13例甲型H1N1流感危重癥病例臨床資料回顧性分析作者：顏學(xué)兵，徐娟，周培培，孔瑋晶，石銀月【摘要】目的探討甲型H1N1流感危重癥患者的臨床特征及部分實(shí)驗(yàn)室檢查的特點(diǎn)。方法回顧性分析13例甲型H1N1流感危重癥患者臨床資料。結(jié)果13例中女性11例，孕婦7例，多以發(fā)熱、咳喘等呼吸道癥狀就診。13例中有11例發(fā)生輕度肝功能損傷，其中7例孕婦均發(fā)生肝功能的損傷，主要表現(xiàn)為谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)不同程度的增高，肝功能損傷多見(jiàn)于病程的第1周；12例出現(xiàn)乳酸脫氫酶(LDH)的升高；8例出現(xiàn)肌酸激酶(CK)的升高。13例患者最終死亡2例，均為女性，入院時(shí)均有ALT、AST的輕度升高，而LDH和CK明顯升高，均于發(fā)生少尿后48h內(nèi)死亡。結(jié)論女性尤其是孕婦感染甲流H1N1容易發(fā)展為危重癥；多數(shù)危重癥甲型H1N1流感患者伴有輕度肝功能損傷；危重癥甲型H1N1流感患者伴有LDH及CK明顯升高者預(yù)后不良?！娟P(guān)鍵詞】流感，人；流感病毒A型，H1N1亞型；危重癥；肝功能；臨床特點(diǎn)；治療Abstract:ObjectiveTosummarizetheclinicalandlaboratoryfeaturesofseverepatientswithinfluzenaA.MethodsAretrospectiveanalysiswasconductedontheclinicalandlaboratorydataof13severepatientswithinfluenzaA(H1N1)admittedinourhospitalfromNovember2009toJanuary2010.Results11of13patientswerefemalesand7patientswerepregnantwomen.Mostofthepatientshadfeverandrespiratorysymptomssuchascoughandfever.Amongthe13patients,11patientsand7pregnantwomenhadmildabnormalliverfunction,mainlywithdifferentdegreesofelevatedalaninetransarninase(ALT)andaspartateaminotransferase(AST).Mostabnormalliverfunctionoccurredatthefirstweekofonset.Serumleveloflactatedehydrogenase(LDH)in12patientsandcreatinekinase(CK)in8patientsincreased.2patientsdied,withabnormalliverfunctionandhigherserumlevelofLDHandCK.Onceoliguriaappeared,thepatientsdiedwithin48hours.ConclusionFemales,especiallypregnantwomenarepronetosevereinfluenzaAinfection.MostofthesevereinfluenzapatientshavemildabnormalliverfunctionandthosewithobviouslyhighlevelofserumLDHandCKhaveunfavourableprognosis.Keywords:influenzaAvirus；H1N1subtype；severe；liverfunction；clinicalfeatures；treatment甲型H1N1流感(甲流)是由甲型H1N1流感病毒引起的新型呼吸道傳染病，人群普遍易感。2009年3月墨西哥首先發(fā)生甲型H1N1流感疫情，隨后美國(guó)、加拿大等多個(gè)國(guó)家也相繼發(fā)生大規(guī)模人群感染。自2009年4月下旬，甲型H1N1流感在全球范圍內(nèi)不斷擴(kuò)散和蔓延，2009年6月11日世界衛(wèi)生組織將流感大流行警告級(jí)別提高為6級(jí)，宣布新的流感大流行開(kāi)始。目前可通過(guò)檢測(cè)甲流病毒基因來(lái)協(xié)助診斷。臨床上主要表現(xiàn)為流感樣癥狀，包括發(fā)熱、咽痛、流涕、鼻塞、咳嗽、咯痰、頭痛、全身酸痛、乏力。徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院從2009年11月開(kāi)始收治危重癥甲型H1N1流感患者，至2010年1月25日間共收治13例?，F(xiàn)對(duì)其臨床表現(xiàn)、部分實(shí)驗(yàn)室資料、治療及轉(zhuǎn)歸情況進(jìn)行總結(jié)分析，旨在提高對(duì)危重癥甲流的診斷與防治水平。1對(duì)象和方法1.1研究對(duì)象2009年11月至2010年1月之間的危重癥甲型H1N1流感確診病例13例，其中男性2例(15.4%)，女性11例(84.6%)；年齡1261歲，平均(29.414.1)歲；農(nóng)民9例，退休者1例，學(xué)生1例，教師1例，無(wú)業(yè)1例。危重癥診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)甲型H1N1流感診療方案(2009年第三版)1。1.2觀察指標(biāo)患者入院后采集臨床癥狀和體征，并立即留取血液標(biāo)本，進(jìn)行相關(guān)檢測(cè)。包括血常規(guī)白細(xì)胞(WBC)、淋巴細(xì)胞(L)、中性粒細(xì)胞(N)、肝功能谷丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)，凝血酶原時(shí)間(PT)，乳酸脫氫酶(LDH)、肌酸激酶(CK)、膽固醇(CHOL)、甘油三酯(TG)、腎功能、電解質(zhì)、血?dú)夥治龅取Ｑ适米铀托熘菔蟹酪哒具M(jìn)行甲型H1N1流感病毒核酸(H1N1-RNA，RT-PCR)檢測(cè)，結(jié)果均為陽(yáng)性；并行胸部X線或CT檢查。1.3治療所有患者入院后均入住本院臨時(shí)搭建的危重癥甲流監(jiān)護(hù)病房，動(dòng)態(tài)觀察生命指標(biāo)，并立即給予磷酸奧司他韋抗病毒治療，根據(jù)病情和體重使用甲基強(qiáng)的松龍，并給予輸液、利尿，低鉀者給予口服或靜脈補(bǔ)鉀。1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，數(shù)值變量采用均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差描述，分類(lèi)變量采用病例數(shù)(%)描述，組間計(jì)量資料差異比較采用ANOVA方差分析，兩兩比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P<；0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2結(jié)果2.1臨床表現(xiàn)13例均表現(xiàn)為急性起病。參照危重癥甲流的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中病重者6例，病危者7例。所有患者入院時(shí)均有不同程度的發(fā)熱，并發(fā)肺炎或重癥肺炎，多伴有咳嗽、咳痰、氣促、呼吸困難，早期咳白色黏痰，部分伴有黃痰；1例以高熱、抽搐入院，為12歲男性學(xué)生。5例發(fā)生型呼吸衰竭，3例發(fā)生感染性休克，1例發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)。13例中女性11例，其中孕婦7例：6例為首次懷孕，1例為第2次懷孕；懷孕時(shí)間在840周，平均為(29.19.9)周。7例中4例為病?；颊?，平均孕(31.255.5)周；3例為病重患者，平均孕(27.013.6)周。2.2實(shí)驗(yàn)室檢查2.2.1甲型H1N1流感危重癥患者外周血細(xì)胞變化入院時(shí)患者WBC計(jì)數(shù)為1.2610919.1109/L，其中正常者8例，4例<；4.0109/L，1例高于正常范圍。對(duì)其中的8例患者住院過(guò)程中的血常規(guī)進(jìn)行總結(jié)分析，發(fā)現(xiàn)WBC計(jì)數(shù)正常和低于正常者中主要以淋巴細(xì)胞減少為主，L最低為0.6109/L，明顯低于正常對(duì)照組(P<；0.05)。住院過(guò)程中WBC及N計(jì)數(shù)與患者入院時(shí)比較均有不同程度增高，住院過(guò)程中WBC及N明顯高于正常對(duì)照組(P<；0.05)，而L計(jì)數(shù)病程中與病初相比沒(méi)有明顯增加，仍低于正常對(duì)照組低(P<；0.05)，見(jiàn)表1。