.,1,急性肝衰竭和肝性腦病,.,2,急性肝衰竭的定義,根據(jù)初始發(fā)病與出現(xiàn)黃疸、肝性腦病的時間而確定既往沒有肝病史，短期內(nèi)出現(xiàn)大量肝細胞壞死或肝功能嚴(yán)重損害并出現(xiàn)肝性腦病的綜合征,.,3,.,4,病因,病毒性肝炎：A,B,C,D,E,F,G,EB病毒，巨細胞病毒，單純皰疹病毒等化學(xué)性肝損傷：藥物、毒物撲熱息痛、異煙肼、利福平、氟烷、黃曲霉素、四氯化碳、毒蕈、生魚膽、生豬膽,.,5,病因,缺血缺氧Budd-Chiari綜合征肝小靜脈阻塞性疾病（VOD)休克肝代謝異常：肝豆?fàn)詈俗冃?、妊娠期脂肪肝其他：惡性腫瘤浸潤肝臟、自身免疫性肝炎,.,6,Budd-Chiari Syndrome,.,7,病理,（一）由病毒、藥物或毒素引起者 肝細胞多呈廣泛性壞死，病變呈彌漫性分布，整個肝小葉肝細胞溶解壞死，網(wǎng)狀支架塌陷，殘存的肝細胞腫脹變性并伴有淤膽，匯管區(qū)及其周圍有大量淋巴細胞、單核細胞及粒細胞浸潤。（二）由急性妊娠期脂肪肝、Reye綜合征、四環(huán)素等引起者 由于肝細胞器功能衰竭導(dǎo)致脂肪代謝障礙，肝細胞內(nèi)有均勻分布的小脂滴，肝細胞腫脹蒼白，往往無肝細胞壞死，亦缺乏炎癥細胞浸潤。,.,8,發(fā)病機制,缺血缺氧引起肝細胞壞死病毒直接引起肝細胞損傷免疫機制：細胞因子、內(nèi)毒素血癥 內(nèi)毒素血癥：發(fā)生率70%-100%，干擾細胞膜生理功能；破壞溶酶體膜；損害線粒體結(jié)構(gòu)；激活補體、激肽血管舒緩素、凝血纖溶系統(tǒng)，導(dǎo)致多臟器功能衰竭。,.,9,臨床表現(xiàn),（一）一般情況 健康狀況全面衰退，虛弱、極度乏力、食欲極差，厭食、惡心嘔吐、呃逆，腹脹（二）黃疸及嚴(yán)重的肝功損害 短期內(nèi)黃疸進行性加深，以肝細胞性黃疸為主，血清膽紅素迅速上升。AST升高大于ALT、膽酶分離現(xiàn)象。,.,10,臨床表現(xiàn),（三）出血與凝血功能障礙 上消化道、皮下、鼻腔、顱內(nèi)等 凝血因子合成減少、血小板減少及功能障礙、纖溶亢進、DIC等（四）腎損害 相對有效循環(huán)血量不足、微循環(huán)紊亂、膿毒癥引起急性腎小管壞死 直接的中毒性腎損害：腎損與疾病嚴(yán)重程度不符,.,11,臨床表現(xiàn),（五）感染 中性粒細胞和枯否細胞功能受損、肝補體產(chǎn)生下降、腸道菌群移位（六）其他 低血壓、低血糖、營養(yǎng)障礙、電解質(zhì)酸堿平衡紊亂、腹水,.,12,臨床表現(xiàn),神經(jīng)精神癥狀：早期為性格改變、行為異常、睡眠顛倒。晚期表現(xiàn)為意識障礙 肝性腦病,.,13,實驗室檢查,血清膽紅素測定血清轉(zhuǎn)氨酶：AST/ALT比值（對預(yù)后有意義）血清膽固醇與膽固醇酯血清膽堿酯酶活力血清清蛋白凝血酶原時間（PT）其他檢查：病毒抗體、血氨,.,14,治療,對癥支持治療 1.維持血流動力學(xué)穩(wěn)定 2.營養(yǎng)支持： 供給足夠熱量3035kcal/kg（糖、蛋白1g/kg） 血制品（蛋白/凝血因子/補體） 支鏈氨基酸 3.糾正電解質(zhì)、酸堿平衡,.,15,治療,肝性腦病的治療主要措施 去除誘因，減少含氮物質(zhì)的產(chǎn)生 和吸收，促進氨的轉(zhuǎn)化和代謝。