偏頭痛用藥市場分析 編者按： 偏頭痛早在 5000年前就已經(jīng)被人認識，并在書本上曾有記載。但迄今為止，人們尚未完全弄清其病因和發(fā)病機理，僅認識到本病的發(fā)作與顱內(nèi)、外血管的收縮和舒張有關。偏頭痛發(fā)作時疼痛劇烈，且常反復發(fā)作，嚴重影響了患者的學習、生活和工作。因此，抗偏頭痛藥物的研發(fā)已成為藥界關注的熱點之一。本文將簡要介紹偏頭痛疾病的流行病學、治療方法、曲坦類藥物的研發(fā)進展及抗偏頭痛藥物的市場情況。 一、流行病學 偏頭痛 (migraine headache)是一種常見的慢性神經(jīng)血管紊亂性疾病，是以 彌漫性或單側(cè)發(fā)作、疼痛劇烈、反復發(fā)作為特征的一種臨床常見病、多發(fā)病。它常在青春期發(fā)病，部分患者有家族史，勞累、情緒因素、經(jīng)期等均可誘發(fā)。國外資料顯示，偏頭痛的發(fā)病率女性為 12.9%-17.6%，男性為 3.4%-6.1%。流行病學調(diào)查表明， 我國偏頭痛的患病率為 732.1/10 萬，女性多于男性，男女比例約為 1： 4。隨著經(jīng)濟的快速發(fā)展，生活節(jié)奏的加快，個體壓力增大，偏頭痛的發(fā)作還有上升趨勢。 二、治療方法 偏頭痛的治療方法可分為非藥物治療和藥物治療兩種 。 （一）非藥物治療 1、神經(jīng) 阻滯療法 在中樞神經(jīng)與末梢的刺激感覺器之間的神經(jīng)道路的任何部位予以神經(jīng)內(nèi)或附近的部位注入局麻藥、神經(jīng)破壞藥或用物理方法阻斷神經(jīng)傳導的功能，以達到阻斷疼痛刺激，解除肌肉痙攣和血管收縮。此類方法較適用于頑固性、反復發(fā)作，一般藥物治療不佳的偏頭痛病人。常以 1%普魯卡因， 0.5%-2%利多卡因在頭痛側(cè)行星狀神經(jīng)節(jié)阻滯。副作用有過敏、感染、神經(jīng)和血管損傷等。 2、高壓氧治療 高壓氧治療的作用機制為：增加氧分壓，提高血氧含量，改善腦末梢小動脈缺氧狀態(tài)，防止腦血管痙攣，阻止血管擴張及血管壁水腫 ，迅速止痛；降低血小板聚集率，抑制血小板釋放 5-HT，使腦組織新陳代謝旺盛，能量生成增多，糾正植物神經(jīng)紊亂。 3、其它 有人對 214 例偏頭痛病人采用顳線動脈夾閉術。結(jié)果總有效率為 93%。其它尚有穴位注射、外敷中藥等方法，也有較好的治療效果。 非藥物治療還包括對病人的教育指導，告訴患者偏頭痛的概念、發(fā)病機制、治療方法以及如何改變生活方式以避免偏頭痛的誘發(fā)因素。有規(guī)律的睡眠、有規(guī)律的進食、鍛煉、避免情緒的過度緊張和過度抑郁以及避免誘發(fā)疼痛的飲食等都是有益的。 （二）藥物治療 1、概述 偏頭痛的藥物治療可分為兩種， 其一是偏頭痛的預防性治療 ， 其二是急性發(fā)作的治療 。一般來說，如果每月頭痛 1-2 天，通常不需要預防治療；若每月為 3-4 天則考慮預防性治療；若每月為 5 天或以上則需認真考慮預防性治療。 預防性治療的藥物有普萘洛爾、美托洛爾、阿米替林、雙丙戊酸鈉、氟桂嗪、苯噻啶、美西麥角、維拉帕米等 。 治療偏頭痛急性發(fā)作的藥物又可進一步分為偏頭痛特異性和非特異性藥物 。 