1、降壓聯(lián)合調(diào)脂治療的意義 蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科 劉志華,高血壓防治形勢(shì)嚴(yán)峻,心血管疾病發(fā)展的不同階段,高血壓 左室肥厚 冠心病 心力衰竭 血脂異常 頸動(dòng)脈增厚 腦卒中 卒中后腦功能障礙 糖尿病 微蛋白尿 腎臟損害 腎功能衰竭 血管斑塊形成 血管順應(yīng)性降低,心血管 危險(xiǎn)因素,靶器官損害,臨床疾病階段 終末疾病階段,亞臨床期,心腦血管 終點(diǎn)事件,ESH / ESC, WHO ISH, JNC7,不同年齡男/女，血壓水平與心血管疾病的危險(xiǎn)呈連續(xù)相關(guān)；血壓越高，危險(xiǎn)越大。血壓從115/75 mmHg起，每增加20/10 mmHg ，CVD的危險(xiǎn)性增加一倍。 即使在正常血壓范圍內(nèi)，血壓較低者心血管疾

2、病危險(xiǎn)也較低。即使正常血壓,適當(dāng)降低仍可獲益(SBP降低2mmHg, 中風(fēng)10% , 冠心病7%)。 高血壓治療的臨床獲益，主要來(lái)源于有效血壓的控制。,長(zhǎng)期降壓治療有益的臨床試驗(yàn)證據(jù)來(lái)自至1997年17個(gè)隨機(jī)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)薈萃分析結(jié)果顯示，經(jīng)3-5年治療心血管事件的發(fā)生率和死亡率均有明顯的有意義的降低。其中中年和80歲以下老年高血壓病人DBP僅降低5-6mmHg，SBP降低10-12mmHg。 充血性心衰52%； 中風(fēng) 38%； LVH 35%； 心血管死亡 21% 冠心病事件 16%。 Arch Intern Med 1993;153:578581 JACC 1996;27:1214-1

3、218,降壓本身的益處,收縮壓降低1012mmHg或舒張壓降低5-6mmHg 平均降低 卒中發(fā)生率 3540% 心肌梗死 2025% 心力衰竭 50% JNC 7,ESH / ESC, WHO ISH, JNC7均強(qiáng)調(diào)血壓的控制,2006年世界高血壓聯(lián)盟呼吁: 降壓達(dá)標(biāo)是高血壓治療的關(guān)鍵 推薦的目標(biāo)血壓： 普通人群:1g/天 ，125 / 75mmHg） 老年人: 140 / 90 mmHg,我國(guó)高血壓的患病率及控制率,中國(guó)心腦血管疾病的第二次浪潮！,中風(fēng)發(fā)病率居高不下！ 腦出血減少：高血壓防治出現(xiàn)成效 缺血性中風(fēng)增加：高血壓“三率”仍低，膽固醇重視和防治不夠 心肌梗死發(fā)病率顯著上升 膽固醇是

4、最重要因素 心腦血管疾病年輕化 8499年北京市成年人TC增加24（40mg/dL) 35-44歲男性心肌梗死死亡率增加156,高血壓與冠心病,高血壓與冠心病關(guān)系蜜切 高血壓患者患冠心病較血壓正常者高3-4倍。 冠心病患者中60%-70%患有高血壓。 高血壓合并冠心病者必須降壓聯(lián)合調(diào)脂治療。,高血壓與糖尿病Framingham研究根據(jù)高血壓狀況分析的糖尿病發(fā)病率,Adapted from Kannel.JAMA 275:1571.1996,正常血壓 臨界高血壓 確診為高血壓,男性 女性,1995年中國(guó)19省市25歲以上25萬(wàn)人群高血壓（140/90）發(fā)生率,NGT（n=9187） 34.2%

