1、第四章 放射性藥物,Radiopharmaceutical, 放射性藥物基本概念 放射性藥物制備 診斷與治療放射性藥物 質(zhì)量保證與控制 正確使用、不良反應及防治,放射性藥物（radiopharmaceutical） 系指含有放射性核素供醫(yī)學診斷和治 療用的一類特殊藥物。,放射性核素 非放射性載體 99mTc - MDP,第一節(jié) 放射性藥物基本概念,診斷放射性藥物：診斷用放射性藥物通過一定途徑引入體內(nèi)獲得靶器官或組織的影像或功能參數(shù)，亦稱為顯像劑（imaging agent）或示蹤劑（tracer）。 治療放射性藥物：利用發(fā)射T1/2較長的-粒子的放射性核素或其標記化合物高度選擇性濃集在病變組織

2、而產(chǎn)生電離輻射生物效應，從而抑制或破壞病變組織，起到治療作用。,第二節(jié) 放射性藥物的制備,放射性核素 生產(chǎn),放射性藥物,質(zhì)量控制,臨床應用,標記,一、醫(yī)用放射性核素的來源,臨床應用的放射性核素可通過加速器生產(chǎn)、反應堆生產(chǎn)、從裂變產(chǎn)物中提取和放射性核素發(fā)生器（generator）淋洗獲得。,加速器生產(chǎn)： 18O (p, n) 18F 貧中子核素，無載體，價格高 11C、13N、15O、18F、a、201Tl 反應堆生產(chǎn)： 98Mo(n,) 99Mo 富中子核素，有載體，價格低 99Mo、125I、131I、32P、14C、 3H、89Sr、133Xe、186Re、153Sm 裂變產(chǎn)物提取： 99

3、Mo、131I 、133Xe 放射性核素發(fā)生器：99Mo-99mTc發(fā)生器、 188W-188Re發(fā)生器、 82Sr-82Rb發(fā)生器、 68Ge-68Ga發(fā)生器、 81Rb-81mKr發(fā)生器,放射性核素發(fā)生器 （radionuclide generator） 從放射性核素母子體系中周期性地分 離出放射性子體的裝置。又稱“母?！?。 99Mo-99mTc發(fā)生器 99Mo（T1/2=2.7d） 99mTc (T1/2=6h) 99Tc 母體核素 子體核素,（一）裂變型發(fā)生器： Al2O3 （二）凝膠型發(fā)生器： ZrMoO3,（三）洗脫液的質(zhì)量控制 199Mo 含量測定。99Mo可增加對病人的輻射吸收

4、 劑量 、影響顯像質(zhì)量，其含量應低于0.1%。 2Al含量測定。Al可影響放射性藥物的標記和體內(nèi) 分布，如可使某些放射性藥物在肝脾中濃聚，Al含 量應低于 10 g/ml。 3載體含量。載體99Tc可由 99Mo和 99 mTc衰變產(chǎn)生，其含量隨淋洗時間間隔和洗脫液放置時間增長而增高。 4. 放化純度用快速紙層析法測定，應 98%。,二、被標記物化學合成,被標記物是指由有機或無機化學合成和經(jīng)藥物檢測符合人體用藥要求的“凍干品”和/或藥盒，且經(jīng)各種化學和物理檢測方法（熔點測定、元素分析、紅外光譜、1H和13C核磁共振譜、化學或場解吸質(zhì)譜及X線晶體衍射分析等）對其進行印證。,(一) 99mTc標記

5、 99mTcO4- 還原 99mTc+1+5 藥物：帶有或引入絡合基團。,三、標記技術, 1. 直接標記法 藥物（絡合劑）+ 99mTcO4- +SnCl2 適宜條件 99mTc-藥物+少量99mTcO4-+少量 99mTc-Sn膠體,單克隆抗體的標記,2. 配體交換法,99mTcO4-/H2O,99mTcL,99mTcL1,L+還原劑,L1+還原劑,L,3. 間接標記法,雙功能絡合劑：含有一個可與金屬 離子絡合的基團和可與抗體 共價結合的基團。,cDTPA、HYNIC（肼基聯(lián)氨基煙酰胺）、MAG3,99Mo-99Tcm 發(fā)生器配套藥盒 含帶有絡合基團的藥物、還原劑 SnCl2、保證pH值的緩

6、沖物質(zhì)、輔 劑的凍干品。,1. 親電取代反應 標記含酪氨酸、組氨酸（咪唑環(huán)）、 色氨酸（吲哚環(huán)）的蛋白質(zhì)與多肽。,(二) 放射性碘131I標記,.氯胺T(ChT)法 .碘珠(Iodo-bead)法 .Iodogen法 .乳過氧化酶（LPO）法,2. 聯(lián)接標記,(三) 放射性銦111In標記,1. 直接標記 銦的最穩(wěn)定的價態(tài)是3價，可以與含配位基團的 分子絡合，形成配位數(shù)為6(少數(shù)為5)的絡合物。 2. 間接標記 通過雙功能螯合劑進行標記，一般用于單克隆抗 體與多肽的標記。常用DTPA雙環(huán)酐 ( CDTPA ) 作為雙功能螯合劑，但在體內(nèi)放射性銦容易脫落 而濃聚在肝中。,第三節(jié) 診斷與治療放射性