非特異性藥物如阿司匹林、對乙酰氨基酚等。特異性藥物包括麥角胺、雙氫麥角胺和曲坦類 ，它們能夠有效地治療偏頭痛和 叢集性頭痛，但不用于治療其它類型的疼痛，如單純緊張性頭痛或不典型的面部疼痛。 麥角胺、雙氫麥角胺是一類麥角毒堿類衍生物，開發(fā)研究較早。在曲坦類偏頭痛治療藥物未開發(fā)上市之前，長期被西方國家作為常用治療偏頭痛藥物。麥角毒堿類衍生物雖能有效緩解偏頭痛，但其副作用較大，主要是惡心、腹痛與痙攣等?？诜溄前返母弊饔糜绕浯蟆Ｏ啾戎?，雙氫麥角胺的效果則優(yōu)于麥角胺，且副作用亦小于后者。國外有一種鼻氣霧劑，內(nèi)含麥角胺與雙氫麥角胺，偏頭痛發(fā)作之時病人只需拿起氣霧劑對準鼻腔一噴，幾分鐘內(nèi)卻可緩解頭痛癥狀，不僅使用方便、 見效快，而且副作用亦大大小于口服制劑。 隨著對偏頭痛發(fā)病機制的不斷深入了解，人們已開發(fā)出 5-羥色胺(5-hydroxytryptamine， 5-H9)受體拮抗劑 (即曲坦類藥物 )作為偏頭痛急性發(fā)作時的主要有效治療藥物。 triptan 類藥物的成功開發(fā)為偏頭痛的治療開辟了新的有效途徑。 2、曲坦類藥物的研發(fā)進展和安全性評價 2.1 曲坦類藥物的研發(fā)進展 自 1991年 2月第一個曲坦類偏頭痛治療藥物 5-HT1B/1D受體激動劑舒馬曲坦問世以來，曲坦類藥物的研究方興未艾，已先后有 7 個藥物問世。 它們可 分為兩類，第一類 包括起效快，高效和用藥后復發(fā)率高的 舒馬曲坦、佐米曲坦、利扎曲坦 和用藥后復發(fā)率較低的 阿莫曲坦和依利曲坦 。 第二類 由起效慢，低效和用藥后復發(fā)率可能較低的 納拉曲坦、夫羅曲坦 組成 。臨床上兩類藥物適用于不同的病人。曲坦類上市藥物有多種不同的劑型。舒馬曲坦有皮下、口服、鼻用噴霧劑和栓劑等劑型；佐米曲坦有口服、崩解片、鼻用氣霧劑等；利扎曲坦有口服、速溶型兩種片劑；納拉曲坦、阿莫曲坦、依利曲坦和夫羅曲坦均為口服片劑?，F(xiàn)將已上市的 7 個曲坦類藥物分述如下： 舒馬曲坦 (sumatriptan,Imigran,Imitrex)，系 Glaxo 公司研制的 第一個上市的曲坦類新藥 ， 于 1991 年 2 月首先在荷蘭、丹麥上市，現(xiàn)已在 30 多個國家上市，其劑型有口服、皮下給藥、鼻腔給藥和直腸給藥 4 種劑型。 本品的發(fā)現(xiàn)被認為是抗偏頭痛治療藥物研究的一個科學性突破。它的作用機制被認為可分為兩個部分：一方面它能通過刺激腦血管壁上的接點后 5-HT1B 受體而使已擴張的顱腦血管收縮，同時它又能通過刺激三叉神經(jīng)末端突觸前 5-HT1D 受體而抑制神經(jīng)肽釋放，后者可致血漿外滲并產(chǎn)生神經(jīng)元素癥，兩種方式似具協(xié)同作用。本品對于有無先兆的偏頭痛者均有效。 舒馬曲坦對于有無先兆的偏頭痛者均有效。舒馬曲坦片劑、針劑、氣霧劑的作用是相似的，用藥 2 小時后的陽性反應率分為：片劑 55%；針劑 80%；氣霧劑 60%。但它們起效時間不同，依次為 30.5、 10和 15 分鐘 ， 針劑和氣霧劑對伴有惡心、嘔吐者使用方便。 本品有冠狀動脈收縮作用，為安全起見，三種制劑對患有各類心血管疾病者均應視作禁忌。其它副作用有乏力、頭暈、惡心、嘔吐、注射部位燒灼感等，但程度一般較輕。 