蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 大腦膠質(zhì)瘤病的分型研究 1 前 言 1 研究背景 腦膠質(zhì)瘤是最常見顱內(nèi)原發(fā)性腫瘤，腫瘤發(fā)生于有限的顱腔容積內(nèi)，依靠現(xiàn)代先進的顯微外科手術(shù)技術(shù)，對于像腦膠質(zhì)瘤這種惡性腫瘤來說，幾乎仍然不可能做到 全 部 切 除腫瘤 ， 并且手術(shù)后復(fù)發(fā)的幾率仍很高 1,2；而對于膠質(zhì) 瘤， 多呈侵襲性生長，腫瘤細(xì)胞惡性增殖的結(jié)果通常是造成其致死的主要原因；手術(shù)后的化療和（或）放療等治療效果差，并且會產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)；腫瘤對放化療的抵抗等原因，有關(guān)腦膠質(zhì)瘤的預(yù)后研究結(jié)果顯示， 5 年生存率不足 5%1。 通常認(rèn)為膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展，以及腫瘤細(xì)胞的起源，其根本原因是由于無限增殖和凋亡抑制；近年來，對腫瘤細(xì)胞增殖和凋亡調(diào)控機制的不斷深入研究，是膠質(zhì)瘤研究領(lǐng)域的重要進展之一 3。在 顱內(nèi)原發(fā)性腫瘤 中，對于 最常見 惡性膠質(zhì)瘤， 在過去的 20 年內(nèi)，發(fā)病率有所上升，惡性膠質(zhì)瘤以對放化療的抵抗為特征，預(yù)后差。在一些臨 床試驗中，根據(jù)不同的分子生物 學(xué)標(biāo)志，從而進行膠質(zhì)瘤的個體化治療4； 輔助化療 能增加病人的生存時間，化療同步放療可以為病人帶來生存益處 5。臨床試驗 表明，當(dāng)膠質(zhì)瘤的分子生物學(xué)標(biāo)志與靶向治療相聯(lián)系時， 能更好地指導(dǎo)針對不同病人的個體化治療，從而提高膠質(zhì)瘤的診斷水平并改善患者預(yù)后 4。對于新診斷的惡性膠質(zhì)瘤的患者， 替莫唑胺（ 同步 放療是標(biāo)準(zhǔn)化的治療方式5，但是，生存時間仍然很短 。 近年來神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)發(fā)展很快，努力做到在術(shù)前能評估腫瘤的精確位置，但是這些先進的方法仍有它的局限性，患者的預(yù)后很差 6。其原因一是先進的顯微外科技術(shù)目前仍不能全切腫瘤，也不能做到對正常腦功能的無創(chuàng)；二是無法從根本上消除膠質(zhì)瘤細(xì)胞對化療與放療的抵抗作用，由于這些原因也是影響膠質(zhì)瘤患者預(yù)后的因素 1,7 然而，手術(shù)切除是目前主要的治療手段，盡可 能的全切除腫瘤 ， 而沒有神經(jīng)功能的損害是腦膠質(zhì)瘤手術(shù)追求的最高目標(biāo) 6。 高級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤 屬于 或 的膠質(zhì)瘤，其共同特點是 腫瘤惡性和浸潤性質(zhì)， 一般來說 ，高級別膠質(zhì)瘤有不良預(yù) 后， 腫瘤通常具有快速惡變和 對治療 抵抗 。腫瘤的浸潤性質(zhì)意味著外科手術(shù)不能完全切除 ,大部分人 會重新在原腫瘤的 2厘米 范圍內(nèi) 的原始位置復(fù)發(fā)。 使用顯微外科手術(shù)技術(shù)全切腫瘤是腦膠質(zhì)瘤最重要和最基本的治療方法。 一些有關(guān)術(shù)前和術(shù)中的外科治療技術(shù)進展， 神經(jīng)影像和功能區(qū)的定位技術(shù)確保在手蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 大腦膠質(zhì)瘤病的分型研究 2 術(shù)中安全的切除腫瘤 6。 有證據(jù)表明，手術(shù)是否全切是影響患者預(yù)后的主要因素。準(zhǔn)確的腦 解剖知識是最重要的，沒有任何技術(shù)能夠取代顯微解剖知識。但是，腦回和腦溝的解剖與功能變異，使得大腦半球顯微手術(shù)變得困難； 對于神經(jīng)外科醫(yī)生，依靠二維的 確定位腫瘤的位置是比較困難的， 而 計算機程序重建 3經(jīng)外科醫(yī)生可以利用術(shù)前 3D 圖像制定手術(shù)計劃，模擬術(shù)中操作，準(zhǔn)確定位腫瘤位置和設(shè)計最佳的手術(shù)入路，缺點是術(shù)中需糾正術(shù)前定位不準(zhǔn)確，糾正腦漂移。 大腦膠質(zhì)瘤病 （ 是病變涉及全腦范圍的多以星形膠質(zhì)瘤細(xì)胞彌漫性 廣泛 浸潤大腦半球 3 個或 3 個以上腦葉及其 中樞 結(jié)構(gòu)，無明確邊界，常為 近中線結(jié)構(gòu)雙側(cè)分布于各大腦半球，并可以蔓延至小腦幕以下或者脊髓的結(jié)構(gòu)。較早的文獻 稱 之為 “ 彌漫性膠質(zhì)瘤病 ” 或 “ 彌漫性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤病 ” 9,11,12， 此病由 1938 年首次報道 13。 由于該病臨床少見，有關(guān) 究的相關(guān)文獻仍是以組織病理學(xué)類型來分類， 隨著神經(jīng)影像學(xué)的發(fā)展，特別是近一、二十年來，有關(guān) 報道逐漸增多 ，需要新的分類方法指導(dǎo)臨床診療，提高患者的預(yù)后；但尚未被深入認(rèn)識，在分型和臨床診治等 方面仍存在諸多爭議。 2 歷史及定義 938由 3首次將本病命名 為大腦膠質(zhì)瘤病。 