7、藥物,診斷用放射性藥物多采用發(fā)射光子的核素及其標記物。99mTc核性能優(yōu)良，為純光子發(fā)射體，能量140 keV，T1/2為6.02 h、方便易得、幾乎可用于人體各重要臟器的形態(tài)和功能顯像。,醫(yī)用回旋加速器（cyclotron）和其它各種正電子顯像儀器的問世及推廣應用，11C、13N、15O和18F等短半衰期放射性核素的應用也逐年增多，在研究人體生理、生化、代謝、受體等方面顯示出獨特優(yōu)勢 。,正電子放射性藥物的制備 常用的正電子核素,治療用放射性藥物種類也很多，常用的放射性核素多是發(fā)射純-射線（32P、 89Sr、90Y等）或發(fā)射-射線時伴有射線（131I、153Sm、188Re、117mSn、

8、117Lu等）的核素，其中適宜的射線能量和在組織中的射程是選擇性集中照射病變組織而避免正常組織受損并獲得預期治療效果的基本保證。,第四節(jié) 放射性藥物的質(zhì)量控制 與質(zhì)量保證 （一）基本概念 QA： 質(zhì)量保證 (quality assurance) QC： 質(zhì)量控制 (quality control) GMP：藥品生產(chǎn)和管理規(guī)范 (good manufacturing practice ) GRP：放射性藥品生產(chǎn)和管理規(guī)范 (good radiopharmacy practice),（二）質(zhì)量控制的內(nèi)容,性狀 物理性質(zhì)檢測 放射性活度 放射性核純度,放射性核純度指特定放射性核素的放射性占總放射性的

9、百分數(shù)。 測定方法： 能譜法 屏蔽法 半衰期法,（三）放射性核純度,pH值 化學性質(zhì)檢測 化學純度 放射化學純度,（四）放射化學純度的測定,是指以某一形式存在的物質(zhì)的質(zhì)量占該樣品總質(zhì)量的百分數(shù)。,化學純度,放射化學純度測定,放射化學純度（radiochemical purity, Rp）：指以特定化學形態(tài)存在的放射性核素活度占樣品總活度的百分數(shù)。 99mTc-藥物 99mTcO4- 99mTc-Sn膠體,（一）紙層析法（paper chromatography, PC） 固定相：Whatmman 1#、2#、3#， 新華濾紙1#、2#、3# 流動相（展開劑） 原理：樣品中的各組分在固定相和流動

10、相中分配系 數(shù)不同。 Rf ( rate of flow , 比移值 ) 溶質(zhì)移動的距離/溶劑移動的距離 原點至樣品中某組分的距離/原點至溶劑前沿的距離,.,.,紙層析示意圖,產(chǎn)品的放射性計數(shù) 放射化學純度 = (%) 放射性總計數(shù),(二）薄層色譜法（TLC） 固定相：硅膠板 (三）高效液相色譜（HPLC） 分離速度快、分離效率高,細菌檢查 生物學性質(zhì)檢測 細菌內(nèi)毒素測定 毒性試驗 生物分布試驗,第五節(jié) 正確使用不良反應 及其防治,類型 變態(tài)(過敏)反應 45.5% 熱原反應 41.7% 藥物毒性反應 12%,一、正確使用總原則 1正當性的判斷 。在決定是否給病人使用放射性藥物進行診斷或治療時

11、，首先要作出正當性判斷。 2最優(yōu)化分析。若有幾種同類放射性藥物可供診斷檢查用，則選擇所致輻射吸收劑量最小者；對用于治療疾病的放射性藥物，則選擇病灶輻射吸收劑量最大而全身及緊要器官輻射吸收劑量較小者。 3. 在保證顯像或治療的前提下使用放射性劑量必須盡量小。 （1）診斷檢查時盡量采用先進的測量和顯像設備。 （2） 采用必要的保護 。 （3）對小兒、孕婦、哺乳婦女、育齡婦女應用放射性藥物要從嚴考慮。,二、小兒應用原則 由于兒童對輻射較為敏感，所以一般情況 下，放射性檢查不作為首選的方法。 小兒所用的放射性活度必須較成人為少。 一般可根據(jù)年齡、體重或體表面積按成人劑量 折算，也可按年齡組粗算用藥量，

12、即1歲以內(nèi)用 成人用量的20% 30 、1 3 歲用 30% 50 、3 6歲用40% 70 、6 15歲用 60% 90 。,根據(jù)年齡組估算用藥量 1歲以內(nèi)用成人用量的 20% 30% 13歲用成人用量的 30% 50% 36歲用成人用量的 40% 70% 615歲用成人用量的 60% 90%,三、育齡婦女應用原則 原則上妊娠期應禁用放射性藥物，未妊娠 的育齡婦女在需要進行放射性檢查時，要將檢 查時間安排在妊娠可能性不大的月經(jīng)開始后的 10天內(nèi)進行，即世界衛(wèi)生組織提出的 “ 十日法 則 ”。哺乳期婦女應慎用放射性檢查。必要時 可參考放射性藥物在乳汁內(nèi)的有效半減期，在 用藥后的5 10個有效半減期內(nèi)停止哺乳。,四、放射性藥物與普通 藥物的相互作用,放射性藥物與普通藥物的相互作用,希望的,不希望的,診斷藥 物干預,治療藥 物監(jiān)測,藥物的 毒性作用,直接相 互反應,五、不良反應及其防治 注射室和檢查室應備有急救箱及氧氣袋。對不良反應較多的藥物可稍加稀釋，使體積稍大，并慢速注入。當發(fā)生不良反應時，根據(jù)情況及時處理。,防治措施：注