ARDS進展,南方醫(yī)院SICU陳仲清,ARDS的概念,1967年Ashbaugh首先描述ARDS Adult Respiratory Distress Syndrome1971年正式稱為“成人呼吸窘迫綜合征”,ARDS synonyms(同義詞),ARDS聯(lián)席會議(1992),ARDS急性呼吸窘迫綜合征Acute Respiratory Distress SyndromeARDS中“A”由“成人”改為“急性”ARDS不僅發(fā)生于成人急性是ARDS的起病特征,Am J Respir Crit Care Med, 1994,149:818,ARDS聯(lián)席會議,急性肺損傷（ acute lung injury, ALI) 是肺部炎癥和毛細血管通透性增高為特征的臨床綜合征強調(diào)從輕到重的連續(xù)的、較寬廣的病 理生理過程ARDS是急性肺損傷最為嚴重、最極端的階段早期認識，早期治療,Am J Respir Crit Care Med, 1994,149:818,中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)會全國呼吸衰竭大會（1999）急性肺損傷（ALI）和ARDS定義: ALI/ARDS是由心源性以外的各種肺內(nèi)外致病因素導(dǎo)致的急性、進行性呼吸衰竭。ALI和ARDS具有性質(zhì)相同但程度不同的病理生理改變，嚴重的ALI或ALI的最終嚴重階段被定義為ARDS。,急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征診斷治療指南(2006) 中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分會,ALI/ARDS是在嚴重感染、休克、創(chuàng)傷及燒傷等非心源性疾病過程中，肺毛細血管內(nèi)皮細胞和肺泡上皮細胞損傷造成彌漫性肺間質(zhì)及肺泡水腫，導(dǎo)致的急性低氧性呼吸功能不全或衰竭。 以肺容積減少、肺順應(yīng)性降低、嚴重的通氣/血流比例失調(diào)為病理生理特征，臨床上表現(xiàn)為進行性低氧血癥和呼吸窘迫，肺部影像學(xué)上表現(xiàn)為非均一性的滲出性病變。,ALI/ARDS的流行病學(xué),ALI/ARDS是臨床常見危重癥 1994年 ALI/ARDS發(fā)病率分別為每年18/10 和13-23/10萬 2005年 ALI/ARDS發(fā)病率分別在每年79/10 和59/10萬。 提示發(fā)病率顯著增高，明顯增加了社會和經(jīng)濟負擔，這甚至可與胸部腫瘤、AIDS、哮喘或心肌梗死等相提并論。,ALI/ARDS發(fā)病危險因素,ALI/ARDS發(fā)病危險因素,同時存在兩個或三個危險因素時ALI/ARDS 患病率進一步升高，單個因素30，多個因素則高達70以上危險因素持續(xù)作用時間越長，ALI/ARDS的患病率越高，危險因素持續(xù)24、48及72h時，ARDS患病率分別為76%、85%和93%,ARDS病死率,目前ARDS的病死率仍較高， 50-70% 1967-1994年 國際3264例ARDS患者的病死率在50%左右。 中國上海市15家成人ICU2001年3月至2002年3月ARDS病死率也高達68.5%。 不同研究中ARDS的病因構(gòu)成、疾病狀態(tài)和治療條件的不同可能是導(dǎo)致ARDS病死率不同的主要原因。,ALI/ARDS病理生理與發(fā)病機制,ALI/ARDS的基本病理生理改變是肺泡上皮和肺毛細血管內(nèi)皮通透性增加所致的非心源性肺水腫。 由于肺泡水腫、肺泡塌陷導(dǎo)致嚴重通氣/血流比例失調(diào)，特別是肺內(nèi)分流明顯增加，從而產(chǎn)生嚴重的低氧血癥。肺血管痙攣和肺微小血栓形成引發(fā)肺動脈高壓。,ALI/ARDS的主要病理特征: 為肺微血管通透性增高而導(dǎo)致的肺泡滲出液中富含蛋白質(zhì)的肺水腫以及透明膜形成，并伴有肺間質(zhì)纖維化。 