5、IGT（n=3067） 44.5% 糖尿?。╪=3106） 55.3% OGTT2小時(shí)血糖每上升1mM/L，高血壓危險(xiǎn)性增加1倍（OR 1.03，95CI 1.051.02） 目前我國(guó)高血壓患者近 1 億，糖尿病患者3000萬(wàn)，糖尿病合并高血壓約1500萬(wàn)人,高血壓增加2型糖尿病并發(fā)癥的危險(xiǎn),高血壓糖尿病患者與血壓正常糖尿病患者相比： 顯著增加了糖尿病相關(guān)性死亡危險(xiǎn)，特別是由心血管事件所致的死亡 （高血壓較正常血壓患者的優(yōu)勢(shì)比為1.82） 顯著上升心肌梗塞、心絞痛、中風(fēng)、截肢等主要并發(fā)癥發(fā)病率 （高血壓較正常血壓患者的優(yōu)勢(shì)比為1.56）,Hypertension in Diabates Stu

6、dy Group.HDS.J Hypertens 1993;11:319-25.,多種危險(xiǎn)因素干預(yù)試驗(yàn)（MRFIT）,隨訪12年的數(shù)據(jù)表明： 糖尿病高血壓的男性患者，其心血管病死亡的相對(duì)危險(xiǎn)性是單純高血壓的24倍；女性為3倍；相比之下糖尿病不合并高血壓病人一般可長(zhǎng)期存活。,糖尿病高血壓患者的所有原因死亡率明顯高于不伴高血壓的糖尿病患者,糖尿病高血壓組,糖尿病不伴高血壓組,所有原因死亡率（%）,Alexander Tenenbaum, et al. Hypertension 1999;33:1002-1007.,20,40,60,50,25.3,糖尿病高血壓患者的缺血性心臟病 死亡率明顯升高,缺

7、血性心臟病死亡率（%）,10,20,30,糖尿病高血壓組,糖尿病不伴高血壓組,25.8,16,Alexander Tenenbaum, et al. Hypertension 1999;33:1002-1007.,在MRFIT平均12年的隨訪后，不同收縮壓水平糖尿病與非糖尿病男性的心血管死亡率,每萬(wàn)病人年的心血管死亡率,參考文獻(xiàn)：Stamler J Dlabater Care 1993;16:434-444,mm hg,糖尿病 非糖尿病,糖尿病合并高血壓的危害性,按UKPDS經(jīng)驗(yàn)，收縮壓每升高10 mmHg 增加以下事件的危險(xiǎn)： 糖尿病相關(guān)死亡19 % 心肌梗死13 % 卒中13 % 外周血管

8、病變 30 % 微血管病變10 %,AHA/ADA發(fā)布 糖尿病患者心血管疾病預(yù)防指導(dǎo),年齡40歲、無(wú)明顯CVD但有1項(xiàng)或多項(xiàng)主要CVD危險(xiǎn)因素的糖尿病患者,首要降脂目標(biāo)是LDL-C140/90 mmHg 或正在服用降壓藥物)、HDL-C40 mg/dl、家族早發(fā)冠心病史(一級(jí)親屬冠心病發(fā)病年齡男性55歲,女性65歲) 年齡40歲、無(wú)明顯CVD但臨床判斷或危險(xiǎn)評(píng)分顯示CVD危險(xiǎn)增加的糖尿病患者,LDL-C目標(biāo)水平為100 mg/dl,若改變生活方式仍不能達(dá)標(biāo),應(yīng)服用降LDL-C藥物。 關(guān)于HDL-C和甘油三酯相關(guān)CVD危險(xiǎn)處理方法,ADA與AHA有不同建議,糖尿病是冠心病的等危癥， 亦必須降壓聯(lián)

9、合調(diào)脂治療。,高血壓和血脂異常,18-55歲,男性:108879;女性:84931 高膽固醇血癥發(fā)生率: 男性: 高血壓患者是正常血壓者的2倍; 女性:高血壓患者是正常血壓者的3倍。 高血壓患者高膽固醇血癥發(fā)生率明顯升高: Thomas F :Eur Heart J. 2002 Apr;23(7):528-35,高血壓和血脂異常,Framingham 心臟中心：1990-1995年研究數(shù)據(jù) 人群中血脂異常的發(fā)生率 血壓135/85mmHg 男性：37%；女性：20% 2、3級(jí)高血壓 53% 43% 研究表明：隨著血壓水平升高，脂質(zhì)異常的發(fā)生率明顯增加。TC增加1%,冠心病患病及死亡增加2%.