表1甲型H1N1流感危重癥患者與正常對(duì)照組外周血白細(xì)胞及分類(lèi)比較與正常對(duì)照組比較：aP<；0.05；與甲流危重癥(入院時(shí))比較：bP<；0.05；與甲流危重癥(病程中)比較：cP<；0.052.2.2肝功能檢測(cè)結(jié)果入院時(shí)13例中9例發(fā)生肝功能異常，其中ALT升高者4例、AST升高者9例，4例ALT升高者均伴有AST的升高；除1例ALT和AST明顯增高外，其余8例ALT和AST均為13正常值上限(ULN)。對(duì)住院期間每個(gè)患者的肝功能進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察，發(fā)現(xiàn)13例甲流患者中合并肝功能損傷者11例(84.6%)，即住院過(guò)程中新增2例肝功能異常。入院前發(fā)病時(shí)間為410天，平均為(5.92.3)天，入院第1周時(shí)AST、ALT升高的比例分別占69.2%、23.1%，提示大部分患者肝功能損傷發(fā)生在病程的第1周。2.2.3甲流患者LDH、CK、血脂水平觀察入院時(shí)LDH升高者12例，CK升高者7例；CK增高者均伴有LDH增高。入院時(shí)及住院過(guò)程中，病?；颊叩腖DH水平顯著高于病重患者(P<；0.05)，而CK低于病重患者，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>；0.05)，病?；颊吣懝檀?CHOL)水平明顯低于病重患者(P<；0.05)。見(jiàn)表2。2.2.42例死亡患者的肝功能及CK及LDH分析13例危重癥患者經(jīng)過(guò)積極治療死亡2例，2例患者ALT、AST均升高，1例發(fā)生輕度黃疸。2例患者CK及LDH均明顯升高。表2病重與病危患者CHOL、LDH和CK水平比較2.2.5血鉀13例患者入院時(shí)僅2例患者血鉀水平處于正常范圍內(nèi)，其余11例均發(fā)生了不同程度的低血鉀，治療過(guò)程中多數(shù)也發(fā)生了低血鉀。2.3病程與轉(zhuǎn)歸本組患者搶救措施包括：抗病毒治療(奧司他韋“double-double”，即劑量和療程加倍)、激素、利尿、支持等綜合治療。13例中死亡2例，其余均痊愈出院。住院時(shí)間521天，平均(10.34.8)天；入院前發(fā)病時(shí)間為410天，平均為(5.92.3)天；發(fā)病到痊愈時(shí)間為631天，平均為(16.26.3)天。死亡2例均為女性，均因肺、心、腎功能衰竭而死亡，均于死亡前48h內(nèi)出現(xiàn)少尿。3討論甲流臨床上通常表現(xiàn)為流感樣癥狀，部分患者可出現(xiàn)消化道癥狀，少數(shù)病例病情進(jìn)展迅速，出現(xiàn)呼吸衰竭、多器官功能衰竭而死亡1-2。本組危重癥甲流患者臨床具有以下4個(gè)特點(diǎn)：入院時(shí)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀少，多以發(fā)熱、劇烈咳嗽、呼吸急促、胸悶、呼吸困難、口唇發(fā)紺為主要癥狀；13例中5例發(fā)生型呼吸衰竭；3例發(fā)生休克；2例發(fā)生多臟器功能不全；僅1例12歲兒童以高熱、抽搐入院，其余患者均無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀。沒(méi)有患者出現(xiàn)消化道癥狀，如嚴(yán)重嘔吐、腹瀉、脫水表現(xiàn)。女性多于男性(112)，11例女性中孕婦7例，死亡的2例均為女性，提示女性尤其是孕婦更易感甲流，感染后容易轉(zhuǎn)變?yōu)槲Ｖ匕Y。一旦出現(xiàn)腎功能損傷，預(yù)后極差：2例死亡患者均于死亡前48h發(fā)生少尿。危重癥甲流患者外周血WBC降低，主要以L降低為主，推測(cè)可能原因有：體內(nèi)淋巴細(xì)胞的重新分布，H1N1流感病毒感染后機(jī)體內(nèi)的淋巴細(xì)胞侵入肺部，導(dǎo)致血液中淋巴細(xì)胞數(shù)量相對(duì)減少。H1N1流感病毒可以誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞發(fā)生凋亡2。病毒直接破壞淋巴細(xì)胞，類(lèi)似于HIV感染。變異后產(chǎn)生的新型甲型流感H1N1病毒可能直接侵犯外周血淋巴細(xì)胞，并在其中復(fù)制，造成淋巴細(xì)胞功能及數(shù)量上的破壞3。