納拉曲坦 (naratriptan,NaramiS)，亦系 Glaxo 公司研制，是第二個上市的口服曲坦類藥物。 1997 年 8 月在英國首次上市， 1998 年獲 FDA 批準在美上市。本品是一種高選擇性 5-HT1B/1D 受體激動劑。 納拉曲坦的缺點是起效慢 ，口服雖1 小時后即有應答，但達峰時間卻長達 4 小時，給藥 2 小時后的療效似不如舒馬曲坦。 本品適用于有無先兆的偏頭痛急性發(fā)作的治療。 不良反應有不適、疲倦、頭暈、惡心、嘔吐和興奮，咽喉、頸、胸、四肢有沉重感或壓迫感，也可發(fā)生心動過緩、心動過速、神覺障礙等。 佐米曲坦 (zolmitriptan,Zomie)，本品系 Glaxo 公司最先開發(fā)，后轉(zhuǎn)讓給 Zeneca 公司， 1997 年在 英國首次上市， 1998 年被 FDA 批準在美上市，歐盟成員國如德國、荷蘭和丹麥等均有銷售。 口內(nèi)崩解片有 2.5mg 和 5mg 兩種規(guī)格。后 FDA 又批準了佐米曲坦口內(nèi)崩解片 5mg 新制劑 Zomig-ZMT5mg，用于治療有無先兆的偏頭痛的急性發(fā)作。 AstraZeneca 公司于 2001 年在瑞典又上市了 35mg 鼻內(nèi)氣霧劑。 本品的作用機制類似于舒馬曲坦，但其親脂性高，可透過血 -腦屏障，使生物利用度大大提高 (40%對 14%)，故 5-HT1 受體激動作用更強，起效更快并可維持 6 小時。 本品不良反應有乏力、惡心、嗜睡、頭暈等。 利扎曲坦 (rizatriptan,Maxalt)，系美國 Merek 公司研制， 1998 年 10月在荷蘭首次上市 的第 4 個獲準上市的曲坦類藥物。本品是一種選擇性作用于5-HT1B/1D 受體的激動劑，可減輕急性偏頭痛發(fā)作。 本品口服劑型生物利用度約40%，而作用達峰時短至 1 小時，故起效快；給藥后只 30 分鐘即可見有 13%-28%的患者癥狀明顯改善。 本品劑型有常規(guī)口服片和速溶片兩種，劑量規(guī)格有 5mg和 10mg 兩種。本品的冠狀動脈收縮作用已被證明較舒馬曲坦低，其副作用一般是輕微的，包括頭暈、嗜睡、乏力、疲乏、惡心等，以頭 暈 (約 8%)最為常見，但一般均不需停藥。本品致患者胸部疼痛的比例也較舒馬曲坦低得多，為 4%-7%對 9%。本品 5mg 或 10mg 用藥 2 小時內(nèi)緩解頭痛的療效明顯優(yōu)于舒馬曲坦 25mg或 50mg。本品用于治療，起始劑量為 5mg 或 10mg，每隔 24 小時用藥 1 次。如有必要， 24 小時內(nèi)可重復用藥，總量最高可達 30mg。 阿莫曲坦 (almotriptan,Axed)，系 Phar-macia/AlmirallProdesfarma公司研制的第 5 個上市的曲坦類新藥， 2001 年 5 月首先被 FDA 批準在美上市。本品是顱腦內(nèi) 血管上 5-HT1B/1D 受體的選擇性激動劑，同時還能抑制炎癥遞質(zhì)的釋放，從而阻止疼痛刺激的傳遞。 適用于有無先兆的急性偏頭痛成人患者。缺血性心臟病、冠狀動脈痙攣或其它心血管疾病患者，以及未受控制的高血壓患者、偏癱性或基底部偏頭痛患者禁服本品。 