1,讓 更 多 生 命 重 現(xiàn) 光 彩 A Brighter Perspective For More Patients,樂沙定新一代鉑類化療藥,創(chuàng)造結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者 長期生存的希望 -含樂沙定的FOLFOX方案,2,全球每年940,000 新發(fā)CRC病例,50% 以上伴有肝轉(zhuǎn)移,超過半數(shù)的晚期結(jié)直腸癌病人發(fā)生肝轉(zhuǎn)移,Find new data source?,3,Stangl R et al. Lancet 1994;343:140410,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0 1 2 3 4 5 6,生存概率%,診斷后的時間,切除 (n=340) 局部化療 (n=123) 全身化療 (n=70) 無治療 (n=484),肝轉(zhuǎn)移灶切除患者可獲得長期的生存,年,4,結(jié)直腸癌,肝轉(zhuǎn)移,可切除 10-20%,不能切除 80-90%,絕大部分肝轉(zhuǎn)移患者是初始不能切除,手術(shù),化療,五年生存率 30-40%,5年生存率1-2%,5,新輔助化療能將肝轉(zhuǎn)移由不可手術(shù)轉(zhuǎn)化成可手術(shù)嗎？,6,可以！,Paul Brousse 醫(yī)院 - 2047 例患者 (4，1988 12，2003),化療 : 1512 (74%),14%,86%,28%,72%,切除 : 740,7,初始不能手術(shù)肝轉(zhuǎn)移患者 新輔助化療的考慮終點(diǎn),化療使病灶變?yōu)榭汕谐?是否選擇最高RR的化療方案，使切除率最大化？ 終點(diǎn) PFS是主要療效終點(diǎn)（ECMTG，2007） 次要終點(diǎn) 肝臟毒性 緩解率 所有病情都可以達(dá)到R0切除 生物治療是否必要？ 毒性是否可以接受？RR是否顯著提高并增加切除率？,EUROPEAN JOURAL OF CANCER, 43(2007):2037-2045,8,哪個方案是最佳選擇？,FOLFOX FOLFOXIRI FOLFIRI FOLFOX/FOLFIRI + 西妥昔單抗 FOLFOX/FOLFIRI + 貝伐單抗,9,含樂沙定的FOLFOX方案,10,其中58例患者：肉眼完全切除,74例未手術(shù)病人,7年存活率30%,5年存活率50%,Giacchetti et al (1999),時間 (年),病人 (%),100,0,80,60,40,20,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,77例接受二次手術(shù)病人,151例初期無法手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移灶的患者,治愈的機(jī)會,含樂沙定的化療使結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者 獲得二次手術(shù)，創(chuàng)造治愈機(jī)會,11,研究 Giachetti 1 Giachetti2 Adam3 Alberts4 Tournigand5 可切除的病人(%) 51 32 13.6 41 22 完全切除（） 38 21 6.3 33.3 13* 5-年生存(%) 50 35 中位 OS（月） 48(25-71) 31.4 (20.4-34.8) 47,1. Giacchetti et al. (1999); 2. Giacchetti et al. (2000); 3. Adam et al. (2001); 4. Alberts et al. ASCO 2003; 5. Tournigand et al. (2004)* p=0,02/Folfiri (9%),各研究均獲得很高的二次切除率,含樂沙定的化療使結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者 獲得二次手術(shù)，創(chuàng)造治愈機(jī)會,12,含伊立替康的FOLFIRI方案,13,Tournigand 研究 (N=220),FOLFOX FOLFIRI FOLFIRI FOLFOX,(一線 二線) (一線 二線) 病人數(shù) 111 69 109 81,RR 54% 4% 56% 15% 肝轉(zhuǎn)移切除 21% 9%,Tournigand et al., JCO 2004,14,初始不能切除的肝轉(zhuǎn)移病人化療后的二次切除率,Oxaliplatin- based Adam, 2001 Giacchetti, 1999 Alberts, 2003 Tournigand, 2004 Adam, 2004 Irinotecan- based Pozzo, 2004 Ducreux, 2003 Tournigand, 2004,701 151 42 111 1439 40 55 109,14 51 36 21 13 33 31 9,39% 50% - - 33% - - -,Chemotherapy Pts Surgery (%) 5-yr OS,15,三藥聯(lián)合的效果怎么樣呢？