H1N1病毒對(duì)于骨髓干細(xì)胞具有一定的抑制作用，導(dǎo)致外周血細(xì)胞的減少，但危重癥甲流患者外周血紅細(xì)胞及血小板沒(méi)有減少，而血小板增高為常見(jiàn)，故甲型H1N1病毒可能是選擇性抑制骨髓干細(xì)胞；另外H1N1病毒還可能改變宿主骨髓造血微環(huán)境4。入院后WBC和N逐漸增高可能由于：本組病例均為危重癥患者，治療過(guò)程中均采用劑量不等的激素，導(dǎo)致外周血WBC升高；危重癥患者后期發(fā)生了第2次肺炎或繼發(fā)肺部感染。本組甲流危重癥患者多數(shù)發(fā)生輕度肝功能損傷，且主要發(fā)生于發(fā)病第1周內(nèi)，提示肝功能損傷主要由于甲型H1N1病毒直接作用。LDH是能催化乳酸脫氫生成丙酮酸的酶，幾乎存在于所有的組織中，其同工酶有5種形式：LDH1LDH5，肺含LDH3較多，肺部疾患如肺部感染時(shí)血清LDH3?？缮摺６鳦K5又稱(chēng)肌酸磷酸激酶(CPK)，主要存在于骨骼肌與心肌中，其次為腦組織，另有極少量分布于平滑肌、紅細(xì)胞和肝臟等組織。各類(lèi)心肌炎、心肌缺血、心肌梗死等，甚至新生兒窒息、重癥上呼吸道感染或肺炎所致心肌缺氧，均可使血清CK與心肌型同工酶CK-MB水平升高6。LDH和CK升高均可見(jiàn)于肺部感染，尤其是重癥肺炎。我們發(fā)現(xiàn)13例中12例入院時(shí)LDH升高，凡有CK增高者都伴有LDH明顯升高。雖然我們沒(méi)有進(jìn)行LDH及CK同工酶的進(jìn)一步檢測(cè)，但我們推測(cè)甲型H1N1病毒感染后導(dǎo)致上呼吸道及肺部損傷，引起LDH及CK的升高。CK升高可以由原發(fā)肺部損傷引起，也可能由于患者發(fā)生了重癥肺炎，引起心肌、骨骼肌及腦部缺血缺氧，從而引起CK增高；而LDH升高某種程度上可以直接反映肺部損傷的程度，CK反映肺部原發(fā)病變繼發(fā)引起心、腦和骨骼肌受損的程度。LDH升高的程度高于AST和ALT，也提示甲流病毒對(duì)肺部的直接部損傷程度重于肝臟。危重患者容易出現(xiàn)LDH和CK的增高，LDH可以反映肺部損傷的程度，與病情的輕重有一定的關(guān)系，而CK的增高可以間接反映肺外臟器受損的程度。本組患者均經(jīng)過(guò)積極搶救，綜合治療。包括抗病毒藥物奧司他韋的運(yùn)用，我們采用“double-double”的原則，即劑量和療程均加倍；其他為激素、利尿、支持等治療。2例死亡患者均為女性，入院及住院過(guò)程中LDH及CK增高明顯，均死于肺、心、腎功能衰竭，且死亡前48h內(nèi)出現(xiàn)少尿，提示發(fā)生腎功能不全的危重癥甲流患者預(yù)后極差。徐州及周邊地區(qū)在此次甲型H1N1流感流行期間，散發(fā)病例并不少見(jiàn)。我們對(duì)本院13例危重癥甲流患者部分資料進(jìn)行中總結(jié)發(fā)現(xiàn)與國(guó)內(nèi)外部分文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果存在一定的差異610，可能由于徐州地區(qū)地理位置具有一定的特點(diǎn)：位于中國(guó)大陸的中間地帶，蘇、魯、豫、皖四省交匯地區(qū)；流動(dòng)人口相對(duì)較多；收治患者含有徐州周邊地區(qū)患者，不同地區(qū)H1N1病毒可能存在一定的差異，也可能導(dǎo)致臨床表現(xiàn)產(chǎn)生一定的差異?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部.甲型H1N1流感診療方案(2009年第三版)J.中華臨床感染病雜志,2009,2(5):257-259.2張衡,王革非,高媛麗,等.H1N1亞型流感病毒誘導(dǎo)外周血單個(gè)核細(xì)胞凋亡研究J.生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展,2009,36(6):770-775.3NicholsJE,NilesJA,RobertsNJJr.HumanlymphocyteapoptosisafterexposuretoinfluenzaAvirusJ.JVirol,2001,75(13):5921-5929.4Kharfan-DabajaMA,VelezA,RichardsK,etal.InfluenzaA/pandemic2009/H1N1inthesettingofallogeneichematopoieticcelltransplantation:apotentiallycatastrophicprobleminavulnerablepopulationJ.IntJHe