在服用其它 5-HT1 受體激動劑、麥角胺、雙氫麥角胺或二甲麥角新堿后 24 小時內(nèi)應避免服用本品。本品有 6.25mg 和12.5mg 兩種規(guī)格的片劑。本品通常耐受性良好，多數(shù)副反應輕微。最常見不良反應為頭痛、惡心、嗜睡、口干和感覺異常。嚴重的心臟事件 (冠脈痙攣、心肌缺血、心肌梗死、 室性心動過速或室顫 )極為罕見。 夫羅曲坦 (fovatriptan,Migard,VML-251， SB-209509)，系 Elan/Vemalis公司研制的第 6個獲準上市的曲坦類新藥。 2001 年 11 月 FDA批準在美首先上市，是一種強效腦選擇性 5-HT1B/1D 受體激動劑 。其生物利用度較低，緩解偏頭痛急性發(fā)作的起效時間不如舒馬曲坦快，但 它的血漿半衰期長達 25 個小時，治療偏頭痛的復發(fā)率很低 。本品在 期臨床試驗中復發(fā)率僅為 9%-14%，而安慰劑組為18%，大多數(shù)舒馬曲坦類似物 (除納拉曲坦外 )一般均在 30%以上。 依利曲坦 (eletriptan,Relpax,nk16044)，系美國 Pfizer 公司又一個曲坦類新藥， 2001 年在瑞士等國上市?？诜笪昭杆俣?，生物利用度為 50%，半衰期為 5 小時，作用達峰時為 2.8 小時。 本品似有組織選擇性，可較其它同類藥物更為專一地作用于顱血管，而對冠狀和股動脈的活性則較小，因而 發(fā)生有關心血管系統(tǒng)副反應的傾向可能較低 。 2.2 曲坦類藥物的安全性 2.2.1 曲坦感覺、嗜睡和頭暈 曲坦類藥物相關的不良事件分 為刺激性但無生命危險的副作用和涉及發(fā)病或死亡的更為嚴重的不良事件。副作用常被稱為曲坦感覺。 曲坦感覺包括咽喉和胸部緊壓，感覺異常和激動。 咽喉和胸部緊壓被認為是食管變窄引起，或因肌肉氧儲減少引起，后者可能是靜息毛細血管容量減少所致。 舒馬曲坦皮下注射不良事件的發(fā)生率最高為 7.8%，阿莫曲坦發(fā)生率最低，納拉曲坦發(fā)生率也較低。 2.2.2 心血管和腦血管安全性 曲坦類藥物安全性的最大的關注與其心、腦血管不良反應事件有關。 所有曲坦類藥物常規(guī)劑量使冠狀動脈變窄約 10%-20%。此資料來自體內(nèi)動脈造影和體外 移植的冠狀動脈資料。有人發(fā)現(xiàn)曲坦類引起的冠狀動脈最大的收縮是短暫的，這些藥物的治療血漿濃度在健康病人中不可能引起心肌缺血。 總的說來，曲坦類藥物相當安全，就發(fā)生顯著不良反應的可能性而言，比抗生素或非甾體抗炎藥要安全。合理使用曲坦類藥物治療偏頭痛，不必過分擔憂。 三、抗偏頭痛藥市場概況及曲坦類藥物市場情況 （一）全球市場 2005 年全球抗偏頭痛藥的市場價值為 34 億美元。 如今這一市場在曲坦類藥物的帶動下正逐漸成熟。然而，由于曲坦類仿制藥陸續(xù)涌 入市場，再加上葛蘭素史克和 Pozen 公司聯(lián)合研發(fā)的復方產(chǎn)品 Trexima（舒馬曲坦 /萘普生）延遲入市，因此， 預計從 2008 年到 2015 年期間，全球抗偏頭痛藥物市場價值將下降到 32 億美元。 在當前缺乏創(chuàng)新品種及成熟在研產(chǎn)品多為曲坦類制劑等因素的作用下，曲坦類將在近 5 8 年內(nèi)繼續(xù)馳騁抗偏頭痛藥物市場，維持其中流砥柱的地位。