大約在同一時間，彌漫性腦 膠質(zhì)瘤病” （ 描述當(dāng)時病例的尸檢結(jié)果 ， 1943年經(jīng)尸檢確診 了 第一例 從那 以后 ，許多回顧性病例報告主要是單一機構(gòu) 完成。 總體而言， 至今有關(guān) 道 仍未能充分認(rèn)識該病， 到目前報道有約 400例。由于沒有特異性及臨床特點，診斷困難，隨著活檢技術(shù)和 神經(jīng) 影像技術(shù)的發(fā)展，依據(jù) 一例在死亡前的確診病例是在 1987年 9；較早的文獻 多將 該 病命名為 “ 彌漫性腦膠質(zhì)瘤病 ” （ 和 “ 彌漫性星形細(xì)胞瘤 ” (9； 1979年，未分化的胚胎腫瘤”改為“ 來源不明 神經(jīng)上皮 腫瘤 ” 9,12,14；隨著 越來越多的證據(jù) 的出現(xiàn)， 為 有高度侵襲性 腦膠質(zhì)瘤 的一種亞型 ， 不再認(rèn)為 立的 疾病 。像其他神經(jīng)膠質(zhì)瘤 分類一樣 ， 因及早期分子 生物 學(xué)的 發(fā)生 發(fā)展很大程度上 仍 是未知的。2000年 版以后的 名為“ 大腦膠質(zhì)瘤病 ” 9，將 來源未定的神經(jīng)上皮腫瘤 ” ， 由于 其 惡性生物學(xué)行為， 屬 級 15。 2007 年 最新版 經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類 16定義為中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常彌漫性浸潤性星型細(xì)胞 瘤， 侵犯大腦半球 3 個或 3 個以上腦葉， 受累及主要以腦 白質(zhì)結(jié)蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 大腦膠質(zhì)瘤病的分型研究 3 構(gòu) 為主， 常 侵潤 兩側(cè)半球，并可向腦干、小腦，甚至脊髓發(fā)展。 病隱匿，呈進行性發(fā)展 17,18，病程長短不一，常以顱內(nèi)壓增高、性格改變、癲癇、肢體活動無力、精神和行為異常為主要表現(xiàn)，這些表現(xiàn)均無明顯特異性 14,19 依據(jù)影像學(xué)及病理學(xué)特征，可將 為兩種類型 10,23即 1 型是經(jīng)典型，為腫瘤細(xì)胞彌漫性浸 潤性 分布 ，受累 正常腦 組織結(jié)構(gòu)體積增大，而沒有局灶性腫塊形成。2型可稱為腫塊型，表現(xiàn)為初次就診時伴隨彌漫性病變的基礎(chǔ)上局灶性腫塊形成，通常認(rèn)為是 由 1 型發(fā)展而來 ，腫瘤惡性程度高 。 樞神經(jīng)系統(tǒng) 檢查可見腫瘤性病變呈彌漫性侵潤性生長，腫瘤至少累及 3 個腦葉，一側(cè)大腦半球或半球的大部或雙側(cè)半球彌漫性受累及，胼胝體多受累，大腦半球多個腦葉以及基底節(jié)、腦干、小腦及幕下結(jié)構(gòu)，病變早期占位效應(yīng)不明顯或較輕，晚期可有占位效應(yīng) 21,27 掃通常與正常腦組織相比呈等密度或稍低密度， 示腫瘤細(xì)胞侵犯范圍內(nèi)為等信號或稍低信號， 示腫瘤區(qū)為高信號；增強 描，腫瘤區(qū)常不顯示強化，或稍有強化。組織病理學(xué)上表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞彌漫性生長，病變區(qū)域腦組織體積增大，變硬，但腦組織基本輪廓清楚，呈結(jié)構(gòu)型生長，大體標(biāo)本 1 型 不出局 部有明顯的腫塊存在，腫瘤侵潤區(qū)域腦實質(zhì)結(jié)構(gòu)破壞不明顯，腦組織正常結(jié)構(gòu)存在； 2 型 死、囊變和出血少見 30 蘭州大學(xué)第二醫(yī)院 2010 年 3 月至 2012 年 11 月經(jīng)病理證實的 3 例。病例納入標(biāo)準(zhǔn)： 顯示病變 廣泛 侵犯 大腦半球 3 個或 3 個以上腦葉及其 中樞結(jié)構(gòu)，且所有病例均經(jīng)手術(shù)病理證實；排除為顱內(nèi) 多 發(fā)膠質(zhì)瘤的病例。本文報告并結(jié)合國外文獻探討 分型及病理和影像學(xué)特征。 蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 大腦膠質(zhì)瘤病的分型研究 4 資料與方法 1 臨床資料 本組 收集 蘭州大學(xué)第二醫(yī)院 2010 年 3 月至 2012 年 11 月經(jīng) 手術(shù)病理證實的者 13 例（見表 1），所有的病例依據(jù)影像和病理學(xué)表現(xiàn)分為兩型，其中 型 9 例， 型 4 例；男性 6 例，女性 7 例； 最小 年齡 10 歲，最大年齡57 歲，平均年齡 為 38 歲。 2 分型標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)影像和病理學(xué)特征，將 為兩種類型：即 1 型是 經(jīng)典型 ，為腫瘤細(xì)胞彌漫性 廣泛 浸潤性生長，受累 腦 組織結(jié)構(gòu)體積增大， 在這基礎(chǔ)上 而沒 有明顯局灶性腫塊形 成； 2 型可稱 為腫塊型，初次就診時表現(xiàn)為伴隨彌漫性病變的基礎(chǔ)上局灶性腫塊形成 。 3 神經(jīng) 影像學(xué) 全部病例均行頭顱 掃 及增強 掃描 。常規(guī) 掃 4 個序列，主要包括 失狀位 位 列 ， 部分病例加作冠狀位； 所有病例均行 強掃描，部分病例選擇病灶中心行磁共振波譜(描。 4 組織 病理學(xué) 對 手術(shù) 后 部分切除的 腫瘤 標(biāo)本進行常規(guī)固定，分別 鏡 下 觀察，部分腫瘤標(biāo)本固定后送電鏡觀察。依據(jù) 2007 年 內(nèi)腫瘤 分級標(biāo)準(zhǔn)進行分 類和 分級并統(tǒng)計 項指標(biāo)免疫組化結(jié)果 35。 蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 大腦膠質(zhì)瘤病的分型研究 5 表 1 13 例 一般 資料 和臨床表現(xiàn) 編號 性別 年齡(歲 ) 病程(月 ) 臨床 癥狀 神經(jīng)系統(tǒng)檢查 1 男 10 癇 記憶力減退，左側(cè)肢體肌力 3 級 60 2 女 45 15 頭痛、嘔吐 視乳頭水腫，記憶力減退 50 3 男 32 3 頭痛 反應(yīng)遲鈍 70 4 女 45 1 惡心、嘔吐 左側(cè)肢體肌力 3 級 70 5 女 57 1 頭痛、嘔吐 視乳頭水腫 60 6 男 38 24 頭痛 視力下降 60 7 女 42 26 頭痛 記憶力減退 80 8 男 32 3 癲癇 記憶力減退，右側(cè)肢體肌力 3 級 70 9 男 42 12 頭痛 視乳頭水腫 80 10 男 47 2 肢體無力 顱神經(jīng)受損 70 11 女 37 6 頭痛、嘔吐 視乳頭水腫 70 12 女 33 8 癲癇 右側(cè)肢體肌力 4 級 60 13 女 31 1 頭痛、嘔吐 視乳頭水腫，視力下降 70 蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 大腦膠質(zhì)瘤病的分型研究 6 結(jié) 果 1 臨床表現(xiàn) 患者入院前病程 26 個月不等，以頭痛為首發(fā)癥狀者有 8 例， 癲癇發(fā)作3 例；幾乎所有的患者都有不同程度的顱高壓癥狀， 癥狀呈進行性加重趨勢 ；神經(jīng)系統(tǒng)體查 發(fā)現(xiàn)都有 行為或認(rèn)知障礙 、 肢體肌力肌張力降低 或顱神經(jīng) 受 損等表現(xiàn)（見表 1） 。 2 病變 的部位及其 范圍 犯 3個或 3個以上腦葉 ， 范圍廣泛。其中 6例累及 3個腦葉， 6例累及4個腦葉， 1例累及 5個腦葉，病變主要在額葉、顳葉和頂葉呈彌漫性生長，基底節(jié)受累 5例， 胼胝體受累 11例，表現(xiàn)為胼胝體彌漫性腫脹，其中 型 的病例中兩側(cè)大腦半球腦葉均受累較多 （ 3/4） （見表 2）。 3 影像學(xué)檢查 結(jié)果 有的病例 可有中線結(jié)構(gòu)偏移。 1信號為主， 型病例可見局灶性腫塊，邊界不清； 均伴有周圍腦組織腫脹， 少見出血、壞死及囊變； 增強掃描 顯示有 3例可見不規(guī)則結(jié)節(jié)狀 或點狀 強化， 10例無強化， 型多有強化（ 3/4） 。 、膽堿 /肌酸 （ r） 和膽堿 / 比值的升高，以及 據(jù) 其中 1型 9例， 2型 4例 （ 見圖 1和 2） 。 蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 大腦膠質(zhì)瘤病的分型研究 7 表 2 13例 檢查 結(jié)果 編號 分型 侵犯范圍 點 強化 1 2 雙側(cè)額葉、右顳葉、島葉、胼胝體、基底節(jié) 長 灶腫塊 結(jié)節(jié)狀強化 2 1 雙側(cè)額葉、顳葉、頂葉、島葉、胼胝體、基底節(jié) 長 強化 3 2 雙側(cè)額葉、顳葉、右頂葉、胼胝體、基底節(jié) 長 灶腫塊 無強化 4 1 雙側(cè)額葉、右顳葉、胼胝體、基底節(jié) 長 強化 5 1 右側(cè)額葉、顳葉、胼胝體、島葉 長 強化 6 2 左側(cè)額葉、顳葉、頂葉、島葉、胼胝體、基底節(jié) 長 灶腫塊 結(jié)節(jié)強化 7 1 左側(cè)額葉、顳葉、胼胝體、島葉 長 強化 8 1 雙側(cè)額葉、右顳葉、島葉、胼胝體、基底節(jié) 長 強化 9 1 雙側(cè)額葉、右顳葉、島葉、基底節(jié) 長 強化 10 1 右側(cè)顳葉、頂葉、枕葉、基底節(jié)、胼胝體 長 強化 11 1 雙側(cè)額葉、左顳葉、胼胝體、基底節(jié) 長 強化 12 1 雙側(cè)額葉、右顳葉、胼胝體、基底節(jié) 長 強化 13 2 雙側(cè)額葉、左顳葉、島葉、胼胝體、基底節(jié) 長 灶腫塊 小結(jié)節(jié)強化 蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 大腦膠質(zhì)瘤病的分型研究 8 圖 1 型的影像學(xué)表現(xiàn) 強及 ，右側(cè) 顳、頂葉、島葉、基底節(jié)彌漫性高信號，胼胝體肥厚，境界模糊，中線結(jié)構(gòu)偏移，增強未見明顯強化 ；及 蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 大腦膠質(zhì)瘤病的分型研究 9 圖 2 型的影像學(xué)表現(xiàn) 強及 ，右側(cè) 顳、頂葉、基底節(jié)彌漫性 高信號，范圍明顯擴大，右側(cè)基底節(jié)區(qū)明顯腫塊影，周圍腦組織腫脹，腦溝變淺，未見中線結(jié)構(gòu)移位 ； 及 蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 大腦膠質(zhì)瘤病的分型研究 10 4 病理 檢查結(jié)果 大體標(biāo)本檢查 可將 型與 2型。 顯微鏡下可見 腫瘤膠質(zhì)纖維 排列 較疏松， 可 由星形細(xì)胞樣的長梭形膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成，細(xì)胞體積 明顯 增大。 免疫組化染色可見神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白（ 性， 等； 超微結(jié)構(gòu)顯示腫瘤 細(xì)胞 胞漿及胞突內(nèi)含有多少不等的中間絲 (膠質(zhì)細(xì)絲 )， 電鏡下腫瘤細(xì)胞 具有星形膠質(zhì)細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)特征。 