10、Lloyd-Jones DM ：Arch Intern Med. 1999 May 22;159(18):2206-12,高血壓和血脂異常,Tromso研究： 8,081名2054歲的男性和7,663 名2049 歲的婦女。 男性或女性的TC均隨SBP和DBP增高而顯著增加。 TC與DBP、SBP獨(dú)立正相關(guān)。 膽固醇的差別將使人群8年罹患MI的危險(xiǎn)增加30%。 提示在高水平的血壓值時(shí)，高膽固醇血癥的致動(dòng)脈粥樣硬作用可能更大。,高血壓和血脂異常,Zavaroni等研究： 高TG和低HDL-C個(gè)體SBP、DBP均顯著增高。 Tromso研究： TG和血壓在較正BMI后仍顯著正相關(guān)。 在BMI超過(guò)中

11、位數(shù)的人群中，這種相關(guān)性比體重較輕的人群更明顯，尤其是舒張壓。,高血壓和血脂異常,1844名美國(guó)白人和黑人腹型肥胖婦女 升高的Apo B與舒張壓和收縮壓呈正相關(guān)，且獨(dú)立于年齡、TC、飲酒和吸煙等。 Apo B在肥胖婦女中與舒張壓和收縮壓的關(guān)系更強(qiáng)烈。,高血脂與高血壓相關(guān)的機(jī)制,1、動(dòng)脈血管內(nèi)皮功能障礙 Panza等研究證實(shí)高血壓病患者有內(nèi)皮介導(dǎo)的血管舒張功能受損。 高膽固醇血癥患者也存有內(nèi)皮功能異常。 兩者合并存在時(shí)，內(nèi)皮功能損害更為明顯。,高血脂與高血壓相關(guān)的機(jī)制,2、胰島素抵抗 原發(fā)性高血壓患者存在胰島素抵抗現(xiàn)象。 胰島素抵抗直接與高血壓的嚴(yán)重程度相關(guān)。 許多研究也顯示高胰島素血癥與脂質(zhì)代

12、謝紊亂（如HDL-C水平降低，TG水平升高）相關(guān)。,高血脂與高血壓相關(guān)的機(jī)制,3、血管緊張素II（ Ang ） Ang 是參與高血壓發(fā)病并使之持續(xù)的重要機(jī)制。 Vuagnat等觀察注射Ang 對(duì)血壓影響： 膽固醇水平，尤其是LDL-C水平與Ang 注射后收縮壓和舒張壓的改變相關(guān)； 多因素分析表明年齡、性別及LDL水平是解釋Ang 注射后收縮壓變化的三個(gè)要素， 僅LDL與Ang 注射后舒張壓的變化顯著相關(guān)。 結(jié)論：高血壓病人中，Ang 誘導(dǎo)的血壓改變與血LDL-C水平緊密相關(guān),高血脂與高血壓相關(guān)的機(jī)制,4、遺傳因素 原發(fā)性高血壓是在一定的遺傳背景下與多種環(huán)境因素相互作用而引起的多因素疾病。 脂質(zhì)

13、異常血癥絕大多數(shù)也是因遺傳基因缺陷或與環(huán)境因素相互作用引起。,血脂正?；蜉p度增高的高血壓患者降壓聯(lián)合調(diào)脂治療,ASCOT設(shè)計(jì)的理論基礎(chǔ),探討高血壓領(lǐng)域的重要問(wèn)題: 是否新的降壓治療 (CCB ACE) 比標(biāo)準(zhǔn)的降壓治療 (-阻滯劑 利尿劑) 能得到更大的心血管益處 是否在TC正?；蜉p度升高(6.5 mmol/L 250 mg/dL)的高血壓患者加用降脂治療能得到額外的益處,Sever PS, et al, for the ASCOT investigators. J Hypertens. 2001;19:1139-1147.,ASCOT研究的主要目的,ASCOT研究的2個(gè)主要目的: 比較-阻滯

