繆曉輝 教授 第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院 上海 性乙型肝炎流行特點(diǎn) 慢性乙型肝炎是一種終身疾病 是流行地區(qū)的主要健康問題 需要做好長期治療的打算 治療效果欠佳將影響患者的臨床轉(zhuǎn)歸 J 009; 50:227 et 009; 150:104 et J 008; 48: 幾個(gè)重要的數(shù)據(jù) 確診慢乙肝后 5年累計(jì)肝硬化發(fā)生率 8其中 20%將在 5年內(nèi)發(fā)展為失代償 代償期肝硬化 5年生存率為 80 失代償期肝硬化 5年生存率僅為 14 肝癌成為全球第 5位惡性腫瘤，占所有癌癥約 5% 確診 年肝癌發(fā)生率 2 每年因乙肝相關(guān)終末期肝病或肝癌死亡人數(shù)為 100萬 乙肝相關(guān)終末 期肝病 或肝癌者中 5要肝移植 J 009; 50:227 et 009; 150:104 et J 008; 48: 證據(jù)分級（ 采用 注 釋 符號 證據(jù)分級 高質(zhì)量證據(jù) 進(jìn)一步的研究結(jié)果幾乎不影響目前的評估 A 中等質(zhì)量證據(jù) 進(jìn)一步的研究結(jié)果有可能改變目前的評估 B 低或非常低質(zhì)量證據(jù) 進(jìn)一步的研究結(jié)果很有可能改變目前的評估產(chǎn) 生。目前的任何評估均有不確定性 C 建議分級 強(qiáng)烈建議 影響建議強(qiáng)度的因素包括：證據(jù)質(zhì)量、推定的對患者有意義的轉(zhuǎn)歸及治療費(fèi)用 1 較弱建議 首選方案及價(jià)值有可變性，或更加不確定、更加可能給出較弱的建議。該建議的不確定性更高、治療費(fèi)用更高或資源消耗更多 2 慢乙肝抗病毒治療藥物不斷問世 1992 批準(zhǔn) 療 1 1998 003 2005 2007 2008 核準(zhǔn)上市的首年 1. , et J 008;48(19. 2. (007. 3. (2008. 4. F, et N 004;351:15211531. 5 (007. 6. (008. 7. J, et 006;295:6573. 8. , et 006;130:678686. 9. (007. 10. (007. 治療目標(biāo)（ 通過防止疾病進(jìn)展至肝硬化 、 失代償性肝硬化 、 終末期肝病 、 為達(dá)到治療目標(biāo) ， 必須持續(xù)抑制 以及伴隨病毒抑制而獲得的組織學(xué)改善 由于感染肝細(xì)胞核中 持續(xù)存在 治療終點(diǎn) 治療的基本目標(biāo)是盡可能降低病毒 降至實(shí)時(shí)定量 10， 從而確保病毒復(fù)制最大限度被抑制 ， 并達(dá)到生化學(xué)復(fù)常 、 組織學(xué)改善和防止并發(fā)癥 干擾素 可達(dá)到疾病緩解的目的 (of ; J 009;50:227 治療終點(diǎn) 理想終點(diǎn)： 在 續(xù) 失 ， 和 /或 滿意終點(diǎn)： 久 基本終點(diǎn)： 測不到 (of ; J 009;50:227 應(yīng)答定義（ 原發(fā)無應(yīng)答： 治療 3個(gè)月時(shí)，病毒 于 1病毒學(xué)應(yīng)答： 治療 48周以內(nèi)實(shí)時(shí)定量 (of ; J 009;50:227 應(yīng)答定義（ 部分病毒學(xué)應(yīng)答： 病毒 但實(shí) 時(shí)定量 “ 中效 ” 、 低基因屏障 ， 應(yīng)在治療后 24周評估并做 出治療方案的更改 “ 強(qiáng)效 ” 、 高基因屏障 ， 或出現(xiàn)耐藥較晚的 應(yīng) 在治療后 48周做評估 病毒學(xué)突破： 確證 在治療中病毒 低水平 上升超 過 1選擇出了具有氨基酸替代的 對使用 中的 (of ; J 009;50:227 治療適應(yīng)證 治療 “ 適應(yīng)證 ” 在 同 應(yīng)基于以下三個(gè)標(biāo)準(zhǔn) 綜合考慮 ： 2000IU/10,000 cp/ 和 /或 血清 肝組織活檢 （ 或非創(chuàng)傷性指標(biāo) ） 顯示中到重度壞 死性炎癥和 /或纖維化 （ 如 治療適應(yīng)證 （幾個(gè)特殊情況） 免疫耐受期的 絕大多數(shù)在 30歲以下 、 且無可疑肝損害 ， 以及 無肝癌和肝硬化家族史 無需肝活檢 ， 也無需立即開始治療 必須進(jìn)行隨訪 輕度慢性乙型肝炎患者 2 x 2,000 IU/ 20,000 IU/ 個(gè)體治療取決于疾病嚴(yán)重程度、有無復(fù)發(fā)史、 肝功能、藥物起效時(shí)間、耐藥性、不良反應(yīng)、 治療費(fèi)用及患者的選擇 2008; 2:263治療適應(yīng)證 線治療原則 2,000 IU/和 /或血清 肝組織活檢或有效的非創(chuàng)傷性指標(biāo) 應(yīng)選擇最強(qiáng)效且耐藥性最理想的藥物 