根據(jù)1型 級別型膠質(zhì)瘤 多見， 2型 為 高級別膠質(zhì)瘤的特點 （見表 3）。 表 3 13例 編號 病理 類型 分級 免疫組化染色 電鏡 性細(xì)胞數(shù) (%) 星型細(xì)胞瘤 級 5 + + 2 星型細(xì)胞瘤 級 10 + + 3 星型細(xì)胞瘤 級 4 星型細(xì)胞瘤 級 膠質(zhì)細(xì)絲 5 星型細(xì)胞瘤 級 6 少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤 級 5 + + 無 7 星型細(xì)胞瘤 級 5 + + 膠質(zhì)細(xì)絲 8 星型細(xì)胞瘤 級 5 + + 膠質(zhì)細(xì)絲 9 少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤 級 10 星型細(xì)胞瘤 -級 膠質(zhì)細(xì)絲 11 少突 級 12 星型細(xì)胞瘤 級 5 + + 13 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 級 20 + + 蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 大腦膠質(zhì)瘤病的分型研究 11 圖 3 組織病理學(xué) 表現(xiàn) 超微結(jié)構(gòu)（ 20000倍）示腫瘤胞漿及胞突內(nèi)含有多少不等的膠質(zhì)絲，具有星形 膠質(zhì)細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)特征； 病理檢查（ 200倍）示星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤 級 ，少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤 級 ； 免疫組化（ 200倍）示 )， )， 5%。 蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 大腦膠質(zhì)瘤病的分型研究 12 表 4 13 例 病理和影像學(xué) 統(tǒng)計 結(jié)果 GC(n=9) GC(n=4) C(n=13) of ) 平均年齡 (歲 ) 42 28 38 男：女 3： 6 3:1 6:7 病變范圍 雙側(cè)大腦半球 6（ 3（ 9（ 單側(cè)大腦半球 3（ 1（ 4（ 胼胝體 8（ 4（ 100） 12（ 基底節(jié) 7（ 4（ 100） 11（ 幕下結(jié)構(gòu) 0（ 0） 0（ 0） 0（ 0） 病理類型 星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤 7（ 2（ 9（ 少突 1（ 0（ 0） 1（ 少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤 1（ 1（ 2（ 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 0（ 0） 1（ 1（ 病理級別 低級別 9（ 100） 3（ 12（ 高級別 0（ 0） 1（ 1（ 蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 大腦膠質(zhì)瘤病的分型研究 13 討 論 中樞神經(jīng)系統(tǒng)一種少見的、惡性的、預(yù)后極差的原發(fā)腫瘤性疾病。由于 床少見，國內(nèi)對該病尚未深入認(rèn)識，在分型、病理和影像學(xué)等方面無系統(tǒng)研究，也無較廣泛地區(qū)大宗病例的流行病學(xué)調(diào)查。 6等報道 33 例 初診時的平均年齡 1 型為 56 歲， 2 型為 44 歲，男女比例為 。 0對22 例 者進行回顧性研究 最常見的癥狀為感覺運動障礙（ 、癲癇發(fā)作（ 、認(rèn)知功能紊亂（ ，頭痛（ 。當(dāng)前最大宗病例的報告是 7等綜合分析 296 例 例，其癥狀包括癲癇（ 92 例），顱內(nèi)壓增高（ 58 例），精神和性格改變（ 55 例），或局灶性神經(jīng)功能缺損（ 50 例）。本組病例中幾乎所有的 患者均有高顱壓癥狀，所以在治療方案的選擇上降低患者的顱內(nèi)壓顯得尤為重要。 瘤細(xì)胞 具有 沿神經(jīng)束廣泛擴散能力、 惡性 浸潤能力， 通常認(rèn)為 發(fā)展成團塊狀腫瘤， 并 在室周組織中造成多重?fù)p害，嚴(yán)重影響患者預(yù)后 8,9。 大腦 膠質(zhì)瘤病 （ 是指膠質(zhì)瘤細(xì)胞彌漫性 廣泛 浸潤大腦半球 3 個或 3 個以上腦葉及其 中樞 結(jié)構(gòu)，無明確邊界，常為 近中線結(jié)構(gòu)雙側(cè)分布并可以蔓延到小腦幕下或者脊髓； 以往 文獻多 稱 “ 彌漫性膠質(zhì)瘤病 ” 或 “ 彌漫性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤病 ” 9,11,12。此病由 1938 年首次報道 13，由于該病臨床少見，有關(guān) 究的相關(guān)文獻仍是以組織病理學(xué)類型來分類， 隨著神經(jīng)影像學(xué)的發(fā)展，特別是近一、二十年來，有關(guān) 報道逐漸增多 ，需要新的分類方法指導(dǎo)臨床診療，提高患者的預(yù)后； 但尚未被 深入認(rèn)識，在有關(guān)分型和臨床診療方面仍存在諸多爭議。 1 病因和發(fā)病機制 隨著神經(jīng)系統(tǒng) 腫瘤分子生物學(xué)的飛速發(fā)展，通常認(rèn)為腫瘤的形成可能與正常腦組織細(xì)胞內(nèi)環(huán)境改變和基因的變異有關(guān)。 