雖然曲坦類藥物目前尚在國內(nèi)處于 “ 水土不服 ” 的發(fā)展階段，但隨著醫(yī)患認識的加強以及仿制藥入市帶來的沖擊，曲坦類藥亦將在未來幾年內(nèi)崛起于國內(nèi)市場。 目前在抗偏頭痛藥物市場占據(jù)最大份額 的是曲坦類藥物。 自 1999 年以來，曲坦類藥物已經(jīng)有 4 個產(chǎn)品進入全球最暢銷處方藥 500 強名單。 預計到 2012年，曲坦類藥物將占有抗偏頭痛藥物市場 75%的份額。 市場的巨大也意味著競爭的激烈。在過去幾年中，偏頭痛用藥一直保持著較高的受關注程度，這其中，輝瑞公司和葛蘭素史克公司等一直在這一領域上演著 “ 你方唱罷我登場 ” 的市場爭奪戰(zhàn)。隨著 2010 年以后曲坦類藥物專利的陸續(xù)到期，將有更多的仿制藥廠商加入攫取抗偏頭痛藥物市場 “ 第二桶金 ” 的競爭。 葛蘭素史克的舒馬曲坦（ sumatriptan， Imitrex）是第一代 曲坦類藥物。但 舒馬曲坦存在的最顯著問題是藥效持續(xù)時間過短，服藥 3 4 小時后藥效即消失，復發(fā)率高。此外，口服后腸吸收率太低，而注射用藥的適用人群范圍較小，且價格昂貴。 第二代曲坦類藥物為阿斯利康公司的 佐米曲坦 （ zolmitriptan， Zomig）、葛蘭素史克的 那拉曲坦 （ naratriptan， Naramig/Amerge）、默克公司的 利扎曲坦 （ rizatriptan， Maxalt）等， 這些藥物在藥效維持方面有了較大提高，平均在 6 7 小時，但仍然有 30%左右的復發(fā)率。 目前，由美國強生公司等研制開發(fā)的 阿 莫曲坦 （ Almotriptan， Axert/Almogran）、輝瑞的 依利曲坦 （ eletriptan，Relert），以及由英國 Vernalis 公司開發(fā)的 夫羅曲坦 （ frovatriptan，Allegro/Frova/Migard） 等在偏頭痛藥市場有望后來者居上，占據(jù)主導地位。 除了第二代曲坦類產(chǎn)品廣受看好之外， 另一只曲坦類產(chǎn)品 ?Trexima 也吸引著業(yè)界的眼球。由美國 Pozen 公司研發(fā)、葛蘭素史克銷售的 Trexima 是舒馬曲坦和消炎藥萘普生的復方制劑。 臨床研究顯示，其療效要優(yōu)于市場上現(xiàn)有同類產(chǎn)品 舒馬曲坦。從臨床研究結(jié)果看， Trexima 不僅比原來的曲坦類藥物作用時間快，綜合調(diào)理能力更明顯，而且避免了曲坦類藥物通常會引發(fā)的惡心、畏光和懼聲等不良反應，因此，一旦 Trexima 被獲準上市，其將無可厚非地成為目前偏頭痛市場上惟一通過綜合藥理進行治療的藥物，極具 “ 重磅炸彈 ” 之潛力。 葛蘭素史克的舒馬曲坦一直在偏頭痛藥市場中處于主導地位，近年來其全球銷售額均保持在 10 億美元以上，尤其是在過去的 5 年內(nèi)，其市場銷售增長可謂是穩(wěn)中漸升、一路高漲，盡管這其間曾由于藥價上漲而出現(xiàn)用藥量降低的現(xiàn)象，但也絲毫沒能撼 動該產(chǎn)品的 “ 大佬 ” 地位。 2005 年，其又以 11 億美元的銷售額再次書寫了驕人的業(yè)績，占據(jù)了當年抗偏頭痛藥物市場 32%的份額。