腫瘤科常見分子靶向藥物的臨床應(yīng)用,驅(qū)動(dòng)機(jī)制 （細(xì)胞能否增殖）,監(jiān)控機(jī)制 (能否“忠實(shí)”增殖）,抗癌藥物的發(fā)展歷程,古代我國(guó)以砒霜、馬錢子等治療“惡瘡” 40年代的芥子氣烷化類藥物治療腫瘤 60年代fluorouuracil類似物的發(fā)現(xiàn) 7 0年代Adramycin的臨床應(yīng)用 80年代Cisplatinde 的廣泛臨床使用 90年代taxel和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的出現(xiàn) 基因藥物研究深入和臨床使用,21世紀(jì)臨床醫(yī)學(xué)的特征：個(gè)體化治療 最具代表性的個(gè)體化治療是分子靶向治療。靶向治療具有高選擇性，能“穩(wěn)、準(zhǔn)、狠”地打擊腫瘤細(xì)胞 與分子靶向治療相比， 傳統(tǒng)化療可以理解：槍打出頭鳥、 陪葬 、兩敗俱傷,最大缺陷缺乏選擇 解決方法靶向作用,分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療,按分子大小分類 小分子靶向藥物 大分子靶向藥物 按作用機(jī)制分類 激酶阻斷靶向治療（TKI） 抗腫瘤新生血管靶向治療 放射免疫靶向治療 凋亡激動(dòng)靶向治療 ,腫瘤分子靶向治療的分類,按靶點(diǎn)多少分類 單靶點(diǎn)靶向藥物 多靶點(diǎn)靶向藥物 按治療模式分類 單用靶向藥物 聯(lián)合靶向藥物 生物化療/生物放療 放射免疫靶向治療,腫瘤分子靶向治療的分類,已上市的分子靶向藥物,已上市的分子靶向藥物,小分子與大分子靶向藥物的不同點(diǎn),與大分子靶向藥物相比，小分子化合物的優(yōu)勢(shì)在于分子量小，可口服給藥，并且易于化學(xué)合成，生產(chǎn)成本比較低廉；缺點(diǎn)在于其半衰期只有幾小時(shí)，需每天服用。 大分子靶向藥物也有其自身優(yōu)勢(shì)，例如對(duì)腫瘤的靶向性強(qiáng)、半衰期長(zhǎng)等，大分子靶向藥物的半衰期一般達(dá)數(shù)天至數(shù)周，一般每14周給藥1次。,格列衛(wèi)Gleeve（伊馬替尼）,伊馬替尼（imatinib）：一種選擇性抑制bcr-abl酪氨酸激酶，同時(shí)還是PDGFR和干細(xì)胞因子受體c-kit的強(qiáng)抑制劑。 目前，伊馬替尼主要用于治療慢性粒細(xì)胞白血病和胃腸間質(zhì)瘤（GIST）。,用法及不良反應(yīng),基因型可指導(dǎo)Glivec的治療劑量,外顯子9 突變時(shí)，800mg更有效，而外顯子11突變的可為每日400mg,用法及不良反應(yīng),服藥一周后面部、眼眶水腫，間斷給予利尿劑，中藥冬瓜皮煎服來減輕癥狀。 長(zhǎng)期使用格列衛(wèi)對(duì)病人體質(zhì)和免疫能力有一定的影響（常出現(xiàn)支原體和衣原體感染）配合生物治療,CT 掃描結(jié)果：腫瘤體積縮小,伊馬替尼治療前,伊馬替尼治療后,靶點(diǎn)：EGFR突變 優(yōu)勢(shì)人群：女性、不吸煙、腺癌、血源性肺轉(zhuǎn)移及BAC 藥物：易瑞沙、特羅凱、?？颂婺幔ㄖ袊?guó)） 最常見的藥物相關(guān)不良事件（AE）：皮疹、腹瀉、ALT和 （或）AST升高、惡心。,靶向非小細(xì)胞肺癌的治療,日前，美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)克唑替尼（crizotinib）用于治療間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的局部晚期和轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC） 克唑替尼是ALK/c-MET小分子抑制劑 。,靶向非小細(xì)胞肺癌的治療,警告和注意事項(xiàng) （1）肺炎：嚴(yán)重，包括致命性，治療-相關(guān)肺炎曾觀察到。有治療-相關(guān)肺炎診斷患者中永遠(yuǎn)終止。 （2）肝實(shí)驗(yàn)室異常。 （3）QT間隔延長(zhǎng)。 （4）妊娠：當(dāng)給予妊娠婦女時(shí)XALKOR可能致胎兒危害。 最常見不良反應(yīng)(25%)是視力障礙，惡心，腹瀉，嘔吐，水腫，和便秘。