起源目前還不十分清楚，目前主要有三種假說 7,8,28,38：膠質(zhì)細(xì)胞先天發(fā)育異常，使膠質(zhì)細(xì)胞呈瘤細(xì)胞樣無限增生、具有高度的侵襲性 39；多中心起源學(xué)說，腫瘤細(xì)胞多處起源，然后呈侵潤性發(fā)展，最后融合成大腦半球廣泛區(qū)域的腫瘤； 單中心起源學(xué)說，腫瘤系灶內(nèi)增值擴散，而后大腦半球廣泛侵潤而形成。 目前傳統(tǒng)的治療方法并不能從根本上提高 者的存活期：一是不能全切蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 大腦膠質(zhì)瘤病的分型研究 14 腫瘤，二是無法消除腫瘤細(xì)胞對化學(xué)藥物與放射治療的抵抗作用 9。侵襲性是重要的臨床特征之一，也是 后差的原因 40,41。 分子遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)， 號外顯子突變與 發(fā)生有關(guān)； 其他遺傳缺陷有： 13q 或 10q 染色體的丟失和 7q 的插入 ， 相似的基因改變也發(fā)生在 其他類型 膠質(zhì)細(xì)胞 瘤中， 從而 認(rèn)為 普通 膠質(zhì)瘤的一個亞型 42。 潤大腦半球廣泛區(qū)域，主要 包括胼胝體、丘腦 、小腦 、腦干， 遠(yuǎn)比通常觀察到的彌漫性腦膠質(zhì)瘤受累范圍廣泛 12，胼胝體受累有助于 脫髓鞘疾病 鑒別 42； 有文獻 42報到 17 個病例中， 3 個 級腫瘤患者 都有胼胝體受累，但與患者 總體生存率之間并太大的關(guān)系； 胼胝體受累有利于患者的預(yù)后，這可能反映了 原發(fā)胼胝體腫瘤的不同，胼胝體附近的低級別腫瘤可能更容易通過白質(zhì)束進行擴散。 2 分型 數(shù)是首先彌漫性 廣泛 浸潤大腦皮質(zhì) 結(jié)構(gòu)， 主要特點是 腫瘤瘤細(xì)胞呈廣泛侵襲性 生長， 進而蔓延到白質(zhì)以及腦深部結(jié)構(gòu)，受累范圍廣，通常 以腦白質(zhì)為主，可同時累及胼胝體、基底節(jié)、 小腦，也可蔓延到 腦干 和 脊髓等，其中侵犯胼胝體最為常見 9,37。有關(guān)“腦葉”的具體定義尚有爭議，通常腫瘤侵犯至幕下結(jié)構(gòu)，所以基底節(jié)、后顱窩結(jié)構(gòu)及脊髓應(yīng)分別視為一個腦葉 。 依據(jù)影像學(xué)及病理學(xué)特征，可將 為兩種類型：即 1 型是經(jīng)典型，為腫瘤細(xì)胞彌漫性浸潤性生長，受累 腦 組織結(jié)構(gòu)體積增大， 可有中線偏移， 而沒有 明顯 局灶性腫 塊形成 ； 2 型可稱為腫塊型，初次就診時表現(xiàn)為伴隨彌漫性病變的基礎(chǔ)上局灶性腫塊形成， 通常認(rèn)為 可由 1 型發(fā)展而來， 腫瘤腫塊可 具有 高級別膠質(zhì)瘤的特點。對于初次就診時表現(xiàn)為局灶性腫塊，后隨訪發(fā)現(xiàn)向多個腦葉浸潤擴展的膠質(zhì)瘤，有人稱其為繼發(fā)性 C） 9,10,23,26。 瘤 細(xì)胞成分多為 級星形細(xì)胞瘤，少數(shù)為 級或 級膠質(zhì)瘤成分，但 型中含高級別 腫瘤 細(xì)胞成分更常見， 腫瘤細(xì)胞惡性變明顯， 故 推測 型預(yù)后更差 9,23,26。 有文獻報道 19,24 型以高級別膠質(zhì)瘤多見，本組病例中 型以低級別膠質(zhì)瘤多見，但 2 型病例仍以低級別星形細(xì)胞瘤常見。 3 影像學(xué)特征 現(xiàn)代神經(jīng)影像技術(shù)對于 斷主要考慮腫瘤的大小、有無明顯的腫瘤結(jié)節(jié)、侵襲大腦半球個腦葉、腫瘤與重要腦功能區(qū)的關(guān)系；神經(jīng)影像診斷主要包括蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 大腦膠質(zhì)瘤病的分型研究 15 于 且 以顯示病灶的侵襲范圍 ，從而個體化選擇手術(shù)治療方案 27,29,44。毫無疑問磁共振成像技術(shù)目前是無創(chuàng)傷檢查的“金標(biāo)準(zhǔn)”。隨著磁共振檢查技術(shù)的進步，在形態(tài)基礎(chǔ)上的腦功能成像，其中包括灌注成像（ 、波譜成像（ 血氧依賴性功能磁共振成像（ 彌散加權(quán)成像（ 彌散張量成像（ 也開始應(yīng)用于臨床 45 瘤 廣泛侵潤大腦半球多個腦葉及白質(zhì)結(jié)構(gòu)，呈侵襲性生長，神經(jīng)影像在判斷 瘤方面具有重要應(yīng)用價值 27，通常作為判斷 邊界及術(shù)后復(fù)發(fā)的依據(jù)，也可為將來患者復(fù)查和隨訪的依據(jù)，從而能有效評價患者預(yù)后，并且臨床上多以 C 腫瘤組織的邊界 42,48。 常表現(xiàn)為 以低信號 或等信 號 為主， 為均勻高信號，可 用于 顯示其病變范圍和分型 41。 磁共振波譜分析 （ 反映了腦組織能量代謝 的 改變 ， 由于 瘤細(xì)胞的彌漫分布， 通常 腫瘤細(xì)胞代謝活躍，故常表現(xiàn)為 降低，而造成 升高；與正常腦組織相比， 瘤組織 r 和 比值升高27,28,41,44,47,49新近研究發(fā)現(xiàn)， 僅反映腫瘤的增值情況，而且可以在立體定向活檢術(shù)前指導(dǎo)準(zhǔn)確定位和術(shù)后局部放療， 作為 非侵襲性的檢測常發(fā)生 型 變中的代謝產(chǎn)物 2 2水平，而且可以以此評價患者預(yù)后 25,47,53。 一種非侵入性的檢查，可以用于檢測腦腫瘤的代謝特征 50，與正常腦組織相比，腫瘤組織的 高，而 平較低 。