然而，由于舒馬曲坦的專利將于 2008 年到期，在看準了偏頭痛藥物市場的巨大需求和舒馬曲坦的市場潛力后，包括以色列梯瓦公司和印度阮氏公司在內(nèi)的諸多仿制藥生產(chǎn)廠商早已紛紛摩拳擦掌，準備在 2008 年第四季度推出該產(chǎn)品的仿制藥，以期在偏頭痛市場分得一杯羹。 在這種情況下，對于葛蘭素史克來說，必須盡快獲得 Trexima 的上市批準，快速而強勢地將其推上市場舞臺，并說服使用舒馬曲坦的患者接受這一新品牌，才 能保住其在偏頭痛市場的重量級地位。 除舒馬曲坦外，大部分自 2002 年以來上市的曲坦類藥物的專利均將在2012 年左右到期，包括阿莫曲坦、納拉曲坦、利扎曲坦、佐米曲坦、夫羅曲坦和依利曲坦等將陸續(xù)在歐盟和美國市場喪失專利保護。 而隨著這些藥物的仿制藥蜂擁入市，抗偏頭痛藥物的市場格局亦必將被改寫。 現(xiàn)階段，處于研發(fā)晚期的許多偏頭痛在研藥物大多是一些僅為了獲得利潤而在現(xiàn)有成熟藥物基礎上開發(fā)出的制劑。除了 Trexima，如今正處于開發(fā)階段的潛力藥物來自 NovaDel、 Zogenix 和 ProEthic 公司。 其中，前兩家公司 利用其各自的給藥系統(tǒng)正在分別開發(fā)舒馬曲坦的制劑 ，而 ProEthic 公司則在 開發(fā)雙氯芬酸鉀 （ diclofenac potassium， PRO-513）。 盡管這些藥物的研發(fā)在如火如荼地進行，然而，其市場的成功與否卻均被曲坦類仿制藥的可利用性所限制。在美國，曲坦類仿制藥的價格有望將降低四分之一，這勢必會吸引一大批患者人群。因此，對于這些在研新型制劑來說，其未來的市場發(fā)展與曲坦類仿制藥的市場動向可謂息息相關。 如此看來，在偏頭痛治療藥物領域，由于處于晚期的在研藥物缺乏創(chuàng)新型品種，因 此，這些創(chuàng)新型制劑的陸續(xù)上市最終將宣告曲坦類藥物時代的結(jié)束。雖然在一些處于研發(fā)早期的藥物中不乏創(chuàng)新性品種，例如谷氨酸受體抑制劑、一氧化氮合酶抑制劑和降鈣素基因相關肽拮抗劑等均在研究中顯示出了喜人的治療潛力，但是這些潛力藥物中最成熟的尚處于 期臨床研究階段。 因此，可以預見，在未來 5 8 年內(nèi)，曲坦類藥物及其仿制藥將繼續(xù)擔綱主角，活躍在偏頭痛的治療舞臺上。 （二）國內(nèi)市場 在我國，偏頭痛的患病率為 732.1/10 萬人。目前該病的發(fā)病率還在呈上升趨勢。 我國 16 大城市醫(yī)院數(shù)據(jù)庫中的抗偏頭痛藥物有 苯噻 啶、麥角胺 +咖啡因、雙氫麥角胺、舒馬普坦（即舒馬曲坦）、佐米曲普坦（即佐米曲坦） 。 2007 年前 3 季度， 16 大城市醫(yī)院抗偏頭痛藥物的銷售金額為 23.5 萬元。 2002-2006 年， 16 大城市醫(yī)院抗偏頭痛藥物的銷售情況見表 1： 16 大城市醫(yī)院數(shù)據(jù)庫中，舒馬普坦的生產(chǎn)廠家有 2 家，分別為海南先聲藥業(yè)有限公司、天津華津制藥廠；佐米曲普坦的廠家僅 1 家，為阿斯利康有限公司。 盡管國外的偏頭痛治療藥物在不斷推陳出新，表現(xiàn)頗為樂觀，但 在國內(nèi)偏頭痛藥物的市場發(fā)展似乎才剛剛起步，曲坦類藥物的 “ 春天 ” 似