由中性粒細胞為主介導(dǎo)的肺臟局部炎癥反應(yīng)是形成肺毛細血管通透性增高性肺水腫的病理基礎(chǔ)。,發(fā)病機制,ARDS的發(fā)生機理目前仍不十分清楚1. 肺血管內(nèi)皮細胞和肺泡上皮細胞損傷2. 中性粒細胞依賴性肺損傷3. 凝血和纖溶紊亂,病程,少數(shù)ALI/ARDS患者在發(fā)病1周內(nèi)可緩解多數(shù)患者在發(fā)病5-7d后病情仍然進展，進入亞急性期。在ALI/ARDS的亞急性期，病理上可見肺間質(zhì)和肺泡纖維化，型肺泡上皮細胞增生，部分微血管破壞并出現(xiàn)大量新生血管部分患者呼吸衰竭持續(xù)超過14d，病理上常表現(xiàn)為嚴重的肺纖維化，肺泡結(jié)構(gòu)破壞和重建。,ALI/ARDS的臨床特征與診斷,ALI/ARDS具有以下臨床特征：急性起病 在直接或間接肺損傷后12-48h內(nèi)發(fā)病常規(guī)吸氧后低氧血癥難以糾正肺部體征無特異性 急性期雙肺可聞及濕啰音，或呼吸音減低胸部X線片 早期病變以間質(zhì)性為主常無明顯改變。病情 進展后，可出現(xiàn)肺內(nèi)實變，表現(xiàn)為雙肺野普 遍密度增高，透亮度減低，肺紋理增多、增 粗，可見散在斑片狀密度增高影，即彌漫性 肺浸潤影無心功能不全證據(jù),Chest X Ray : diffuse lung injury CT scan: consolidated lower lobes spared upper lobes.,X線胸片:雙肺紋理增多、磨玻璃樣改變，散在斑片狀至大片狀浸潤陰影（“白肺”）；,ALI/ARDS的診斷標準: 1994年歐美聯(lián)席會議提出的診斷標準 急性起病，呼吸頻數(shù)和/或呼吸窘迫 低氧血癥：ALI PaO2/FiO2300mmHg ARDS PaO2/FiO2200mmHg 胸部X線檢查雙肺浸潤陰影； 肺毛細血管楔壓（PCWP）18mmHg或 臨床上能除外心源性肺水腫。 凡符合以上四項可診斷ALI或ARDS,鑒別診斷 ARDS的突出臨床征象為肺水腫和呼吸困難。因此，臨床必須以此為主征進行鑒別診斷。 1. 心源性肺水腫 2. 非心源性肺水腫 3. 急性肺栓塞 4. 特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化,ALI/ARDS的治療,（一）原發(fā)病治療 （二）呼吸支持治療 （三）藥物治療,（二）呼吸支持治療,1.氧療2.無創(chuàng)機械通氣3.有創(chuàng)機械通氣4.液體通氣5.體外膜氧合技術(shù)（ECMO）,1.無創(chuàng)機械通氣（NIV）,可以避免氣管插管和氣管切開引起的并發(fā)癥，廣泛應(yīng)用于慢性阻塞性肺疾病和心源性肺水腫導(dǎo)致的急性呼吸衰竭作為ALI/ARDS導(dǎo)致的急性低氧性呼吸衰竭的常規(guī)治療方法卻存在很多爭議預(yù)計病情能夠短期緩解的早期ALI/ARDS患者可考慮應(yīng)用無創(chuàng)機械通氣合并免疫功能低下的ALI/ARDS患者早期可首先試用無創(chuàng)機械通氣,以下情況時不適宜應(yīng)用NIV,神志不清血流動力學(xué)不穩(wěn)定氣道分泌物明顯增加而且氣道自潔能力不足因臉部畸形、創(chuàng)傷或手術(shù)等不能佩戴鼻面罩上消化道出血、劇烈嘔吐、腸梗阻和近期食管及上腹部手術(shù)危及生命的低氧血癥,2.