在均質(zhì)膠質(zhì)瘤中 與 數(shù) 正相關(guān) , 與異質(zhì)性膠質(zhì)瘤負(fù)相關(guān) ； 體生存率 負(fù)相關(guān)，與 數(shù) 正相關(guān)。 影像學(xué)檢查對于診斷本病具有重要價值。 查無特異性，難以準(zhǔn)確地反映病灶范圍 ； 查中樞神經(jīng)系統(tǒng) 病變能力比 為靈敏，能夠更好的顯示病灶的范圍。 正電子發(fā)射計算機斷層顯像 （ 是最新報道用于 斷中 的一種無創(chuàng)檢查手段，可以利用不同的示蹤劑的分析 征 46。 29報道 2 例行 氟脫氧葡萄糖 （ 查提示 1 例 1 型 其活性降低，而另一例 2 型 之相反； 3 例行甲基絡(luò)氨酸 （ 查提示示蹤劑在 1 例 1 型 白質(zhì)結(jié)構(gòu)中活性降低， 2 例 2 型 高。 46利用 11 例 12 歲的男性 1 型 者行 查，發(fā)現(xiàn)病變區(qū)域示蹤劑 增加 ，而利用 11 例 59 歲的女性 2 型 者行 析，發(fā)現(xiàn)病變區(qū)域代謝率呈明顯倍數(shù)增加 。 4 組織病理學(xué)表現(xiàn) 蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 大腦膠質(zhì)瘤病的分型研究 16 樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類 (2007 版 )16將其歸類于神經(jīng)上皮組織腫瘤中的星形細(xì)胞瘤，具有惡性生物學(xué)行為，相當(dāng)于 級； 依照 這個定義，本組病例中有膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 級 1 例，所以有關(guān) 病理分類標(biāo)準(zhǔn)仍有待于更進一步的研究 。 瘤細(xì)胞多以 星形細(xì)胞瘤 常見 ，也可見 其他 病理類型 54。按照新版 類標(biāo)準(zhǔn)，少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和混合細(xì)胞瘤應(yīng)不屬于 一問題當(dāng)前仍有爭議 41。本組 13 病例中，星形細(xì)胞瘤 -級 1 例，星形細(xì)胞瘤級 9 例；少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤 2 例，少突 例， 多形性 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 1 例 。0等報道 22 例 者中， 級星形細(xì)胞瘤（ ，級星形細(xì)胞瘤 （ ， 級星形細(xì)胞瘤 （ 。 大體標(biāo) 本檢查可將 型與 2型。 1型由于腫瘤組織 廣泛，腫瘤彌漫性生長，無界限清楚的腫瘤腫塊形成， 2型除了彌漫性生長外還可見明顯的腫塊，腫瘤腫塊 的病理惡性度高，具有 高級別膠質(zhì)瘤的特點。 免疫組化染色中常用 瘤細(xì)胞胞質(zhì) 55，有些病例 兩者均為陽性，有些則為陰性 ； 幾無陽性標(biāo)記到 60%， 不能作為診斷依據(jù) 35,55。 通常認(rèn)為 且具有惡性浸潤能力 或者 腫瘤轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重 影響患者預(yù)后。 在組織病理學(xué)方面， 瘤細(xì)胞形態(tài)具有較高的異型性，腫瘤組織各部分之間細(xì)胞分裂指數(shù)各不相同，腫瘤細(xì)胞增殖潛能與低級別膠質(zhì)瘤相當(dāng)。但是，數(shù)從 1 20%不等，除了具有典型的低級別膠質(zhì)瘤的特征外，而 型表現(xiàn)出高級別膠質(zhì)瘤的特征。 漫性腫瘤細(xì)胞通常分布于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞之間，有核細(xì)胞呈橢圓形或梭形，通常細(xì)胞染色較深。 腫瘤細(xì)胞多呈星形膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)，具有星形膠質(zhì)細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)特征 36,43，故可以確定大多數(shù) 星形膠質(zhì)細(xì)胞起源。 免疫組織化學(xué)染色及分子生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，尚未檢測到不存在于普通膠質(zhì)瘤中的基因改變 ，也未 發(fā)現(xiàn) 異性標(biāo)記物，所以多數(shù)學(xué)者認(rèn)為 常見膠質(zhì)瘤的一個亞型 38,56。 5等研究發(fā)現(xiàn)， 1 型 者幾乎無異檸檬酸脫氫酶同工酶 1（ 基因和 因 突變， 2 型病例中 42%發(fā)生 因突變而 由此推測 1 型 星形細(xì)胞腫瘤并不存在明顯的遺傳學(xué)關(guān)系 57。 5 臨床特點 5 1 臨床表現(xiàn) 蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 大腦膠質(zhì)瘤病的分型研究 17 部分位于腦實質(zhì)內(nèi)，腫瘤病變的部位、生長方式和生長速度決定它對腦組織的影響及臨床表現(xiàn)，病變通過局部效應(yīng)和與周圍組織關(guān)系產(chǎn)生臨床癥狀和體征，腫瘤破壞正常神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的功能、產(chǎn)生刺激 癥狀（如局灶癲癇）和神經(jīng)功能缺失 19,58。 