1、尼妥珠單抗注射液說明書【藥品名稱】通用名稱：尼妥珠單抗注射液商品名稱：泰欣生英文名稱：Nimotuzumab Injection漢語拼音：NiTuoZhu DanKang ZhuSheYe【成 份】 每瓶含50mg尼妥珠單抗、4.5mg磷酸二氫鈉、18.0mg磷酸氫二鈉、86.0mg氯化鈉、2.0mg聚山梨醇酯80?！拘?狀】 本品為無色澄明液體?！具m 應(yīng) 癥】 試用于與放療聯(lián)合治療表皮生長因子受體(EGFR)表達陽性的/期鼻咽癌?！疽?guī) 格】50mg/瓶 (10 mL)?！居梅ㄓ昧俊?將兩瓶（100mg）尼妥珠單抗注射液稀釋到250mL生理鹽水中，靜脈輸液給藥，給藥過程應(yīng)持續(xù)60分鐘以上。在給

2、藥過程中及給藥結(jié)束后1小時內(nèi)，需密切監(jiān)測患者的狀況。首次給藥應(yīng)在放射治療的第一天，并在放射治療開始前完成。之后每周給藥1次，共8周，患者同時接受標準的放射治療。【不良反應(yīng)】在中國進行的晚期鼻咽癌II期臨床試驗中，共有137例晚期鼻咽癌患者入組，試驗組70例用藥，尼妥珠單抗注射液每周給藥1次，每次100mg，共8周。與本品相關(guān)的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為輕度發(fā)熱、血壓下降、惡心、頭暈、皮疹，見表1：表1 與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率不良反應(yīng)發(fā)生率%/級發(fā)生率%/級總發(fā)生率%級緩解方法/是否影響治療發(fā)熱4.28% （發(fā)熱，最高39）-4.28%用藥緩解，未影響治療血壓下降、頭暈2.86%（最低80/50毫米

3、汞柱）-2.86%休息后緩解，未影響治療惡心1.43%-1.43%自行緩解，未影響治療皮疹1.43%-1.43%自行緩解，未影響治療在古巴、德國、加拿大等國家進行了本品單藥或聯(lián)合放化療治療頭頸部腫瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、胰腺癌、結(jié)直腸癌和非小細胞肺癌的臨床試驗。尼妥珠單抗的劑量范圍為100400 mg/次，用藥16次，其中86.5%的患者用藥6次，每周1次。患者平均年齡55歲（2075歲），男性57例，女性32例，共89例。與藥物相關(guān)的常見和罕見不良反應(yīng)詳見表2和表3，其中、級不良反應(yīng)占多數(shù)，均可自行緩解或使用常規(guī)劑量的鎮(zhèn)痛藥和/或抗組胺藥對癥治療，未見皮疹和其它皮膚毒性的報告。表2 常見不良反應(yīng)發(fā)生

4、率不良反應(yīng)發(fā)生率%/級發(fā)生率%/級總發(fā)生率%級發(fā)熱14.2%2.6%16.8%寒戰(zhàn)11.6%5.2%16.8%惡心和嘔吐10.9%2.6%13.5%發(fā)冷12.2%1.3%13.5%血壓降低5.2%2.6%7.8%虛弱7.8%0.0%7.8%頭痛5.6%0.0%5.6%貧血4.3%1.3%5.6%肢端青紫3.0%2.6%5.6%表3 罕見不良反應(yīng)發(fā)生率不良反應(yīng)總發(fā)生率%/級吞咽困難1.1%口干1.1%潮紅1.1%心前區(qū)痛1.1%嗜睡1.1%定向障礙1.1%肌痛1.1%血尿1.1%轉(zhuǎn)氨酶升高1.1%肌苷升高1.1%【禁 忌】 對本品或其任一組份過敏者禁用。【注意事項】本品應(yīng)在具有同類藥品使用經(jīng)驗的

5、臨床醫(yī)師指導(dǎo)下使用，并具備相應(yīng)搶救措施。1凍融后抗體的大部分活性喪失，故本品在儲存和運輸過程中嚴禁冷凍。本品稀釋于生理鹽水后，在28可保持穩(wěn)定12小時，在室溫下可保持穩(wěn)定8小時。如稀釋后儲存超過上述時間，不宜使用。2應(yīng)由熟練掌握EGFR檢測技術(shù)的專職人員進行EGFR表達水平的檢驗。檢驗中若出現(xiàn)組織樣本質(zhì)量較差、操作不規(guī)范、對照使用不當?shù)惹闆r，均可導(dǎo)致結(jié)果偏差?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】 本品可透過胎盤屏障，研究提示EGFR與胎兒組織分化、器官形成有關(guān)，故孕婦或沒有采取有效避孕措施的婦女應(yīng)慎用。本品屬于IgG1類抗體，由于人IgG1能夠分泌至乳汁，建議哺乳期婦女在本品治療期間以及在最后一次給藥后6

6、0天內(nèi)停止哺乳。【兒童用藥】 尚未確定18歲以下兒童使用本品的安全性和療效?！纠夏暧盟帯?在70例接受尼妥珠單抗注射液聯(lián)合放射治療的患者中，4例（5.7%）年齡在65歲或以上。尚未確定老年患者使用本品安全性和療效方面的特殊性。【藥物相互作用】 尚缺乏本品與其它藥物相互作用的數(shù)據(jù)。【藥物過量】 在每人每次200mg400mg劑量下可以耐受，目前尚未獲得使用超過400mg劑量時的安全性數(shù)據(jù)。【臨床試驗】 b期臨床試驗：由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院完成，該試驗分為50mg、100mg、200mg三個劑量組，每組3例晚期鼻咽鱗狀細胞癌患者，每周1次，8周為一個療程。9例可評估患者用藥后主要不良反應(yīng)為：2例