有創(chuàng)機械通氣,（1）機械通氣的時機選擇 （2）肺保護性通氣 （3）肺復(fù)張（4）PEEP的選擇（5）自主呼吸 （6）半臥位 （7）俯臥位通氣 （8）鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛與肌松,（1）機械通氣的時機選擇 ARDS患者經(jīng)高濃度吸氧仍不能改善低氧血癥時，應(yīng)氣管插管進行有創(chuàng)機械通氣早期氣管插管機械通氣可降低呼吸功，改善呼吸困難氣管插管和有創(chuàng)機械通氣能更有效地改善低氧血癥，降低呼吸功，緩解呼吸窘迫，并能夠更有效地改善全身缺氧，防止肺外器官功能損害,（2）肺保護性通氣,呼吸機相關(guān)肺損傷（VALI）近年的研究顯示，傳統(tǒng)的通氣策略（潮氣量1015 ml/kg)存在片面性，對機體有害，易導(dǎo)致肺泡過度膨脹，引起VALI，包括氣壓傷(barotrauma)、容積傷(volumetrauma)和萎陷傷等。VALI的本質(zhì)是生物性肺損傷(biotrauma)，然后誘發(fā)或加重局部和全身炎癥反應(yīng)，加重ALI/ARDS，啟動多器官功能障礙綜合征(MODS)的發(fā)生。不合理的機械通氣治療使ALI/ARDS向MODS發(fā)展，從而增加ARDS病死率。,小潮氣量 - 肺保護性通氣策略: 肺容積明顯降低是ARDS最重要的病理生理特征。嚴重ARDS患者能參與通氣肺泡僅占20% 30%，ARDS患者的肺實際上是“小肺”或“嬰兒肺”。 小潮氣量（58ml/kg）平臺壓7.20，否則可考慮靜脈輸注碳酸氫鈉。,（3）肺復(fù)張,充分復(fù)張ARDS塌陷肺泡是糾正低氧血癥和保證PEEP效應(yīng)的重要手段。為限制氣道平臺壓而被迫采取的小潮氣量通氣往往不利于ARDS塌陷肺泡的膨脹，而PEEP維持復(fù)張的效應(yīng)依賴于吸氣期肺泡的膨脹程度。臨床研究證實肺復(fù)張手法能有效地促進塌陷肺泡復(fù)張，改善氧合，降低肺內(nèi)分流。,（3）肺復(fù)張,早期ARDS肺復(fù)張效果較好 常用的肺復(fù)張手法包括控制性肺膨脹、PEEP遞增法及壓力控制法（PCV法）。其中實施控制性肺膨脹采用恒壓通氣方式，推薦吸氣壓為30-45cmHg、持續(xù)時間30-40s肺復(fù)張手法可能影響患者的循環(huán)狀態(tài)，實施過程中應(yīng)密切監(jiān)測,（4）PEEP的選擇,ARDS廣泛肺泡塌陷不但可導(dǎo)致頑固的低氧血癥，而且部分可復(fù)張的肺泡周期性塌陷開放而產(chǎn)生剪切力，會導(dǎo)致或加重呼吸機相關(guān)肺損傷。 充分復(fù)張塌陷肺泡后應(yīng)用適當水平PEEP防止呼氣末肺泡塌陷，改善低氧血癥，并避免剪切力，防治呼吸機相關(guān)肺損傷。因此，ARDS應(yīng)采用能防止肺泡塌陷的最低PEEP。,ARDS - effect of PEEP,Gattinoni L, Anesth 1988; 69:824,（4）PEEP的選擇,應(yīng)使用能防止肺泡塌陷的最低PEEP ，ARDS最佳PEEP的選擇目前仍存在爭議。Amoto 及Villar的研究顯示，在小潮氣量通氣的同時，以靜態(tài)P-V曲線低位轉(zhuǎn)折點壓力+2cmH2O作為PEEP，結(jié)果與常規(guī)通氣相比ARDS患者的病死率明顯降低。若有條件，應(yīng)根據(jù)靜態(tài)P-V曲線低位轉(zhuǎn)折點壓力+2cmH2O來確定PEEP。,胸肺順應(yīng)性曲線（Compliance Curve，或稱P-V Curve）,下拐點以左，肺容量低、肺內(nèi)壓也低，肺泡多呈萎陷狀，復(fù)張要克服較大表面張力，曲線平坦。 下拐點臨界點，較多肺泡同時復(fù)張，肺泡繼續(xù)膨脹在肺泡內(nèi)已有充氣情況下進行，表面張力小，曲線斜率大。超過上拐點壓時，受肺結(jié)構(gòu)限制，肺容量不能隨壓力增高而快速增長，曲線平坦。潮氣量定在上下拐點之間,ALI/ARDS胸肺順應(yīng)性曲線,正常肺曲線向右位移和上下壓縮變形。移動規(guī)律：下拐點向右偏上移動；上拐點向下偏左移動ALI程度越重，曲線移動壓縮越劇烈，最重病例，曲線可失去“S”形，成一近似直線，拐點亦無法測得。下拐點右移說明肺泡要在較大壓力下才開始復(fù)張，這要求臨床對ALI病人常規(guī)采用PEEP。