一般性神經(jīng)癥狀包括頭痛、嘔吐、視力減退、平衡失調(diào)、癲癇發(fā)作和精神癥狀等 14,20,37,41,59。頭痛大多是由于顱內(nèi)壓升高，壓迫、牽扯遍布顱內(nèi)的硬腦膜和血管上的痛敏神經(jīng)末梢而產(chǎn)生的，因而通常為雙側(cè)的、彌散的，而非局灶性。嘔吐系顱內(nèi)壓增高引起，多出現(xiàn)在清晨，不伴惡心，呈噴射性。腫瘤引起的顱內(nèi)壓升高最常見的體征是眼底視神經(jīng)盤水腫，多為雙側(cè)性，且多有視網(wǎng)膜出血，日久可致視力下降。癲癇也可以是 人的首發(fā)癥狀，位于大腦感覺運動皮層淺面且生長緩慢的 易發(fā)生癲癇 60。 各種臨床表現(xiàn)包括認(rèn)知或行為能力退化、癲癇、頭痛、視力障礙和皮質(zhì)脊髓束損害 61。大約一半的病人出現(xiàn)視神經(jīng)乳頭水腫的癥狀，高級別膠質(zhì)瘤或腦轉(zhuǎn)移瘤患者，有認(rèn)知能力受損 表現(xiàn)表明患者的預(yù)后差；也可出現(xiàn)精神癥狀，表現(xiàn)為性格改變、淡漠、行為或認(rèn)知障礙等 62，但也有文獻 42報道 沒有發(fā)現(xiàn) 認(rèn)知 /行為障礙和受影響腦葉的數(shù)量有關(guān)。 者的臨床表現(xiàn)與 特征是非特異性的，而且要與其它的疾病鑒別：腦梗死、多發(fā)性硬化、腦炎、腦白質(zhì)病變、血管炎、亞急性硬化性全腦炎 2,17,63。因此，作出明確診斷是一個漫長過程。 各種臨床表現(xiàn)包括認(rèn)知或行為能力退化、癲癇、頭痛、視力障礙和皮質(zhì)脊髓束損害。大約一半的病人出現(xiàn)視神經(jīng)乳頭水腫的癥狀，高級別膠質(zhì)瘤或腦轉(zhuǎn)移瘤患者，有認(rèn)知能力受損表明患者的預(yù)后差。當(dāng)前的研究沒有發(fā)現(xiàn) 認(rèn)知 /行為障礙和受影響腦葉的數(shù)量有關(guān)。 床少見，尚無大規(guī)模和有意義的流行病學(xué)研究。 26報道 33 例初診時的平均年齡 1型為 56歲， 2型為 44歲，男女比例為 。 0對 22 例 者進行回顧性研究最常見的癥狀為感覺運動障礙（ 、癲癇發(fā)作（ 、認(rèn)知功能紊亂（ ，頭痛（ 。 當(dāng)前最大宗病例報告的是 7等綜合分析 296 例 例資料，觀察到的癥狀包括癲癇（ 92例），顱內(nèi)壓增高（ 58 例），精神和性格改變（ 55 例），或局灶性神經(jīng) 功能缺損（ 50例）。 皮膚病 64、軟骨瘤病 65和復(fù)發(fā)性骨髓炎 66等在 也被報道。 有 文獻報道 42任何年齡段的人都可能患有 40之間是其高發(fā)期。年齡對 后的影響仍然存在爭議，但是低齡患者死亡率更高， 然而 有 研究表明年齡和 總體生存率 無關(guān)。與其他形式的膠質(zhì)瘤不同，患者 分和 總體生存率 之間的關(guān)系尚存爭論。 5. 2 診斷 蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 大腦膠質(zhì)瘤病的分型研究 18 當(dāng)患者出現(xiàn)上述臨床表現(xiàn)時，并表現(xiàn)出腦膠質(zhì)瘤的影像表現(xiàn)時， 3個 或 以上腦葉，結(jié)合影像學(xué)特征 ， 確診需 結(jié)合 組織病理學(xué)結(jié)果。但是， 彌漫性疾病鑒別，主要有腦炎、多發(fā)性硬化、原發(fā)顱內(nèi)淋巴瘤等鑒別 29,67,68。立體定向活檢術(shù)組織取材少，必然造成病理診斷的不準(zhǔn)確，而微創(chuàng)條件下腫瘤大部切除術(shù)可以有效避免 腫瘤 組織取材少 的 問題 69,70。 本組病例均行顯微外科手術(shù) 大部切除腫瘤 治療， 可以對腫瘤 標(biāo)本組織進行多點取材活檢， 從而提高了病理診斷的準(zhǔn)確性。 立體定向組織活檢術(shù)（ 一種相對較簡單、對正常腦組織損傷小的方式，可以獲得組織診斷的方法 71。立體定向活檢主要偏重于診斷，適用于如廣泛彌散性疾病、孤立的多發(fā)病灶、橫跨胼胝體的雙額病灶等69,71,72。 對于不能切除的腫瘤可以明確診斷；對于能切除的腫瘤 ，可以在 在術(shù)中迅速得到診斷， 有助于選擇不同的 治療方式；選擇無框架的立體定向儀舒適、方便、容易操作 的優(yōu)點 69。 對于年齡大并伴有多系統(tǒng)疾病的患者采用活檢技術(shù)，做出定性診斷以便于采取其他治療手段如放療與化療，能夠降低患者的致殘率與死亡率。但這種技術(shù)是在神經(jīng)影像指導(dǎo)下僅提供少量的組織標(biāo)本，對于像 據(jù)這種少量的組織標(biāo)本做定性診斷是否可靠，因此，其在 69。且 瘤組織的生長可能是不同步的，難以通過活檢定性準(zhǔn)確的病理級別，所以在確定病灶活檢與定性診斷關(guān)系時，最好能對腫瘤組織多點活檢，對 考慮多方面的因素。 5. 3 鑒別診斷 括胼胝體、丘腦、中腦、腦橋、延髓、小腦。胼胝體受累有助于 文獻報到胼胝體受累有利于患者的預(yù)后，這可能反映了 胝體附近的低級別腫瘤可能更容易通過白 質(zhì)束進行擴散 70。從頸部到胸或腰部的脊髓轉(zhuǎn)移通常發(fā)生在 9%的 從原發(fā)病灶轉(zhuǎn)移 的途徑尚不清楚，有 作者的病例 研究 表明，密集的隨訪和對轉(zhuǎn)移灶的放化療是有效果的 42,73。 臨床上應(yīng)與 大腦多發(fā)性膠質(zhì)瘤、 多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 、 病毒性腦炎 、 脫髓鞘性疾病等相鑒別 11,19,66,74,75。 