給予一線單藥治療 治療適應(yīng)證必須將年齡、健康狀態(tài)和本國現(xiàn)有的抗病毒藥物考慮在內(nèi) J 009; 50:227治療適應(yīng)證 線治療原則（原文翻譯） 由于長期使用中的高耐藥發(fā)生率 ， 不主張優(yōu)先考慮拉米夫 定和替比夫定 ， 除非打算短期使用 推薦將 聚乙二醇干擾素 、 恩替卡韋和替諾福韋 作為一線抗 乙肝病毒藥物 由于阿德福韋的作用比較弱 ， 而且使用一年后耐藥率逐年 升高 ， 推薦作為二線藥物 初始聯(lián)合治療看起來效果不錯 ， 但是迄今研究未顯示優(yōu)于 恩替卡韋和替諾福韋單用 009,5(30):1有的口服抗病毒藥物 戊烷 /烯 ; 無環(huán)磷酸鹽化合物 目前治療結(jié)果 （ 1年 ） 25%39%21%67%60%74%0102030405060708090100P E G - L A M A D V E T V L d T T D 非頭對頭比較； 因此該數(shù)據(jù)僅有提示作用，應(yīng)慎重對待 J 009; 50:227目前治療結(jié)果 （ 1年 ） 63%72%51%90%88%91%0102030405060708090100P E G - L A M A D V E T V L d T T D 非頭對頭比較； 因此該數(shù)據(jù)僅有提示作用，應(yīng)慎重對待 J 009; 50:227目前治療結(jié)果 （ 1年 ） 30%22%12%21%23%21%0102030405060708090100P E G L A M A D V E T V L d T T D 非頭對頭比較； 因此該數(shù)據(jù)僅有提示作用，應(yīng)慎重對待 J 009; 50:22721 療策略 藥物 選擇 恩替卡韋和替諾福韋：一線用藥 強(qiáng)效 、 高基因屏障 、 低耐藥 ， 需長期治療 ， 如果存在明顯有潛在高 耐藥因素 ， 可以修改單藥治療方案 阿德福韋：不推薦 ？ 高耐藥 ， 價(jià)格比替諾福韋貴 ？ 與中國國情不符 替比夫定： 強(qiáng)效 ， 低耐藥基因屏障 ， 基線 以及治療 24周后 易發(fā)生耐藥 拉米夫定： 低價(jià) ， 耐藥發(fā)生率高 有限療程 （ 長期治療 （ 選擇 依據(jù) 有限期療程的 適用于治療期間發(fā)生 由于療程取決于發(fā)生 此 治療前 無 法確定療程 3 x - 00IU/療 失敗的處理 病毒學(xué)突破 發(fā)生在高依從性者的病毒學(xué)突破與病毒耐藥突 變有關(guān) ， 關(guān)聯(lián)因素有： - 高耐藥突變 、 抑制病毒能力較弱的藥物 - 基線病毒載量較高 - - 部分病毒學(xué)應(yīng)答者 應(yīng)通過 在臨床耐藥前發(fā)現(xiàn)突破 實(shí)施挽救治療：無交叉耐藥 治療 失敗的處理 病毒學(xué)突破 發(fā)生在高依從性者的病毒學(xué)突破與病毒耐藥突 變有關(guān) ， 關(guān)聯(lián)因素有： - 高耐藥突變 、 抑制病毒能力較弱的藥物 - 基線病毒載量較高 - - 部分病毒學(xué)應(yīng)答者 應(yīng)通過 在臨床耐藥前發(fā)現(xiàn)突破 實(shí)施挽救治療：無交叉耐藥 拉米夫定 替比夫定 恩替卡韋 阿德福韋 替諾 福韋 野生型 S S S S S M 2 0 4 I R R I S S 0 M + M 2 0 4 V R R I S S A 1 8 1 T/V I S S R S T S S S R I 0 M + M 2 0 4 V /I I 1 6 9 T V 1 7 3 L 0 V R R R S S 0 M + M 2 0 4 V /I 4 G S 2 0 2 I/ G R R R S S 常見變異的交叉耐藥性 (of ; J 009;50:227 治療 失敗的處理 病毒學(xué)突破 耐 推薦換 耐 為 耐 耐 諾福韋（阿德福韋？） 耐 未發(fā)生，如果發(fā)生 ,可加用任何一個(gè) 重肝病的處理 代償期肝硬化 抗病毒治療不以 平為依據(jù) 代償良好的患者可以考慮 干擾素治療 推薦選擇強(qiáng)效且低耐藥的 治療 48周后病毒仍可測，則必須加用無交叉耐藥的 如果不得不處方 議聯(lián)合 應(yīng)長期抗病毒治療 并密切監(jiān)測 必須在特殊肝病醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行抗病毒處理 即使病毒載量很低，也應(yīng)抗病毒治療 推薦選擇強(qiáng)效且低耐藥的 抗病毒效果可在 3 可能需要肝移植，但是移植前抗病毒治療可減少移植后乙肝復(fù)發(fā) 嚴(yán)重肝病的處理 失代償期肝硬化 移植后乙肝復(fù)發(fā)的問題嚴(yán)重 對 果肯定（復(fù)發(fā)低于 10%）（ 合高價(jià)乙肝免球 強(qiáng)效 推薦應(yīng)用（ 嚴(yán)重肝病的處理 移植后防乙肝復(fù)發(fā) 合并 急性重型肝炎合并感染 兒童、孕婦 免疫抑制治