,（5）自主呼吸,自主呼吸過程中膈肌主動收縮可增加ARDS患者肺重力依賴區(qū)的通氣，改善通氣血流比例失調(diào)，改善氧合。一項前瞻對照研究顯示，與控制通氣相比，保留自主呼吸的患者鎮(zhèn)靜劑使用量、機械通氣時間和ICU住院時間均明顯減少。 因此，在循環(huán)功能穩(wěn)定、人機協(xié)調(diào)性較好的情況下，ARDS患者機械通氣時有必要保留自主呼吸。,（6）半臥位,低于30度角的平臥位和半臥位（頭部抬高45度以上）VAP的患病率分別為34%和8%（P=0.018）?？梢姡肱P位可顯著降低機械通氣患者VAP的發(fā)生。 因此，除非有脊髓損傷等體位改變的禁忌證，機械通氣患者均應(yīng)保持半臥位，預(yù)防VAP的發(fā)生。,（7）俯臥位通氣,俯臥位通氣通過降低胸腔內(nèi)壓力梯度、促進分泌物引流和促進肺內(nèi)液體移動，明顯改善氧合。一項隨機研究采用每天7h俯臥位通氣，連續(xù)7d，結(jié)果表明俯臥位通氣明顯改善ARDS患者氧合。PaO2/FiO288mmHg的患者俯臥位通氣后病死率明顯降低。SAPS高于49分的患者采用俯臥位通氣后病死率顯著降低。另一項每天20h俯臥位通氣的RCT研究顯示，俯臥位通氣有降低嚴重低氧血癥患者病死率的趨勢。,（7）俯臥位通氣,嚴重的低血壓、室性心律失常，顏面部創(chuàng)傷及未處理的不穩(wěn)定性骨折為俯臥位通氣的相對禁忌證。體位改變過程中可能發(fā)生如氣管插管及中心靜脈導(dǎo)管以外脫落等并發(fā)癥，需要予以預(yù)防，但嚴重并發(fā)癥并不常見。常規(guī)機械通氣治療無效的重度ARDS患者，若無禁忌證，可考慮采用俯臥位通氣,（8）鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛與肌松,機械通氣患者應(yīng)考慮使用鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛劑，以緩解焦慮、躁動、疼痛，減少過度的氧耗。合適的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛是保證患者安全和舒適的基本環(huán)節(jié)。臨床研究中常用Ramsay評分3-4分作為鎮(zhèn)靜目標并實施每日喚醒。 機械通氣的ARDS患者應(yīng)盡量避免使用肌松藥物。如確有必要使用肌松藥物，應(yīng)監(jiān)測肌松水平以指導(dǎo)用藥劑量，以預(yù)防膈肌功能不全和VAP的發(fā)生2010年N Engl J Med發(fā)表文章認為：重癥ARDS患者早期應(yīng)用神經(jīng)肌肉阻滯劑可縮短機械通氣時間、降低呼吸機相關(guān)性氣壓傷的發(fā)生率，顯著增加了患者90天生存率，并不增加肌無力等不良并發(fā)癥的發(fā)生率,4.液體通氣,部分液體通氣是在常規(guī)機械通氣的基礎(chǔ)上經(jīng)氣管插管向肺內(nèi)注入相當于功能殘氣量的全氟碳化合物，以降低肺泡表面張力，促進肺重力依賴區(qū)塌陷肺泡復(fù)張。研究顯示，部分液體通氣72h后，ARDS患者肺順應(yīng)性可以得到改善，并且改善氣體交換，對循環(huán)無明顯影響。但患者預(yù)后均無明顯改善，病死率仍高達50%左右。近期對90例ALI/ARDS患者RCT研究顯示，與常規(guī)機械通氣相比，部分液體通氣既不縮短機械通氣時間，也不降低病死率，進一步分析顯示，對于年齡14d應(yīng)用糖皮質(zhì)激素會明顯增加病死率。,3.一氧化氮（NO）吸入,NO吸入可選擇性擴張肺血管，顯著降低肺動脈壓，減少肺內(nèi)分流，改善通氣血流比例失調(diào)，并且可減少肺水腫形成。臨床研究顯示，NO吸入可使約60%的ARDS患者氧合改善，同時肺動脈壓、肺內(nèi)分流明顯下降，但對平均動脈壓和心輸出量無明顯影響。