多 發(fā)性 膠質(zhì)瘤 :多中心膠質(zhì)瘤病灶可分別見于雙側(cè)大腦半球不同部位，也可以分布在同側(cè)大腦半球的不同腦葉，或者同時分布于幕上和幕下 11； 多 灶型 膠質(zhì)瘤則 通常占位效應(yīng)明顯，為源于起始 部位的腦膠質(zhì)瘤 ，蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 大腦膠質(zhì)瘤病的分型研究 19 然后 經(jīng) 轉(zhuǎn)移播散成范圍較大的膠質(zhì)瘤 11。 多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 ：多可形成衛(wèi)星病灶，在影像上可與中心病灶相連，在后期沿白質(zhì)束向周圍擴散，需多發(fā)性膠質(zhì)瘤相鑒別 2,41；原發(fā)于顱內(nèi)的淋巴瘤，位于胼胝體向雙側(cè)半球擴展的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤需要與其鑒別， 47,48。腦感染性疾?。喝缃^大多數(shù)病毒性腦炎多累及腦灰質(zhì)，腦皮質(zhì)受累最多見，可見腦皮質(zhì)多處受累及，在 腦脊液檢查可以明確診斷 58,76。脫髓鞘性疾?。涸摬∮跋駥W(xué)表現(xiàn)與 應(yīng)用激素治療無效且病情仍進行性加重應(yīng)高度懷疑腫瘤性疾病可能 47,63，另外， 75。 6 治療 6. 1 手術(shù)治療 在 無成熟和規(guī)范的治療策略。 0,69,77,78切除腫瘤組織，減輕占位效應(yīng)，降低顱內(nèi)壓；獲得腫瘤組織進行準(zhǔn)確的病理診斷；并且為放療和化療等聯(lián)合治療創(chuàng)造條件。在臨床上已廣泛應(yīng)用許多新技術(shù)，如術(shù)中開放式 術(shù)導(dǎo)航系統(tǒng)、術(shù)中 6。 術(shù)治療是很困難的， 外科手術(shù)對于 全部切除腫瘤是不現(xiàn)實的 。在急性期，可以通過內(nèi)減壓或外減壓能立即改善患者的一般狀況。姑息性的手術(shù)對腦腫脹或腦疝的患者能有效降低顱內(nèi)壓，挽救生命。 有作者 42,73認(rèn)為以顱內(nèi)高壓癥狀 的 2型 局部手術(shù)可以直接切除惡性腫塊，從而有效控制疾病進展 ， 預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)， 更重要的是可以避免病理診斷的不準(zhǔn)確 ； 科手術(shù)對于大范圍的浸潤 性 腫瘤顯然是不現(xiàn)實的，從而通過穿刺活檢獲得病理診斷 77,78。在急性期，通過內(nèi)減壓或外減壓能立即改善患者的一般狀況 60。 6. 2 放射治療 通常給予 者化療，但仍有爭議。 利用立體定向技術(shù)對顱內(nèi)腫瘤進行立體定位，精確地定位腫瘤的大小形態(tài)及其腦組織的關(guān)系 69,71。 42報道 放療的效果仍不明確，患者接受放療的中位生存時間在 之間。 有 研究表明， 放療的效果仍不明確，患者接受放療的中位生存時間在 之間，放療對 59%的患者有效，并且能增加 總體生存率 79。但是，全腦放療或大范圍的放療會導(dǎo)致患者癡呆或認(rèn)知功能障礙 80。所以，要長期隨訪，并注意放療的并發(fā)癥。 尼莫司汀 （ 作為在放療之后的輔助化療手段，在同時聯(lián)合使用了蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 大腦膠質(zhì)瘤病的分型研究 20 常是有效的， 者很容易耐受和對低級別腫瘤有益 81。 近距離放療術(shù)是較新的技術(shù) ， 臨床應(yīng)用 的前景較大，主要是新診斷的膠質(zhì)瘤，也可應(yīng)用于 復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤 ，是作為 術(shù)后輔助治療 的一種 方式；越來愈多的臨床數(shù)據(jù)表明與化療藥物的聯(lián)合治療模式有助于延長患者預(yù)后。 國內(nèi)吉林大學(xué) 李朝暉等41,71報道對 2例機器人輔助立體定向技術(shù)腫瘤內(nèi)永久性植入 例行常規(guī)全腦放射治療， 2 例個植入 枚和 4 枚，放射劑量為 腦放射治療 4例中位生存期 例的中位生存期為 71； 粒 植 入對大多數(shù)膠質(zhì)瘤患者有良好的治療效果，能顯著延長患者的生存時間，植入 C 有效。 能成為 一種重要的治療手段。 6. 4 化學(xué)治療 化學(xué)治療的發(fā)展史雖然短暫，但與手術(shù)、放射治療共同構(gòu)成了 綜合治療體系，但全身用藥毒性較大，對患者的免疫力影響較大。相關(guān)文獻 81的臨床統(tǒng)計結(jié)果表明，化學(xué)治療在 治療中作用顯著，可以明顯提高患者的平均存活率與延長患者的生存期。 目前 化療單藥口服療效較好的藥物，在歸類上屬于烷化劑，目前已經(jīng)國產(chǎn)化。文獻報告 80應(yīng)用替莫唑胺同步腫瘤的放射治療效果可以延長 存活期； 人們也對 藥物治療進行了研究，特別是 臨床應(yīng)用 ， 放射治療 聯(lián)合 輔助 療 ，與 單獨放射治療 相比， 患者生存時間延長，有利于患者預(yù)后。 6. 5 其他治療方法 目前 多數(shù)研究表明，手術(shù)后 的同步放化療對于 有一點的療效 ，有利于改善患者的預(yù)后 。放射治療尤其是全腦放射治療 (多數(shù)文獻報道中采用的主要治療方式，當(dāng)前研究顯示可明顯延長患者生存時間，但尚無循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果。另外， 82研究認(rèn)為 使用低劑量 、 抗血管 藥物 靶向治療 ，這種治療手段，也是一種有前景的輔助治療方法，可能是未來能夠進一步應(yīng)用于臨床治療當(dāng)中； 免疫治療也被人們賦予了很大的