常用藥物 谷氨酸鈉、谷氨酸鉀、精氨酸、 支鏈氨基酸、乳果糖,.,16,治療,防治腦水腫可無臨床表現(xiàn)，早期診斷困難，參考： 瞳孔對光反應(yīng)遲鈍或消失 錐體束征陽性 預(yù)防為主甘露醇 療效肯定，但易誘發(fā)腎衰和細胞 內(nèi)脫水。,.,17,治療,出血的治療 HF幾乎均有出血傾向，治療難，預(yù)后差*補充凝血因子和血小板 新鮮血漿、凝血酶原復(fù) 合物、血小板*消化道出血 H2RA、PPI、粘膜保護劑、局部止 血藥、靜脈止血藥*防治DIC 早期診斷、及時應(yīng)用新鮮血漿、肝素。,.,18,治療,腎功能不全的防治*預(yù)防 確保足夠的有效循環(huán)血量，避免強烈利尿，糾正水電失衡， 控制感染、防治出血，慎用腎毒藥物。*治療措施 擴容后利尿 腎替代治療,.,19,治療,感染的防治 *早期發(fā)現(xiàn)、早期治療是關(guān)鍵。*微生態(tài)制劑 治療腸道菌群失調(diào)，預(yù)防 腸內(nèi)細菌移位。*凈化室內(nèi)環(huán)境，嚴(yán)格無菌操作。*合理使用抗生素。胃腸內(nèi)給藥,.,20,治療,人工肝支持 是國外研究的熱點方法 血液透析、血液透析濾過、血液/血漿灌流、 血漿置換、活性炭灌注、交換輸血。微囊包裹游離肝細胞 將用微型膠囊包裹的游離培養(yǎng)肝細胞置于體外循環(huán)裝置中，與病人血液通過半透膜或直接接觸培養(yǎng)肝細胞進行物質(zhì)交換，發(fā)揮肝細胞解毒和生物合成功能。,.,21,治療,肝移植 原位肝移植是國外治療暴發(fā)性肝衰竭的有效手段。術(shù)后一年存活率為70。存在問題 技術(shù)、經(jīng)濟、HBV再感染達80，一旦發(fā)生再感染很快發(fā)展成肝硬化、肝癌、肝衰竭。,.,22,治療,促肝細胞再生 肝細胞生長因子 前列腺E2 生長激素 療效不肯定，但可以試用,.,23,肝性腦病,.,24,定義,肝性腦病（ hepatic encephalopathy， HE），是嚴(yán)重肝病引起的、以代謝紊亂為基礎(chǔ)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的綜合征，其主要臨床表現(xiàn)是意識障礙、行為失常和昏迷。,.,25,物質(zhì)代謝障礙凝血功能障礙免疫功能障礙黃疸生物轉(zhuǎn)化障礙,早期（一期）：性格改變之后（二期）：行為改變進而（二期）：智能改變隨后（三期）：意識障礙最終（四期）：昏迷狀態(tài),肝性腦病的分期,定義：繼發(fā)于嚴(yán)重肝病的神經(jīng)精神綜合癥,.,26,病因,各型肝硬化急性或暴發(fā)性肝衰竭少見于原發(fā)性肝癌、嚴(yán)重膽道感染,.,27,誘因,高氮飲食或消化道大出血，腸內(nèi)產(chǎn)氨增多低血容量與缺氧：大量放腹水、強利尿劑應(yīng)用電解質(zhì)紊亂：尤其見于低鉀性堿中毒便秘繼發(fā)感染低血糖中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥物的應(yīng)用,.,28,發(fā)病機制,一、氨中毒學(xué)說 二、假神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說 三、胺、硫醇和短鏈脂肪酸的協(xié)同毒性作用 四、 -氨基丁酸/苯二氮卓(GABABZ)復(fù)合體學(xué)說五、氨基酸代謝不平衡學(xué)說 