7、出現(xiàn)度發(fā)熱；5例出現(xiàn)一過性的低熱，未經(jīng)處理自行恢復(fù)正常；1例出現(xiàn)度體重下降。未見低血壓、皮疹、肌痛、頭痛、寒戰(zhàn)、定向障礙、嘔吐及血尿等不良反應(yīng)。期臨床試驗：由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院負責，全國共7所新藥臨床試驗基地共同參與完成了隨機、開放、多中心臨床試驗。共137例晚期鼻咽鱗狀細胞癌（期或A-B期）患者入組，免疫組化法檢驗均為EGFR中高表達。全部患者隨機分為試驗組和對照組，試驗組70例患者接受尼妥珠單抗聯(lián)合根治性放射治療。用藥方法為尼妥珠單抗注射液每次100mg，第一次給藥時間在放射治療的第一天，并在開始進行放射治療前完成。之后每周給藥1次，共8周（與放療同步結(jié)束）。對照組67例患者接受單純根

8、治性放射治療。研究結(jié)果：比較治療前、治療中（50Gy）、治療結(jié)束及治療后第5周和第17周的輔助檢查（包括鼻咽MRI、頸部和腹部B超、胸部正側(cè)位X線片）結(jié)果，根據(jù)WHO實體瘤療效評價標準，于治療結(jié)束、治療后第5周和第17周分別對原發(fā)灶和頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)進行療效評價。1. 腫瘤完全緩解率（CR率）：137例患者中，130例可評估，試驗組腫瘤CR率與對照組相比顯示出差異（表4）。表4 試驗組與對照組CR率比較（%）組別例數(shù)治療結(jié)束治療后5周治療后17周原發(fā)灶淋巴結(jié)總評價原發(fā)灶淋巴結(jié)總評價原發(fā)灶淋巴結(jié)總評價試驗組6475.5675.0065.6390.6389.0687.5092.1993.7590.6

9、3對照組6634.8557.5827.2751.5272.7342.4263.6480.3051.52P值*0.010.010.010.010.050.010.010.050.05，表5）。治療結(jié)束、治療后第5周，試驗組和對照組體重下降未顯示出差異（P值分別為0.930和0.082），而治療后第17周，試驗組患者的體重恢復(fù)比對照組明顯（P=0.026，表5）。表5 卡氏評分和體重變化觀察（S） 組別例數(shù)卡氏評分（分）體重下降（kg）*治療結(jié)束療后5周療后17周治療結(jié)束療后5周療后17周試驗組7085.395.4487.465.2388.755.722.633.030.791.910.351.0

10、5對照組6785.696.1285.926.1286.696.332.492.271.011.450.872.10P值*0.050.050.050.9300.0820.026* 秩和檢驗 * 指治療過程中的體重下降4. 三年隨訪生存結(jié)果：表6 三年隨訪生存結(jié)果入組病例（例） 死亡（例）失訪（例）存活（例）存活率（）平均生存時間(月)試驗組70565984.29（59/70）35.80對照組671145277.61(52/67)32.16P值(Log-rank)-0.05-該臨床試驗的五年隨訪尚在進行中?！舅幚矶纠怼克幚硌芯浚篍GFR是一種跨膜糖蛋白，分子量為170KD，其胞內(nèi)區(qū)具有特殊的酪氨酸

11、激酶活性。體內(nèi)和體外研究顯示，尼妥珠單抗可阻斷EGFR與其配體的結(jié)合，并對EGFR過度表達的腫瘤具有抗血管生成、抗細胞增殖和促凋亡作用。毒理研究：對小鼠和綠猴進行尼妥珠單抗的單次給藥急性毒性試驗，劑量分別為1.42 mg /kg、7.14 mg /kg、28.57 mg /kg、57 mg /kg，相當于人用劑量的0.85倍至34倍，未見毒性反應(yīng)，單劑量重復(fù)給藥試驗未見毒性跡象。綠猴體內(nèi)6個月的長期毒性試驗，劑量分別為3.3 mg /kg和33 mg /kg，相當于人用劑量的2倍和20倍，血生化、心電圖、體重、各器官病理組織學(xué)檢查均未見異常，未見長期靜脈注射所導(dǎo)致的動物皮膚損害。對小鼠和家兔進

12、行的局部耐受性試驗，注射局部未見靜脈刺激反應(yīng)。用成人不同組織的冰凍切片進行交叉反應(yīng)試驗，顯示尼妥珠單抗和人體組織（如心臟、血管、腎臟和肺）無交叉反應(yīng)。尚未進行致癌、致突變和生殖損害的特殊毒性研究?！舅幋鷦恿W(xué)】以下數(shù)據(jù)來自國外研究。對12例古巴晚期惡性腫瘤患者進行了藥代動力學(xué)觀察，其中女性11例，男性1例，平均年齡59.33歲，卵巢癌患者4例、乳腺癌患者4例、肺癌患者2例、胃癌患者1例、腎癌患者1例，靜脈注射50mg、100mg、200mg和400mg尼妥珠單抗，其對應(yīng)的清除半衰期分別為62.92、82.60、302.95和304.52小時。用藥后24小時內(nèi)，不同劑量尼妥珠單抗經(jīng)尿排出量占注射劑量（ID）的比例分別為：50mg排出21.08%，100mg排出28.20%，2