知 識 回 顧,前列腺素的命名； 米索前列醇的結構及藥理作用； 甾體激素的結構特征：雌甾烷、雄甾烷、孕甾烷；立體化學和命名。 呋塞米、氫氯噻嗪、乙酰唑胺的結構,雌性激素,甾類雌性激素,非甾類雌激素,雌激素,孕激素,雄性激素,性激素,雄激素,蛋白質同化性激素,抗雌激素,抗雄激素,抗孕激素,甾體避孕藥,腎上腺皮質激素,糖皮質激素,鹽皮質激素,一、甾體雌激素,雌激素：能引起哺乳動物動情、促進雌性性器官的發(fā)育和成熟及維持雌性副性征的一類物質。 天然雌激素 雌二醇 雌酮 雌三醇,1923年，發(fā)現(xiàn)卵巢提取物能引起動物動情； 不久，在孕婦尿中分離得到第一個雌激素結晶雌酮； 后又分離得到了雌二醇和雌三醇。,發(fā)展概況,在酶的作用下，三者相互轉化,生物活性強度：雌二醇：雌酮：雌三醇=100:10:3，雌三醇是代謝產物 。,活性最強的內源性雌激素、口服活性低。,（一）雌二醇 Estradiol,化學名：雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17-二醇,1、結構與命名,2、性質,C3上酚-OH顯酸性，可溶于堿性溶液-NaOH溶液； 與硫酸作用顯黃綠色熒光，加三氯化鐵呈草綠色，加水稀釋，變?yōu)榧t色。,3、結構特征,A環(huán)為芳香環(huán)； C-3的酚羥基與C-17的羥基保持同平面及0.855nm的距離。,雌激素與受體的結合模式,對核的親合力增加,4、體內代謝,口服無效，在肝臟迅速代謝失活：氧化、羥基成酯、甲羥化再成酯； 做成霜劑、透皮貼劑、栓劑； 主要貯存在脂肪組織，或與性激素球蛋白或白蛋白結合后再釋放起作用。,5、藥理作用,激素替補療法-治療女性性功能疾病、更年期綜合癥、骨質疏松 口服避孕藥 預防放射線損傷 對脂質代謝有作用,6、雌二醇的結構改造,不穩(wěn)定，不能口服、作用廣泛 改造目的不為提高藥效 使用方便 藥效持久 作用專一 副作用少,可口服、脂溶性大長效,我國開發(fā)的長效口服雌激素：婦女更年期,可口服：避孕,雌二醇酯前藥,長效針劑,由睪酮經芳構化酶將A環(huán)芳構化形成,7、生物合成,全合成,6-甲氧萘滿酮,麥克爾加成,環(huán)合,氫化,（二）結合雌激素-貝美麗,主要成分,從孕母馬尿中提取、用于更年期婦女骨質疏松，已收入美國藥典,在體內再釋放出雌酮和馬烯雌酮發(fā)揮作用弱雌激素。,非甾體雌激素 雌激素來源困難，尋找結構簡化、制備方便的合成代用品； 選擇性雌激素受體調節(jié)劑：在雌激素的一些靶組織中具有雌激素激動效應而在另一些雌激素靶組織中具有拮抗效應的一類藥物。,二、非甾體雌激素及選擇性雌激素受體調節(jié)劑（抗雌激素）,甾體母核兩端的富電子基團之間的距離應在0.855nm； 分子寬度應為0.388nm。,雌激素活性結構的基本要求,己烯雌酚 Diethylstilbestrol,化學名（E）-4，4-（1，2二乙基-1，2-亞乙烯基）雙苯酚,1、結構與命名,（一）非甾體雌激素-二苯乙烯類,反式有效，順式無效；,2、性質,含兩個酚羥基，稀乙醇溶液加三氯化鐵溶液，生成綠色配合物 。,3、衍生物,己烯雌酚丙酸酯-長效油劑,磷酸己烯雌酚（鈉鹽）-前列腺癌 -癌細胞磷酸酯酶的活性高，提高藥物的選擇性。 -鈉鹽，水溶性增加，可制成靜脈注射劑。,4、合成,脫甲基,還原、乙基化,脫水,安息香縮合,路線詳解,2,其它非甾體雌激素結構類型,（二）選擇性雌激素受體調節(jié)劑,SERMs：拮抗乳腺和卵巢的雌激素受體，激動骨雌激素受體。 三苯乙烯類 芳構酶抑制劑,枸櫞酸他莫昔芬 Tamoxifen Citrate,1、結構與命名,化學名：（Z）-N，N-二甲基-2-4-（1，2-二苯基-1-丁烯基）苯氧基-乙胺枸櫞酸鹽。,2,1,4,2、結構特征,分子中具有二苯乙烯的基本結構，雙鍵一端碳上增加二甲氨基乙氧苯基； 藥用品為順式體，反式活性小于順式。,3、作用機制,與雌激素競爭受體，阻斷雌激素的負反饋 與卵巢雌激素受體結合，可促進排卵，治療不孕癥； 與乳腺雌激素受體結合，可治雌激素依賴型乳腺癌。,有活性，是完全的雌激素拮抗劑，對人體乳腺癌的抑制作用是他莫昔芬的100倍。,4、代謝,4-羥基他莫西芬,增加與受體的親和力,5、合成,以脫氧安息香為原料，成醇，消除得,6、類似物,選擇性對卵巢的雌激素受體具有親和力，與受體競爭性結合，阻斷雌激素的負反饋 促進排卵，治療不孕 對乳腺的雌激素受體的親和力很小。