1、第五節(jié),Metabolism of Lipoprotein,血漿脂蛋白代謝,1,血脂 血漿脂蛋白的分類、組成特點及結(jié)構(gòu) 載脂蛋白的定義、種類、功能 血漿脂蛋白的代謝 血漿脂蛋白代謝異常,本節(jié)主要內(nèi)容：,2,一、血脂是血漿所含脂類的統(tǒng)稱,血漿所含脂類統(tǒng)稱血脂，包括：三酰甘油、磷脂、膽固醇及其酯以及游離脂酸。,外源性從食物中攝取 內(nèi)源性肝、脂肪細胞及其他組織合成后釋放入血,定義：,來源：,3,血脂含量受膳食、年齡、性別、職業(yè)及代謝等的影響，波動范圍很大。,正常成人空腹血脂的組成及含量,4,電泳法,血脂與血漿中的蛋白質(zhì)結(jié)合，以脂蛋白(lipoprotein)形式而運輸。,二、不同血漿脂蛋白其組成、結(jié)

2、構(gòu)均不同,（一）血漿脂蛋白的分類,5,6,正常參考值（百分比）： -脂蛋白 25.74.1% 前-脂蛋白 21.04.4% -脂蛋白 53.35.3%,7,超速離心法：CM、VLDL、LDL、HDL,乳糜微粒 chylomicron ( CM),極低密度脂蛋白 very low density lipoprotein (VLDL),低密度脂蛋白 low density lipoprotein (LDL),高密度脂蛋白 high density lipoprotein (HDL),8,（二）血漿脂蛋白的組成,9,載脂蛋白(apolipoprotein, apo) 指血漿脂蛋白中的蛋白質(zhì)部分。,a

3、po A: A、A、A 、AV apo B: B100、B48 apo C: C、C、C、C apo D apo E,（三）載脂蛋白,定義：,種類（20多種）,10, 載脂蛋白可調(diào)節(jié)脂蛋白代謝關(guān)鍵酶活性：,A激活LCAT (卵磷酯膽固醇脂轉(zhuǎn)移酶) C激活LPL (脂蛋白脂肪酶) A輔助激活LPL C抑制LPL A激活HL (肝脂肪酶), 載脂蛋白可參與脂蛋白受體的識別：,A識別HDL受體 B100，E 識別LDL受體, 結(jié)合和轉(zhuǎn)運脂質(zhì)，穩(wěn)定脂蛋白的結(jié)構(gòu),功能：,11,參與血漿脂蛋白代謝的主要酶 1、脂蛋白脂肪酶（LPL）：存在于組織毛細血管內(nèi)皮細胞表面，apoC是其必須的輔因子，使CM中的TG

4、、磷脂逐步水解，產(chǎn)生甘油、FA及溶血磷脂等。 2、肝脂肪酶：功能上類似于LPL，但不需要apoC。 3、卵磷脂膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶（LCAT）： apoA 激活,12,13,疏水性較強的TG及膽固醇酯位于內(nèi)核。,具極性及非極性基團的載脂蛋白、磷脂、游離膽固醇，以單分子層借其非極性疏水基團與內(nèi)部疏水鏈相聯(lián)系，極性基團朝外。,（四）脂蛋白的結(jié)構(gòu),14,來源：,三、血漿脂蛋白是血脂的運輸形式， 但代謝和功能各異,（一）乳糜微粒,15,新生乳糜微粒,成熟乳糜微粒,脂蛋白脂肪酶,16,17,地點：小腸粘膜上皮細胞； T1/2：5-15分鐘； CM的生理功能：運輸外源性TG及膽固醇。,CM代謝特點：,18,來

5、源：,代謝：,VLDL,VLDL 殘粒,LDL,LPL,LPL、HL,LPL脂蛋白脂肪酶 HL 肝脂肪酶,FFA,外周組織,FFA,以肝臟為主，小腸可合成少量。,（二）極低密度脂蛋白,19,FA+甘油,TG,VLDL(新生),20,VLDL的生理功能：運輸內(nèi)源性TG和膽固醇。,內(nèi) 源 性 VLDL 的 代 謝,21,來源：由VLDL轉(zhuǎn)變而來。,代謝：,LDL受體代謝途徑,LDL受體廣泛分布于肝動脈壁細胞等全身各組織的細胞膜表面,特異識別、結(jié)合含apo E或apo B100的脂蛋白，故又稱apo B,E受體。,（三）低密度脂蛋白,22,LDL受體代謝途徑：,23,ACAT脂酰CoA 膽固醇脂酰轉(zhuǎn)