但僅限于開始NO吸入治療的24-48h內(nèi)。兩個RCT研究證實NO吸入并不能改善ARDS的病死率。,4.肺泡表面活性物質(zhì),早期的RCT研究顯示，應(yīng)用表面活性物質(zhì)后，ARDS患者的血流動力學(xué)指標、動脈氧合、機械通氣時間、ICU住院時間和30d生存率并無明顯改善。2004年有兩個中心參加的RCT研究顯示，補充肺泡表面活性物質(zhì)能夠短期內(nèi)（24h）改善ARDS患者的氧合，但并不影響機械通氣時間和病死率。最近一項心臟手術(shù)ARDS后研究顯示，與既往病例比較，治療組氧合明顯改善，而且病死率下降。目前肺泡表面活性物質(zhì)的應(yīng)用仍存在許多尚未解決的問題，如最佳用藥劑量、時間、給藥間隔和藥物來源等。盡管早期補充肺表面活性物質(zhì)，有助于改善氧合，還不能將其作為ARDS的常規(guī)治療手段。有必要進一步研究。,5.前列腺素E1,前列腺素E1（PGE1）不僅是血管活性藥物，還具有免疫調(diào)節(jié)作用，可抑制巨噬細胞和中性粒細胞的活性，發(fā)揮抗炎作用。 但是PGE1沒有組織特異性，靜脈注射PGE1會引起全身血管舒張，導(dǎo)致低血壓。并無益處。有研究報道吸入型PGE1可以改善氧合，需進一步RCT研究證實。,6.N-乙酰半胱氨酸和丙半胱氨酸,抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸（NAC）和丙半胱氨酸（Procysteine）通過提供合成谷胱甘肽（GSH）的前體物質(zhì)半胱氨酸，提高細胞內(nèi)GSH水平，依靠GSH氧化還原反應(yīng)來清除體內(nèi)氧自由基，從而減輕肺損傷。 靜脈注射NAC對ALI患者可以顯著改善全身氧合和縮短機械通氣時間。而近期期臨床試驗證實，NAC有縮短肺損傷病程和阻止肺外器官衰竭的趨勢，不能減少機械通氣時間和降低病死率。丙半胱氨酸的、期臨床試驗也證實不能改善ARDS患者預(yù)后。 尚無足夠證據(jù)支持NAC等抗氧化劑用于治療ARDS。,7.環(huán)氧化酶抑制劑,布洛芬等環(huán)氧化酶抑制劑，可抑制ALI/ARDS患者血栓素A2的合成，對炎癥反應(yīng)有強烈抑制作用。小規(guī)模臨床研究發(fā)現(xiàn)布洛芬可改善全身性感染患者的氧合與呼吸力學(xué)。對嚴重感染的臨床研究也發(fā)現(xiàn)布洛芬可以降低體溫、減慢心率和減輕酸中毒，但是亞組分析（ARDS患者130例）顯示，布洛芬既不能降低危重患者ARDS的患病率，也不能改善ARDS患者30d生存率。因此，布洛芬等環(huán)氧化酶抑制劑尚不能用于ALI/ARDS常規(guī)治療。,8.細胞因子單克隆抗體或拮抗劑,炎癥性細胞因子在ALI/ARDS發(fā)病中具有重要作用。動物實驗應(yīng)用單克隆抗體或拮抗劑中和腫瘤壞死因子（TNF）、白細胞介素（IL）-1和IL-8等細胞因子可明顯減輕肺損傷，但多數(shù)臨床試驗獲得陰性結(jié)果。近期結(jié)束的兩項大樣本臨床試驗，觀察抗TNF單克隆抗體（Afelimomab）治療嚴重感染的臨床療效，尤其是對與IL-6水平提高患者的療效，但結(jié)果也不一致。細胞因子單克隆抗體或拮抗劑是否能夠用于ALI/ARDS的治療，目前尚缺乏臨床證據(jù)。因此，不推薦細胞因子單克隆抗體或拮抗劑用于ARDS治療。,9.己酮可可堿及其衍化物利索茶堿,己酮可可堿（Pentoxifylline）及其衍化物利索茶堿（Lisofylline）均可抑制中性粒細胞的趨化和激活，減少促炎因子TNF、IL-1和IL-6等釋放，利索茶堿還可抑制氧自由基釋放。 目前尚無RCT試驗證實己酮可可堿對ALI/ARDS的療效。 因此，己酮可可堿或利索茶堿不推薦用于ARDS治療。,10.重組人活化蛋白C,重組人活化蛋白C（rhAPC或稱Drotrecogin alfa）具有抗血栓、抗炎和纖溶特性，期臨床試驗證實，持續(xù)靜脈注射可以顯著改善重度嚴重感染