,氯米芬第一個發(fā)現(xiàn),他莫昔芬,以己烯雌酚類雌激素為先導化合物發(fā)展來的抗雌激素類藥物,作用乳腺的雌激素受體，用于治療乳腺癌,其它藥物,托瑞米芬,米普昔芬,艾多昔芬,屈多昔芬,雷洛昔芬,80s研究，90s上市，本意用于心血管疾病 現(xiàn)用于治療骨質疏松,可降低冠心病的發(fā)病率。,2019/9/3,39,可編輯,對雌激素受體的親和力強 -有兩個酚羥基取代,銷售排行在第二十位,阿佐昔芬：防治骨質疏松，可降低乳腺癌的發(fā)生率,比較選擇性雌激素受體調節(jié)劑 類藥物的作用,7、構效關系,三、雄性激素和蛋白同化激素,雄性激素：能促進雄性性器官及第二性征發(fā)育、成熟，能對抗雌激素的功能的一類物質； 具有蛋白同化作用 促使蛋白質的合成，使肌肉發(fā)達，體重增加。,雄性激素多用于替補療法； 蛋白同化激素用于病后虛弱或營養(yǎng)不良的治療。 雄性與蛋白同化活性互為副作用 至今不能完全分開。,1889年，法國生理學家服用睪丸提取物，并報道精力充沛，工作效率提高； 后來有人發(fā)現(xiàn)睪丸提取物能促進閹雞雞冠的生長。,雄性激素發(fā)展概況,1931年，布特南特從15噸男性尿中提取到15 mg雄素酮。,1934年，布特南特和他的同事又分離得到第2個結晶去氫表雄酮。,1935年，David從1000 kg雄性仔牛睪丸中分離出270 mg睪丸素（睪酮），活性為去氫表雄酮的610倍。,（一）雄性激素-丙酸睪酮,化學名：17-羥基雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯,1、結構與命名,2、生物轉化,活性比：二氫睪酮：睪丸素：4-雄烯二酮=150：100：10,活性產物,睪丸素,3、結構改造產物,目的：使用方便、長效,17位羥基成酯：戊酸酯和十一烯酸酯為長效藥物-每月一次。,17位引入甲基，口服吸收快，生物利用度好，不易在肝臟內被破壞，不易代謝；舌下給藥更有效。,甲睪酮,4、合成,去氫表雄酮,雙氫睪酮,醋酸,醋酸去氫表雄酮,Oppenauer 氧化,Oppenauer 氧化,KBH4,與丙酸成酯得丙酸睪酮,注：Oppenauer 氧化,仲醇在叔丁醇鋁或異丙醇鋁和丙酮作用下，氧化成為相應的酮，而丙酮則還原為異丙醇。,（二）蛋白同化激素,對睪酮的結構稍加變動，均可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加： -19去甲基 -A環(huán)取代 -A環(huán)并環(huán),已得到一些睪酮的衍生物，雄性激素的作用很弱，在正常劑量下幾無雄性作用，被稱為蛋白同化激素。 主要缺點：男性化副反應。,常見藥物,注：A雄性活性 M 蛋白同化活性 *為蛋白同化激素,*,*,*,*,睪丸酮及甲睪酮類； 氫睪酮及氫甲睪酮類； 19-去甲睪酮類； 雄甾雜環(huán)、擴環(huán)類及其它類,按結構分為四類,1、睪丸酮及甲睪酮類,2、氫睪酮及氫甲睪酮類,3、19-去甲睪酮類,4、雄甾雜環(huán)、擴環(huán)類及其它類,司坦唑醇：同化活性為甲睪酮的30倍，并有升白作用。,短跑的暴發(fā)力強，違禁藥品。,（三）抗雄性激素,抗雄激素：阻斷或減弱雄激素在其敏感組織的效應 。 5-還原酶抑制劑：是拮抗二氫睪酮對受體的作用，二氫睪酮使： 前列腺增生和前列腺癌 雄性激素源性脫發(fā)、瘡痤,藥理作用,臨床上用于治療： 痤瘡 女子男性化 前列腺增生 前列腺腫瘤,4-氮雜甾體類藥物,非那雄胺,度他雄胺,用于前列腺增生 小劑量使頭發(fā)生長,使前列腺體積縮小 降低前列腺癌發(fā)病率,環(huán)丙孕酮,抑制促性腺激素的釋放，與雄激素受體的親和力強。,甾體類藥物,奧生多龍,在受體的結合部位產生競爭拮抗。,苯胺衍生物,本身無激素樣作用，能競爭性的拮抗人前列腺中的雄性激素受體對雙氫睪酮的利用，導致前列腺組織中雄激素依賴性的DNA和蛋白質合成受阻，前列癌細胞消亡。 與其它藥物合用，治療前列腺癌。,氟他胺,口服給藥，經肝臟代謝成活性產物2-羥基氟他胺，與受體結合，半衰期8小時。,尼魯米特,口服吸收完全，半衰期50小時，代謝主要在乙內酰脲環(huán)和甲基上。,比卡魯胺,藥用為消旋體，R-異構體的活性強； 活性為氟他胺的4倍，半衰期為6天。,（四）雄性激素生物合成抑制劑,抗真菌藥物酮康唑，在高濃度時可抑制17-羥化酶，顯示對轉移性前列腺癌的臨床活性。 二甲去氫孕酮：可治療良性的前列腺癌。,小結,一、甾體雌激素：雌二醇 二、非甾體雌激素：已烯雌酚 三、抗雌激素：枸櫞酸他莫昔芬 四、雄性激素：丙酸睪酮 五、