14、劑 (阿替洛爾) 利尿劑 (芐氟噻嗪鉀) 和CCB (氨氯地平) ACE (培朵普利)對(duì)非致死性心肌梗死和致死性冠心病的作用 比較在TC 6.5 mmol/L (250 mg/dL)的高血壓患者他?。ò⑼蟹ニ。┡c安慰劑相比對(duì)非致死性心肌梗死和致死性冠心病聯(lián)合終點(diǎn)的作用,Sever PS, et al, for the ASCOT investigators. J Hypertens. 2001;19:1139-1147.,ASCOT研究設(shè)計(jì),氨氯地平 培哚普利,阿替洛爾 芐氟噻嗪,19,257 名 高血壓患者,PROBE 設(shè)計(jì),ASCOT-BPLA,研究者主導(dǎo), 國(guó)際多中心參與 隨機(jī)、對(duì)照研

15、究,安慰劑,阿托伐他汀 10 mg,雙盲,ASCOT-LLA,10,305 患者 TC 6.5 mmol/L (250 mg/dL),阿替洛爾 芐氟噻嗪,氨氯地平 培哚普利,19,257 高血壓病人,PROBE design,ASCOT-BPLA,Study design,安慰劑,阿托伐他汀,安慰劑,ASCOT-LLA 10305病人,阿托伐他汀,ASCOT所有病人有高血壓伴 3個(gè)CHD危險(xiǎn)因素,病人伴危險(xiǎn)因素(%),0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,高血壓 年齡 55歲 男性 微量白蛋白尿/蛋白尿 吸煙 家族CHD史 血清TC:HDL-C 6 2型糖尿病 確認(rèn)

16、ECG異常 左室肥厚 先前發(fā)生腦血管事件 外周血管病,84,77,61,30,27,24,24,14,13,11,6,ASCOT研究病人危險(xiǎn)因素類型,100,Dahlf B et al. Lancet 2005:366;895-906 (Online Sept 4, 2005),ASCOT降脂分支研究因?yàn)榱⑵胀捉M病人顯著獲益于2002年9月提前結(jié)束，文章發(fā)表于2003年LANCET雜志,血壓變化,SBP (mm Hg),DBP (mm Hg),基線血壓 164/95 治療后血壓 138/80,Sever PS, Dahlf B, Poulter N, Wedel H, et al, for t

17、he ASCOT Investigators. Lancet. 2003;361:1149-58,Close-out,Close-out,200,150,150,75,125,100,100,(mg/dL),(mg/dL),總膽固醇 (mmol/L),LDL -C (mmol/L),Years,總膽固醇和LDL-C的降低,1.3 mmol/L,1.0 mmol/L,1.2 mmol/L,1.0 mmol/L,Sever PS, Dahlf B, Poulter N, Wedel H, et al, for the ASCOT Investigators. Lancet. 2003;361:11

18、49-58,Close-out,ASCOT LLA 所有終點(diǎn),Area of squares is proportional to the amount of statistical information,Sever PS, et al. Lancet. 2003;361:1149-1158.,Hazard Ratio 0.64 (0.50-0.83) 0.79 (0.69-0.90) 0.71 (0.59-0.86) 0.62 (0.47-0.81) 0.87 (0.71-1.06) 0.90 (0.66-1.23) 0.73 (0.56-0.96) 1.13 (0.73-1.78) 0.

19、82 (0.40-1.66) 0.87 (0.49-1.57) 0.59 (0.38-0.90) 1.02 (0.66-1.57) 1.15 (0.91-1.44) 1.29 (0.76-2.19),0.5,1.0,1.5,阿托伐他汀更好,安慰劑更好,Primary End Points 非致死性MI(包括癥狀MI)+致死性冠心病 Secondary End Points 非致死性MI(除外無(wú)癥狀MI)+ 致死性冠心病 總的冠心病終點(diǎn)事件 總的心血管病事件和操作總死亡率 心血管病死亡率 致死性和非致死性腦卒中致死性和非致死性心力衰竭 Tertiary End Points 無(wú)癥狀MI 不穩(wěn)定心

20、絞痛慢性穩(wěn)定心絞痛 外周動(dòng)脈疾病 新發(fā)糖尿病新發(fā)腎功能損傷,Risk Ratio,P 0.0005 0.00050.00050.0005n.s.n.s.0.0236n.s. n.s. n.s. 0.0135 n.s. n.s. n.s.,ASCOT 降脂分支,主要終點(diǎn)：非致死性心梗和致死性冠心病,0,1,2,3,4,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5,隨訪年數(shù),累積事件發(fā)生率（）,立普妥 10 mg 安慰劑,p=0.0005,36%,3.3年,由于主要終點(diǎn)在很早就出現(xiàn)了非常顯著的差異， 調(diào)脂部分比計(jì)劃提前近2年結(jié)束,Sever PS, et al, Lancet.