,16,比較FOLFOXIRI與FOLFIRI作為晚期結(jié)直腸癌一線治療的III期試驗(yàn),*外部審查；+67%二線FOLFOX,Falcone et al., JCO 2007,17,FOLFOXIRI是最好的方案嗎?,從緩解率上看似乎是，但是 類似的另外一個希臘試驗(yàn)沒有這么成功（Souglakos, BJC 2006）； 伊立替康的肝臟毒性值得關(guān)注； 試驗(yàn)的樣本量相當(dāng)??；,18,伊立替康化療對于肝臟安全嗎？,19,伊立替康可引起嚴(yán)重的肝臟損害,N=406 回顧性研究1992年至2005年的肝轉(zhuǎn)移CRC肝切除治療 用成熟的標(biāo)準(zhǔn)對無腫瘤的肝臟進(jìn)行病理評估: 脂肪變 脂肪性肝炎 肝竇受損,無術(shù)前化療 n=158; 38.9%,有術(shù)前化療 (n=248; 61.1%) 中位時間=16周 (范圍270周) 5-氟脲嘧啶 (5-FU)/ 亞葉酸(LV) 單用: 15.5% 依立替康 + 5-FU/LV: 23.1% 樂沙定 + 5-FU/LV: 19.5% 其它治療: 3.0%,Vauthey J-N, et al. J Clin Oncol 2006; 24: 20652072.,20,樂沙定化療可出現(xiàn)肝竇阻塞； 伊立替康化療可以引起嚴(yán)重的脂肪性肝炎,P0.001,P0.001,1.9%,18.9%,4.4%,20.2%,4.8%,6.3%,4.3%,0 %,Vauthey J-N, et al. J Clin Oncol 2006; 24: 20652072.,21,伊立替康導(dǎo)致的脂肪性肝炎能 顯著增加術(shù)后90天死亡率和術(shù)后肝臟衰竭,14.7 %*,5.8 %*,1.6 %*,0 %,0.8 %*,*p=0.01,*p=0.001,Vauthey J-N, et al. J Clin Oncol 2006; 24: 20652072.,22,新輔助治療要考慮的重要問題：肝臟毒性,伊立替康：會引起非酒精的脂肪性肝炎，增加肝切除術(shù)后的死亡率和肝功能衰竭-橙肝 樂沙定：肝竇阻塞綜合征，沒有表現(xiàn)出伴圍手術(shù)期死亡風(fēng)險升高-藍(lán)肝 為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者選擇術(shù)前化療時，必須考慮緩解率和毒性兩個因素,含伊立替康的方案不夠安全，不是最佳選擇！,23,聯(lián)合生物靶向藥物能否提高不可切除肝轉(zhuǎn)移的切除率呢？,24,貝伐單抗：近期的III期試驗(yàn) 貝伐單抗沒有提高緩解率,25,西妥昔單抗：近期的III期試驗(yàn) 野生型Kras加西妥昔單抗可提高RR,26,OPUS and Crystal 肝轉(zhuǎn)移切除率,p=0.0034* odds ratio 3.0 95% CI: 1.4 - 6.5,27,不可切除肝轉(zhuǎn)移新輔助化療的 最佳化療方案是什么?,Kras狀態(tài)未知或突變型的患者 FOLFOX是標(biāo)準(zhǔn)治療； FOLFOXIRI的選擇有效，但不安全，不建議使用； FOLFOX+貝伐單抗安全，但既不提高緩解率，也不提高可切除率； 野生型Kras的患者 FOLFOX或FOLFIRI+西妥昔單抗提高可切除率； 由于安全性問題，不建議使用含伊立替康的方案；,FOLFOX是標(biāo)準(zhǔn)治療方案，是最佳新輔助化療方案，是病人長期生存的保障！,28,可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療,29,EPOC: 研究設(shè)計,隨機(jī)分組,Surgery,FOLFOX4,FOLFOX4,Surgery,6 個周期 (3個月),N=364,6 個周期 (3個月),主要終點(diǎn): PFS 次要終點(diǎn): 安全性,30,EPOC: 中期結(jié)果,ASCO 2005 安全性數(shù)據(jù)證明, 圍手術(shù)FOLFOX的毒性可以接受 術(shù)中和術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率可以接受 ASCO 2006 術(shù)前化療使腫瘤直徑平均相對降低30% 縮小中位數(shù)13 mm FOLFOX組和無化療組相比，兩組的腫瘤大小有顯著差異 33.5 mm 比 45 mm 病灶的大小是手術(shù)時的一個生存預(yù)后因素，因此術(shù)前采用FOLFOX4化療有望能夠改善生存,2006ASCO, ab.3500,31,開始術(shù)后化療 115,EPOC: 試驗(yàn)流程,知情同意,隨機(jī)分組: 364,術(shù)前術(shù)后化療 182,手術(shù)182,不合格,11,11,開始術(shù)前 化療 171,切除 152,切除151,影像學(xué)檢查顯示可切除,手術(shù)時診斷可切除,Nordlinger et al. ASCO 2007:Abstract LBA5.,32,EPOC: 結(jié)果,Nordlinger et al. ASCO 2007:Abstract LBA5.,33,34,FOLFOX是可手術(shù)肝轉(zhuǎn)移患者化療的 金標(biāo)準(zhǔn),圍手術(shù)期應(yīng)用FOLFOX4是這種情況下唯一得到證實(shí)的有效方案 圍手術(shù)應(yīng)用含樂沙定的FOLFOX4化療是安全的 在切除前給予FOLFOX4沒有對患者接受手術(shù)的能力造成影響（腸癌肝轉(zhuǎn)移灶有望更容易被切除） 與伊立替康的