六、錳的毒性,.,29,（1）氨的生成過多：,主要來源：腸道次要來源：腎臟和肌肉（禁食時）,氨中毒學(xué)說,.,30,血漿氨增高的因素,便秘,.,31,肝功能不全時：,肝硬化門脈回流受阻腸粘膜淤血水腫消化吸收 殘留蛋白 NH3 腸蠕動細菌叢生 上消化道出血血液蛋白質(zhì)NH3 合并腎功能障礙氮質(zhì)血癥彌散入腸道的尿素 NH3 ,.,32,（2）氨的清除不足,.,33,肝功能嚴(yán)重障礙,由于門體側(cè)枝循環(huán)形成或門-腔吻合術(shù)后腸氨繞過肝臟直接進入血液血氨,由于物質(zhì)代謝障礙ATP合成，酶系統(tǒng) 嚴(yán)重受損鳥氨酸循環(huán)障礙尿素合成 氨清除不足血氨,.,34,2、氨對腦的毒性作用,.,35,氨抑制丙酮酸氧化脫羧乙酰COA降低三羧酸循環(huán)受阻。,（1）干擾腦的能量代謝, 氨與-酮戊二酸結(jié)合谷氨酸，直接消耗 了-酮戊二酸，三羧酸循環(huán)受阻。, 氨與-酮戊二酸結(jié)合谷氨酸，消耗大量 NADH，呼吸鏈遞氫受阻ATP生成減少,氨與-酮戊二酸結(jié)合谷氨酸 + NH3 谷氨酰胺，直接消耗ATP。,.,36,抑制性遞質(zhì)增多（谷氨酰胺、-氨基丁酸）,（2）使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變：,興奮性遞質(zhì)減少（谷氨酸、乙酰膽堿）,.,37,氨對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用,腦細胞對氨極敏感。一般認為氨對大腦的毒性作用是干擾腦的能量代謝，引起高能磷酸化合物濃度降低。血氨過高可能抑制丙酮酸脫氫酶活性，從而影響乙酰輔酶A的生成，干擾腦中三羧酸循環(huán)。 另一方面，氨在大腦的去毒過程中，氨與-酮戊二酸結(jié)合成谷氨酸，谷氨酸通過星形細胞中的谷氨酰胺合成酶的作用與氨結(jié)合成谷氨酰胺，這些反應(yīng)需消耗大量的輔酶、ATP、 -酮戊二酸和谷胺酸，并生成大量的谷胺酰胺。,.,38,氨對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用,谷胺酰胺是一種有機滲透質(zhì)，合成過多可導(dǎo)致星形細胞腫脹，造成腦水腫。 -酮戊二酸是三羧酸循環(huán)中的重要中間產(chǎn)物，缺少時則使大腦細胞的能量供應(yīng)不足，致不能維持正常功能。 谷氨酸是大腦的重要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，缺少則人腦抑制增加。氨還可直接干擾神經(jīng)傳導(dǎo)而影響大腦的功能。,.,39,干擾神經(jīng)細胞膜上Na+、K +-ATP酶的活性與K+競爭鈉泵，影響K+在神經(jīng)細胞膜內(nèi)外的正常分布,細胞,（3）氨對神經(jīng)細胞膜的抑制作用：,.,40,氨中毒學(xué)說,氨,上消化道出血-細菌分解蛋白-氨腸黏膜水腫-腸功能-細菌生長-氨腎功能-氮質(zhì)血癥-氨,產(chǎn)生,清除能力（ATP-合成尿素-氨堆積）,氨,氨,腸道氨吸收,NH3,NH3,NH3,對腦組織毒性作用,干擾能量代謝（糖的生物氧化作用）,興奮性遞質(zhì) 抑制性遞質(zhì),NH3于K+有競爭影響Na/K分布，抑制傳導(dǎo),問題：部分患者無血氨；降低氨后并未使有些患者好轉(zhuǎn)；急性肝功能不全時血氨水平與癥狀不相關(guān),昏迷,.,41,假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說,正常神經(jīng)遞質(zhì) 