,索拉非尼（Sorafenib ）多吉美,多吉美在RAF激酶水平通過作用于RAF/MEK/ERK 抑制腫瘤細(xì)胞的增殖,多吉美通過作用于內(nèi)皮細(xì)胞表面受體酪氨酸激酶VEGFR 和PDGFR，抑制相關(guān)的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，抑制腫瘤血管生成,腫瘤細(xì)胞,血管內(nèi)皮細(xì)胞,索拉非尼（Sorafenib ）多吉美,主要用于治療晚期腎細(xì)胞癌、肝癌、 甲狀腺髓樣癌等。 400mg bid,腹瀉(40%) EGFR抑制劑可通過增加氯分泌引起分泌性腹瀉 、藥物直接損傷正常腸黏膜、正常腸道菌群的改變 手足皮膚反應(yīng)(37%) VEGFR和PDGFR的抑制影響維持正常功能的血管修復(fù)機(jī)制，承重部位，例如手掌和腳跟，易反復(fù)受到亞臨床的損傷。 乏力(27%) 高血壓,索拉非尼（Sorafenib ）多吉美,Sunitinib,舒尼替尼(Sunitinib)是一種小分子TKI, 能和VEGFR酪氨酸殘基磷酸化后結(jié)合,舒尼替尼對(duì)格列衛(wèi)耐藥GIST的治療、 轉(zhuǎn)移性腎癌,Sunitinib常見副反應(yīng),疲乏，其他輕度的毒性反應(yīng)是皮疹、皮膚毛發(fā)色素脫失、口腔潰瘍;高血壓22.5%,抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）的單克隆抗體,Folkman,J. Tumor angiogenesis: therapeutic implication. N.Engl. J.Med. 1971. 285：1182-1186.,腫瘤血管生成理論,Judah Folkman 教授 1971年，提出“腫瘤的生長(zhǎng)依賴于新生血管生成”這一觀點(diǎn)，開創(chuàng)了一個(gè)新的研究領(lǐng)域。 腫瘤的生長(zhǎng)有兩個(gè)明顯不同的階段，即無血管的緩慢生長(zhǎng)階段和有血管的快速增殖階段。 大部分實(shí)體瘤可長(zhǎng)期處于無血管的休眠 ( dormant )狀態(tài), 腫瘤細(xì)胞依靠被動(dòng)擴(kuò)散獲得營(yíng)養(yǎng), 最大直徑小于2mm。,波士頓兒童醫(yī)院醫(yī)療 中心外科教授,2019/9/1,29,可編輯,“抗血管生成療法”示意圖,雞胚血管 生成抑制試驗(yàn),貝伐單抗（Bevacizumab）商品名：阿瓦斯?。ˋvastin）,針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（VEGFR-A）亞型的重組人源化單克隆抗體。 用于治療：結(jié)直腸癌 ，與某些化療方案聯(lián)合治療晚期非小細(xì)胞肺癌,【注意事項(xiàng)】 （1）一旦出現(xiàn)胃腸道穿孔應(yīng)永久停用。（2）有影響傷口愈合的潛在危險(xiǎn)。（3）治療期間應(yīng)監(jiān)測(cè)血壓，出現(xiàn)需要治療的嚴(yán)重高血壓時(shí)應(yīng)暫停治療，如果出現(xiàn)難以控制的高血壓、高血壓危象或高血壓腦病時(shí)，應(yīng)永久停用。（4）治療前及治療中監(jiān)測(cè)尿蛋白，出現(xiàn)4級(jí)蛋白尿（腎病綜合征）時(shí)應(yīng)停用。（5）出現(xiàn)嚴(yán)重的動(dòng)脈血栓事件應(yīng)永久停用。（6）不用于已有中樞神經(jīng)轉(zhuǎn)移的患者。（7）曾有使用本品后出血的患者應(yīng)永久停用。（8）發(fā)生充血性心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加，用藥時(shí)應(yīng)予關(guān)注。（9）妊娠期婦女應(yīng)謹(jǐn)慎使用，哺乳期婦女應(yīng)停止哺乳。,阿瓦斯汀（貝伐單抗）,阿瓦斯汀應(yīng)保存在2-8的冰箱中，避光保存于原先的紙箱中直到使用。 稀釋后的阿瓦斯汀溶液應(yīng)在2-8環(huán)境中保存，最長(zhǎng)可達(dá)8小時(shí) 阿瓦斯汀不應(yīng)使用糖溶液配制或與糖溶液混合 首次應(yīng)用阿瓦斯汀應(yīng)在化療后靜脈輸注90分鐘以上。如果第一次輸注耐受良好，第二次輸注可為60分種以上, 。如果60分鐘也耐受良好，以后的輸注可控制在30分鐘以上。