6、移酶,24,LDL的非受體代謝途徑,血漿中的LDL還可被修飾，修飾的LDL如氧化修飾LDL (ox-LDL)可被清除細胞即單核吞噬細胞系統(tǒng)中的巨噬細胞及血管內(nèi)皮細胞清除。這兩類細胞膜表面具有清道夫受體(scavenger receptor, SR)，攝取清除血漿中的修飾LDL。,25,LDL 的 代 謝,26,轉(zhuǎn)運肝合成的內(nèi)源性膽固醇。,正常人每天降解45%的LDL，其中2/3經(jīng)LDL受體途徑降解，1/3由清除細胞清除。,LDL的生理功能：,27,主要在肝合成；小腸亦可合成。 CM、VLDL代謝時，其表面apo A、A、A、apo C及磷脂、膽固醇等離開亦可形成新生HDL。,HDL1 HDL2

7、 HDL3,來源：,（四）高密度脂蛋白,分類（按密度）：,28,HDL 的 代 謝,卵磷脂膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶,29,膽固醇酯 70%由 HDL 轉(zhuǎn)移到 VLDL ，由VLDL受體清除 20%由 HDL 轉(zhuǎn)移到肝，由HDL受體清除 10%由特異的apoE受體清除,膽固醇在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變成膽汁酸或直接通過膽汁排出體外。,30,主要是參與膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(reverse cholesterol transport, RCT)，即將肝外組織細胞內(nèi)的膽固醇，通過血循環(huán)轉(zhuǎn)運到肝，在肝轉(zhuǎn)化為肝汁酸后排出體外。 HDL是apoC的儲存庫。,HDL的生理功能：,31,第一步是膽固醇從肝外細胞包括動脈平滑肌細胞及巨噬細胞

8、等的移出，HDL是不可缺少的接受體(acceptor)。 ABCA1（膽固醇流出調(diào)節(jié)蛋白）可介導細胞內(nèi)膽固醇及磷脂轉(zhuǎn)運至胞外，在RCT中發(fā)揮重要作用。,RCT（膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運）,第二步是HDL載運膽固醇的酯化以及CE的轉(zhuǎn)運。,最終步驟在肝進行,合成膽汁酸或直接通過膽汁排出體外,32,ABCA1可介導細胞內(nèi)膽固醇及磷脂轉(zhuǎn)運至胞外,ABCA1，即ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運蛋白AI (ATP-binding cassetle transporter A1)，又稱為膽固醇流出調(diào)節(jié)蛋白(cholesterol-efflux regulatory protein, CERP)，存在于巨噬細胞、腦、腎、腸及胎盤等的細

9、胞膜 。,33,含有由12個疏水的基元(motif)構(gòu)成的疏水區(qū)，膽固醇可能由此流出胞外,能為膽固醇的跨膜轉(zhuǎn)運提供能量,ABCA1的結(jié)構(gòu)：,跨膜域,ATP結(jié)合部位,34,血漿脂蛋白代謝總圖,35,血脂高于參考值上限。,診斷標準：,四、血漿脂蛋白代謝異常導致血脂異?；蚋咧Y,（一）高脂蛋白血癥(hyperlipoproteinemia),36, 按脂蛋白及血脂改變分六型, 按病因分：,分類：,原發(fā)性(病因不明) 繼發(fā)性(繼發(fā)于其他疾病),37,38,如何設(shè)計降脂藥物？,39,（二）動脈粥樣硬化,動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）指一類動脈壁的退行性病理變化，是心腦血管疾病的病理基礎(chǔ)，發(fā)病機理十分復雜。,1. LDL和VLDL具有致AS作用,As的病理基礎(chǔ)之一是大量脂質(zhì)沉積于動脈內(nèi)皮下基質(zhì)，被平滑肌、巨噬細胞等吞噬形成泡沫細胞。 血漿LDL水平升高往往與AS的發(fā)病率呈正相關(guān)。,40,41,2. HDL具有抗AS作用,血漿HDL濃度與AS的發(fā)生呈負相關(guān)。,（1）肝外組織的膽固醇轉(zhuǎn)運至肝，降低了動脈壁膽固醇含量； （2）抑制LDL氧化的作用,機制：,42,（三）遺傳性缺陷,已發(fā)現(xiàn)脂蛋白代謝關(guān)鍵酶如LPL及LCAT，載脂蛋白如apoC、B、E、A、C，脂蛋白受體如LDL受體等的遺傳缺陷，并闡明了某些高脂蛋白血癥及