假性神經(jīng)遞質(zhì) 二者結(jié)構(gòu)相似，功能相差10倍左右,.,42,1、假性神經(jīng)遞質(zhì)如何產(chǎn)生：,.,43,取代正常神經(jīng)遞質(zhì)，影響中樞功能 取代腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動系統(tǒng)神經(jīng)原神經(jīng)遞質(zhì)，大腦皮層的興奮性無法維持 昏迷 ； 取代錐體外系神經(jīng)原神經(jīng)遞質(zhì)撲翼樣震顫，共濟失調(diào),2、假性神經(jīng)遞質(zhì)如何引起肝性腦?。?.,44,假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說,腦干網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)（激活大腦皮層）,多神經(jīng)元交換、多突觸,假性神經(jīng)遞質(zhì)堆積,神經(jīng)沖動傳遞（-）,真性遞質(zhì)被競爭性取代,CHOHCH2NH3,CHOHCH2NH3,HO,HO,去甲腎上腺素,苯乙醇胺（假）,皮層昏迷,背景1970年發(fā)現(xiàn)左旋多巴可以改善肝昏迷,提出該假說,結(jié)構(gòu)相似,腸道細菌+蛋白質(zhì)芳香族AA肝功能差中樞系統(tǒng)羥化,.,45,胺、硫醇和短鏈脂肪酸的協(xié)同毒性作用,甲基硫醇是甲硫氨酸在腸道內(nèi)被細菌代謝的產(chǎn)物，甲基硫醇及其衍變的二甲基亞砜，二者均可在實驗動物引起意識模糊、定向力喪失、昏睡和昏迷。 肝臭可能是甲基硫醇和二甲基二硫化物揮發(fā)的氣味。在嚴(yán)重肝病患者中，甲基硫醇的血濃度增高，伴腦病者增高更明顯。,.,46,胺、硫醇和短鏈脂肪酸的協(xié)同毒性作用,短鏈脂肪酸（主要是戊酸、己酸和辛酸)是長鏈脂肪酸被細菌分解后形成的，能誘發(fā)實驗性肝性腦病，在肝性腦病患者的血漿和腦脊液中也明顯增高。 在肝功能衰竭的實驗動物中，單獨使用胺、硫醇和短鏈脂肪這三種毒性物質(zhì)的任何一種，如用量較小，都不足以誘發(fā)肝性腦病，如果聯(lián)合使用，即使劑量不變也能引起腦部癥狀。,.,47,胺、硫醇和短鏈脂肪酸的協(xié)同毒性作用,為此有學(xué)者提出胺、硫醇、短鏈脂肪酸對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的協(xié)同毒性作用，可能在肝性腦病的發(fā)病機制中有重要地位。,.,48,氨基丁酸/苯二氮卓（GABA/BZ）復(fù)合體學(xué)說,GABA是大腦主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，主要在腸內(nèi)產(chǎn)生。HE時血中GABA濃度升高，血腦屏障通透性增高，大腦突觸后神經(jīng)元的GABA受體顯著增多，并能與BZ結(jié)合。HE患者血漿GABA濃度與腦病程度平行。部分患者經(jīng)BZ受體拮抗劑治療后，癥狀可減輕。,.,49,表現(xiàn)為支鏈氨基酸(如纈氨酸、亮氨酸及異亮氨酸)/芳香族氨基酸(如苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸)的比值降低。 