,美羅華（rituximab),抗CD20人鼠嵌合抗體 1997年11月26日上市，是第1個(gè)應(yīng)用于臨床腫瘤的靶向治療藥物 批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)或難治性低度惡性或?yàn)V泡性CD20陽性的B細(xì)胞淋巴瘤,作用的機(jī)制,ADCC（抗體依賴的細(xì)胞毒作用） CDC（補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用） Apoptosis（凋亡）,美羅華不良反應(yīng),滴注相關(guān)癥候首先表現(xiàn)為發(fā)熱和寒顫，主要發(fā)生在第一次滴注時(shí)，通常在2個(gè)小時(shí)內(nèi)。其他隨后的癥狀包括惡心，蕁麻疹/皮疹，疲勞，頭痛，瘙癢，支氣管痙攣/呼吸困難，舌或喉頭水腫（血管神經(jīng)性水腫），鼻炎，嘔吐，暫時(shí)性低血壓，潮紅，心律失常，腫瘤性疼痛。其次常見的是原有的心臟病，如心絞痛和充血性心力衰竭加重。用藥的不良反應(yīng)隨著滴注的繼續(xù)而減輕。 病人在靜脈給予蛋白制品治療時(shí)，可能會(huì)發(fā)生過敏樣或高敏感性反應(yīng)。若用本藥時(shí)發(fā)生過敏反應(yīng)，應(yīng)給予抗過敏治療，如腎上腺素、抗組胺藥和皮質(zhì)類固醇。 由于在本藥輸入中可能發(fā)生暫時(shí)性低血壓，所以需考慮在輸入本藥前12小時(shí)及輸入過程中停止抗高血壓藥治療，對(duì)有心臟病病史的病人（如心絞痛，心律不齊或心衰）應(yīng)密切監(jiān)護(hù)。,美羅華相關(guān)的細(xì)胞因子釋放綜合癥 ： 細(xì)胞因子釋放綜合征出現(xiàn)的時(shí)間最常見是在輸注美羅華的1-2小時(shí),這可以和美羅華的急性過敏反應(yīng)相鑒別.過敏反應(yīng)常常為速發(fā),多發(fā)生在5分鐘左右。發(fā)熱伴寒戰(zhàn)是應(yīng)用美羅華時(shí)主要的不良反應(yīng)，是細(xì)胞因子釋放綜合征的表現(xiàn)。,美羅華不良反應(yīng),美羅華用法,每平方米體表面積375 mg， 輸注美羅華時(shí)用美羅華500mg加入生理鹽水500ml中稀釋，配置的濃度為1mg/ml, 每次滴注利妥昔單抗前應(yīng)預(yù)先使用止痛劑（例如撲熱息痛）、地米和抗組胺藥（例如苯海拉明）（開始滴注前30到60分鐘）。 推薦首次滴入速度為50 mg/hr，隨后可每30分鐘增加50 mg/hr，最大可達(dá)400 mg/hr。如果發(fā)生過敏反應(yīng)或與輸液有關(guān)的反應(yīng)，應(yīng)暫時(shí)減慢或停止輸入。如病人的癥狀改善，則可將輸入速度提高一半。隨后的輸入速度開始可為100 mg/hr，每30分鐘增加100 mg/hr，最大可達(dá)到400 mg/hr。,EGFR 表皮生長(zhǎng)因子受體,EGFR 可被配體（ EGF和 TGF-）激活 EGFR活化可導(dǎo)致受體的二聚體化。 受體的二聚體化啟動(dòng)了細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)和基因活化，從而促進(jìn)細(xì)胞周期的進(jìn)程,EGFR 在人類癌癥中的表達(dá),Salomon (1995); Chow (1997),31-48%,膀胱癌,Salomon (1995); Watanabe (1996); Rieske (1998),40-63%,神經(jīng)膠質(zhì)瘤,Bartlett (1996);,35-70%,卵巢癌,Klijn (1992); Bucci (1997); Walker (1999),14-91%,乳腺癌,Salomon (1995); Yoshida (1997),50-90%,腎癌,Fujino (1996); Fontanini (1998),40-90%,非小細(xì)胞肺癌,Salomon (1995); Uegaki (1997),30-95%,胰腺癌,Salomon (1995); Grandis (1996),95-100%,頭頸部腫瘤,Salomon (1995); Messa (1998),72-82%,結(jié)直腸癌,參考文獻(xiàn),腫瘤的 EGFR 表達(dá)百分比,腫瘤類型,HER-2 in