21、2003;361:1149-58,次要終點(diǎn)：致死性和非致死性腦卒中,27%,HR = 0.73 (0.56-0.96),p=0.0236,立普妥 10 mg事件數(shù)目 89 安慰劑事件數(shù)目121,Sever PS, et al, for the ASCOT Investigators. Lancet. 2003;361:1149-58,Events/1000 patient years,Interaction p=0.025,致死性CHD + 非致死 MI,-,首要終點(diǎn)+ 血管重建術(shù),Atenolol,Amlodipine,+,Atorva,-,-,Atorva,Events/1000 pati

22、ent years,Interaction p=0.043,全部冠脈事件及操作,Atenolol,Amlodipine,+,Atorva,-,Atorva,Events/1000 patient years,Interaction p=0.25,腦卒中,Atenolol,Amlodipine,+,Atorva,-,Atorva,Events/1000 patient years,Interaction p=0.73,ASCOT 降脂分支：總結(jié)和結(jié)論,立普妥10mg/日治療膽固醇正常至輕度升高、有3+危險(xiǎn)因素的高血壓患者：非常顯著地降低膽固醇,并顯著降低主要冠心病終點(diǎn)36% 顯著降低次要終點(diǎn)中的

23、腦卒中(27%), 所有心血管事件和血管重建術(shù) (21%), 以及所有冠心病事件 (29%) 主要心血管事件的降低幅度很大，并且在較短的隨訪時(shí)間（平均3.3年）獲取，并早于其它他汀試驗(yàn),Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58,提示：降壓+降脂獲益更大 1+12,JEWEL研究：優(yōu)化治療高血壓并其他心血管危險(xiǎn)因子,JEWEL-I：英國(guó)+加拿大 JEWEL-II：11個(gè)歐洲國(guó)家 入選標(biāo)準(zhǔn)：平均血壓152/90mmHg；LDL-C5.0mmol/L 2245名，氨氯地平/阿托伐他?。?mg/10mg-10mg/80mg 治療16周 結(jié)果：血壓達(dá)標(biāo)：66.2

24、%；LDL-C達(dá)標(biāo)：83.1% (低危4.5;中危3.5;高危:2.5) 歐洲高血壓會(huì)議 西班牙 馬德里 2006-12-15,辛伐他汀心臟保護(hù)研究 入選條件,由于既往疾病而在5年內(nèi)具有冠心病死亡的高危險(xiǎn)性: 心肌梗塞或其他冠心病 非冠狀動(dòng)脈的阻塞性動(dòng)脈疾病 糖尿病(1型或2型) 高血壓(治療中) 20536人 年齡介于40-80歲 總膽固醇 3.5 mmol/l ( 135mg/dl) 病人自己的醫(yī)生不認(rèn)為他汀藥物或維生素是明確適用或禁忌于這些患者,心臟保護(hù)研究：患者群分布,20,536 名患者,冠心病,心梗=8510 其它冠心病=4876,外周血管疾病 或中風(fēng),糖尿病,治療中的 高血壓,周

25、圍血管疾病=6748 中風(fēng)=3280,n=5963,n=8457,辛伐他汀心臟保護(hù)研究入組的高危患者范圍廣泛,總患者數(shù) 20536,高血壓 n=8455,冠心病 n=13379,周圍血管疾病 n=6748,腦血管疾病 n=3288,糖尿病 n=5963,無(wú)心梗 4869,有心梗 8510,有冠心病 5595,無(wú)冠心病 2860,有冠心病 1466,無(wú)冠心病 1822,有冠心病 4042,無(wú)冠心病 2706,有冠心病 1978,無(wú)冠心病 3985,既往心梗 1125,舒降之對(duì)糖尿病患者的作用伴或不伴接受治療的高血壓或肥胖,0,10,20,30,未得到治療 的高血壓,22.3,17.9,n=178