正常為33.5：1 肝性腦病為1：1甚至更低,血漿氨基酸失衡學(xué)說,.,50,肝功能障礙胰島素滅活 高胰島素血癥骨骼肌和脂肪組織對支鏈氨基酸的攝取、分解 血漿中支鏈氨基酸 肝功能障礙，芳香族氨基酸分解代謝 血漿中芳香族氨基酸,.,51,血漿氨基酸失衡結(jié)果,支鏈氨基酸與芳香族氨基酸均屬電中性氨基酸，由同一載體轉(zhuǎn)運入腦，因而相互競爭通過血-腦屏障進入大腦與谷氨酰胺交換。進入腦中的芳香族氨基酸增多，可進一步形成假神經(jīng)遞質(zhì)。 故該學(xué)說是對假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說的一個補充和發(fā)展。,.,52,錳的毒性,正常由膽道排出錳有神經(jīng)毒性MRI：錳：雙側(cè)蒼白球局部沉著錳導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元的多巴胺氧化，使多巴胺減少，造成震顫、僵硬等,.,53,中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常,星形細胞功能異常學(xué)說神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)腦能量代謝異常腦水腫,.,54,臨床表現(xiàn),急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的綜合征，包括意識障礙、神經(jīng)肌肉異常、肝臭和過度換氣,.,55,臨床表現(xiàn),急性肝性腦病常見于暴發(fā)性肝炎所致的急性肝功能衰竭，誘因不明顯，患者在起病數(shù)周內(nèi)即進入昏迷直至死亡，昏迷前可無前驅(qū)癥狀。慢性肝性腦病多是門體分流性腦病，由于大量門體側(cè)支循環(huán)和慢性肝功能衰竭所致，多見于肝硬化患者和(或)門腔分流手術(shù)后 以慢性反復(fù)發(fā)作性木僵與昏迷為突出表現(xiàn)， 常有攝入大量蛋白食物、上消化道出血、感染、放腹水、大量排鉀利尿等誘因。 在肝硬化終末期所見的肝性腦病起病緩慢，昏迷逐步加深，最后死亡。,.,56,臨床表現(xiàn),肝功能損害嚴(yán)重的肝性腦病有明顯黃疸、出血傾向和肝臭，易并發(fā)各種感染、肝腎綜合征、腦水腫、MODS等情況，導(dǎo)致休克、呼吸衰竭、DIC、昏迷等相應(yīng)的復(fù)雜臨床表現(xiàn)。,.,57,撲翼樣震顫,.,58,實驗室和其他檢查,一、血氨 慢性肝性腦病尤其是門體分流性腦病患者多有血氨增高。急性肝功能衰竭所致腦病的血氨多正常。二、腦電圖檢查 腦電圖不僅有診斷價值，且有一定的預(yù)后意義。典型的改變?yōu)楣?jié)律變慢，主要出現(xiàn)普遍性每秒4-7次的波或三相波，有的也出現(xiàn)每秒1-3次的 波。,.,59,實驗室和其他檢查,三、誘發(fā)電位 是體外可記錄的電位，由各種外部刺激經(jīng)感覺傳傳入大腦神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)后產(chǎn)生的同步放電反應(yīng)。誘發(fā)電位檢查可用于亞臨床或臨床肝腦病的診斷。目前研究指出視覺誘發(fā)電位(VEP)、聽覺誘發(fā)電位電位(AEP)檢查在不同人、不同時期變化太大，缺乏特異性和敏感性，不如簡單的心理智能測驗，但軀體感覺誘發(fā)電位（SEP）診斷亞臨床肝性腦病價值較大。,.,60,實驗室和其他檢查,四、