breast cancer,HER-2一種原癌基因，其表達(dá)與患者總生存期、無疾病生存期短有關(guān)，對(duì)激素治療和某些化療制劑反應(yīng)差有關(guān),Herceptin(Trastuzumab，赫賽汀) 針對(duì)HER-2原癌基因產(chǎn)物的人/鼠嵌合單抗 能特異地作用于HER-2受體過度表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞 1998年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市,赫賽汀,赫賽汀 作用機(jī)理,赫賽汀不良反應(yīng),整體 ：腹痛，意外損傷，乏力，背痛，胸痛，寒戰(zhàn)， 發(fā)熱，感冒樣癥狀，頭痛，感染，頸痛，疼痛。 心血管 ：心臟毒性、血管擴(kuò)張。 消化 ：厭食，便秘，腹瀉，消化不良，胃腸脹氣，嘔吐和 惡心。 代謝 ：周圍水腫，水腫。 肌肉骨骼 ：關(guān)節(jié)痛，肌肉疼痛。 神經(jīng)系統(tǒng) ：焦慮，抑郁，眩暈，失眠，感覺異常，嗜睡。 呼吸 ：哮喘，咳嗽增多，呼吸困難，鼻出血，肺部疾病， 胸腔積液，咽炎，鼻炎，鼻竇炎。 皮膚 ：瘙癢，皮疹。,建議初次負(fù)荷量為4 mg/kg，90分鐘內(nèi)靜脈輸入。 第一次輸注本藥時(shí)，約40%患者會(huì)出現(xiàn)通常包括寒戰(zhàn)和/或發(fā)熱等的癥候群。這些癥狀一般為輕或中度，很少需停用，可用解熱鎮(zhèn)痛藥如對(duì)乙酰氨基酚或抗組織胺藥如苯海拉明治療。 每瓶赫賽汀應(yīng)由同時(shí)配送的20 mL滅菌注射用水衡釋，配好的溶液可多次使用 ，在2-8C冰箱中可穩(wěn)定保存28天。 所需的溶液量從小瓶中吸出后加入250 mL 0.9% NaCl輸液袋中，5%的葡萄糖液不可使用（可使蛋白凝固 ） ，一旦輸注液配好即應(yīng)馬上使用。如果在無菌條件下稀釋的，可在2-8C冰箱中保存24小時(shí)。,赫賽汀用法,HER2與胃癌分子靶向治療,810名胃癌病人有HER2基因的擴(kuò)增，約占參與實(shí)驗(yàn)總?cè)藬?shù)的22%； 無HER2基因擴(kuò)增的晚期胃癌患者中位生存期12.6個(gè)月，而有基因擴(kuò)增者中位生存期僅5.5個(gè)月； 晚期胃癌接受標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合Herceptin治療的患者：平均生存期由11.1個(gè)月延長(zhǎng)到13.8個(gè)月； 晚期胃癌患者在確診時(shí)都應(yīng)接受HER2檢測(cè),愛必妥 (西妥昔單抗) cetuximab,Erbitux,愛必妥 (西妥昔單抗),本品單用或與伊立替康(irinotecan)聯(lián)用于表皮生長(zhǎng)因子（EGF）受體過度表達(dá)的，對(duì)以伊立替康為基礎(chǔ)的化療方案耐藥的轉(zhuǎn)移性直腸癌的治療 CRYSTAL-OPUS：對(duì)于KRAS野生型患者，在標(biāo)準(zhǔn)一線化療基礎(chǔ)上加用西妥昔單抗不僅能夠明顯提高緩解率，提高疾病緩解的幾率，而且患者的總生存期也明顯延長(zhǎng) 中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間(TTP)分別為4.1個(gè)月和1.5月(P0.001) 中位生存期分別為8.6個(gè)月和6.9個(gè)月,愛必妥 (西妥昔單抗)頭頸部鱗狀細(xì)胞癌,放療- / + 西妥昔單抗治療頭頸部腫瘤隨機(jī)III期臨床試驗(yàn)證明,愛必妥不良反應(yīng)及用法,最常見的是痤瘡樣皮疹、疲勞、腹瀉、惡心、嘔吐、腹痛、發(fā)熱和便秘等 。 在用藥過程中及用藥結(jié)束后一小時(shí)內(nèi)，必須密切監(jiān)察患者的狀況，并必須配備復(fù)蘇設(shè)備 。 首次注滴本品之前，患者必須接受抗組胺藥物治療，建議在隨后每次使用本品之前都對(duì)患者進(jìn)行這種治療。 本品每周給藥一次。初始計(jì)量為400mg/m2體表面積，其后每周250mg/m2體表面積。 初次給藥時(shí)，建議滴注時(shí)間為120分鐘，隨后每周給藥的滴注時(shí)間為60分鐘，最大滴注速率不得超過5ml/min。,帕尼單抗 panitumumab,是第一個(gè)完全人源化