸抑制：嗎啡的1/2。 成癮性小，戒斷癥狀輕。屬非麻醉藥品的管理范圍。 劑量過大引起煩躁、幻覺、惡夢等（納洛酮可對抗） 主要用于慢性鈍痛，對劇痛效果不佳。,53,烯丙嗎啡(nalorphine，納洛芬) 最早發(fā)現(xiàn)的嗎啡拮抗劑，阻斷受體，部分激動、受體。 有鎮(zhèn)痛作用，目前基本不用。 丁

17、丙諾啡(buprenorphine，布諾啡) 、受體部分激動劑， 阻斷受體 主要用于癌癥疼痛及各種劇痛。有耐受性及成癮性。,54,受體弱激動劑(1/6000)，NA、5-HT再攝取抑制劑 特點： 1、鎮(zhèn)痛類似噴他佐辛（鎮(zhèn)痛機制不明。） 2、鎮(zhèn)咳為可待因的一半。 3、呼吸抑制較弱。 4、無明顯心血管、胃腸道作用。 適用于中、重度急慢性疼痛。,曲馬朵 （Tramadol),其它鎮(zhèn)痛藥,55,其它鎮(zhèn)痛藥,56,布桂嗪（強痛定）,特點： 1、鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/3； 2、具有安定、鎮(zhèn)咳作用，但不抑制呼吸。 多用于偏頭疼、三叉神經(jīng)痛、炎癥性及外傷性疼痛、關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)及癌癥引起的疼痛。,AP-273,其它

18、鎮(zhèn)痛藥,57,延胡索乙素及羅通定,鎮(zhèn)痛機制：阻斷D2，及促進腦啡肽和內(nèi)啡肽釋放有關(guān)。,鎮(zhèn)痛作用較弱，對慢性鈍痛和內(nèi)臟絞痛效果好。,用于胃腸、肝膽等內(nèi)科疾病所引起的鈍痛，也可用于頭 痛、痛經(jīng)及分娩止痛等。,其它鎮(zhèn)痛藥,58,納洛酮,叔氮上以烯丙基取代甲基，6位羥基變酮基。口服生物利用度低于2%，一般注射給藥。,第四節(jié) 阿片受體拮抗藥,59,特點： 本身無明顯藥理效應(yīng)及毒性。對各型阿片受體有拮抗作用。 嗎啡中毒者： 能迅速翻轉(zhuǎn)嗎啡的作用，消除呼吸抑制和血壓下降等。嗎啡成癮者： 與嗎啡競爭阿片受體，誘發(fā)戒斷癥狀 。,60,【臨床應(yīng)用】 1、嗎啡類鎮(zhèn)痛藥急性中毒的解救， 消除呼吸抑制和其他中樞抑制癥狀

19、。 2、用于對吸毒成癮者的診斷。? 3、試用于各種休克、乙醇中毒等的救治。,誘發(fā)戒斷癥狀 。,61,對、受體有競爭性拮抗作用。 作用于納洛酮相同，半衰期約4小時，作用維持時間較長。,納曲酮,62,鎮(zhèn)痛藥,嗎啡度冷丁，很強成癮性； 呼吸抑制重，慎重選擇用； 鎮(zhèn)痛作用靈，心性哮喘停； 過量要中毒，拮抗納絡(luò)酮。,63,（+）丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周 圍灰質(zhì)阿片R （受體）,（+）邊緣系統(tǒng)、藍斑核阿片R,鎮(zhèn)痛,鎮(zhèn)靜、欣快,（+）中腦蓋前核阿片R,縮瞳,（+）延腦孤束核阿片R,鎮(zhèn)咳、呼吸抑制,【小 結(jié)】,64,思考題？,1、嗎啡治療心源性哮喘的藥理作用基礎(chǔ)？,2、人工合成鎮(zhèn)痛藥的藥理作用、臨床應(yīng)用是什么？ 3、阿片受體拮抗藥納洛酮有什么臨床意義？ 4、嗎啡鎮(zhèn)痛的原理與阿司匹林有何不同？,65,1、嗎啡的中樞作用不包括： A抑制呼吸 B鎮(zhèn)咳 C縮瞳 D惡心、嘔吐 E體位性低血壓 2、嗎啡可用于： A支氣管哮喘 B心源性哮喘 C阿司匹林哮喘 D過敏性哮喘 E喘息性支氣管炎,【習(xí) 題】