26、3,n=1782,得到治療 的高血壓,29.1,23.6,n=1202,n=1196,瘦,n=646,24.0,19.6,n=629,胖,n=1123,24.0,20.3,n=1060,安慰劑 辛伐他汀,0,10,20,30,22% 危險(xiǎn)下降*,22% 危險(xiǎn)下降*,21% 危險(xiǎn)下降*,17% 危險(xiǎn)下降*,無(wú)論是否伴有接受治療的高血壓,無(wú)論BMI 高低,Adapted from Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2003;361:2005-2016.,*p0.05,5年發(fā)生主要血管事件的病人百分比 (%),Novel concep

27、ts of statin therapy for cardiovascular risk reduction in hypertension Varughese GI Curr Pharm Des. 2006;12(13):1593-609,高血壓伴隨心血管事件增加，其病理機(jī)制包括：內(nèi)皮損傷、功能不全、炎癥、胰島素抵抗、血小板聚集等。血脂異常起協(xié)同作用。 近來(lái)的研究證實(shí)了他汀的多效性，包括：改善內(nèi)皮功能、抗炎、抑止血小板聚集等。他汀影響AS形成的全過(guò)程。因此，血脂正常的高血壓患者應(yīng)用他汀亦可獲益。大量的研究也證實(shí)了這一點(diǎn)。,An analysis of cholesterol control

28、and statin use in the Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension Study,LIFE 9193例,HD+LVH; 8653例入選及隨訪結(jié)束時(shí)測(cè)TC. 基線 結(jié)束時(shí): 接受他汀治療 528例(6.1%), 1892例(21.9%) 未達(dá)標(biāo) 381例(72.2%) , 1096例(57.9%), TC 6.07mmol/L 5.99mmol/L 未接受他汀治療 8125例(93.9%), 6761例(78.1%) 未達(dá)標(biāo) 6859例(84.4%), 5316例(78.6%) TC 6.37mmol

29、/L 6.24mmol/L 結(jié)論:HD+LVH者他汀應(yīng)用情況堪憂 Kristianson K. Clin Ther. 2003;25(4):1186-99,他汀類藥物是否有降壓作用?,158例高血壓病人，男124例，女34例，34-67歲； 方法：觀察組：聯(lián)合應(yīng)用降壓藥和辛伐他汀20mg/d 對(duì)照組：?jiǎn)斡媒祲核?治療3月 結(jié)果： 對(duì)照組 觀察組 P 降壓有效率： 71.6% 83.9% 0.05 結(jié)束時(shí)SBP 137+/-12 126+/-10 0.01 DBP 92+/-11 87+/-8 0.01 TC 前 5.52+/-0.48 5.50+/-0.84 后 5.36+/-0.65 3.8

30、6+/-0.26 LDL-C 前 2.98+/-0.96 2.84+/-0.84 后 2.84+/-0.84 2.18+/-0.68 劉慶彥等:陜西醫(yī)學(xué)雜志 2006;35(12):1687-89,隨機(jī)雙盲交叉研究： 30例： TC: 6.29+/-0.52 mmol/L ； SBP：149+/-6 ；DBP：97+/-2 mm Hg) 方法：隨機(jī)接受安慰劑及用普伐他汀20-40mg/d，16周后交叉用藥. 結(jié)果：普伐他汀治療16周后BP8.5/3.0mmHg 停用普伐他汀,改用安慰劑治療16周后血壓恢復(fù)到普伐他汀治療前水平. Glorioso N., Hypertension. 1999 Dec;34(6):1281-6,Pravastatin decreases blood pressure in hypertensive and hypercholesterolemic patients receiving antihypertensive treatment,82例高膽固醇血癥,38例血壓正常, 44例血壓高：血壓已控制小組 未控制小組 均用普伐他汀治療. 血壓正常組:治療前;124+/-10,治療后:123+/-9; P=0.52 血壓高組:治療前134+/-16, 治療后: 130+/-13mmHg p0.005 血壓控制組:治療前122+/-10; 治療后: