蘭州大學(xué)碩士學(xué)位論文 孟魯司特鈉治療慢性阻塞性肺疾病的系統(tǒng)評(píng)價(jià) 前言 慢性阻塞性肺疾病 (一種常見(jiàn)、多發(fā)的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，以不完全可逆氣流受限為主要特征，呈進(jìn)行性發(fā)展，與肺部對(duì)有害氣體或有害顆粒的異常炎癥的反應(yīng)有關(guān) 1，病情呈進(jìn)行性進(jìn)展，患者的生活質(zhì)量下降，最終發(fā)展成為肺源性心臟病、呼吸衰竭 2，危及生命。 近年來(lái) 病率的居高不下且有逐年增高的趨勢(shì)，截止到 2012 年， 為繼心血管疾病腦血管疾病和呼吸道感染性疾病、以及艾滋病之后的全球第 4 大死亡因，已經(jīng)是一個(gè)重要 的公共衛(wèi)生問(wèn)題 2，引起世界各國(guó)的重視。 關(guān)于 發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前普遍認(rèn)為 一種以氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管的慢性“肺部異常炎癥反應(yīng)”為特征的疾病 3，氣道高反應(yīng)性存在于部分患者。中性粒細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞（尤其是 巴細(xì)胞）等多種炎癥細(xì)胞通過(guò)釋放多種生物活性物質(zhì)，包括白細(xì)胞介素（ 瘤壞死因子 擾素 三烯類，細(xì)胞間粘附分子，金屬基質(zhì)蛋白酶，巨噬細(xì)胞炎性蛋白等都通過(guò)不同環(huán)節(jié)促進(jìn)氣道慢性炎癥的發(fā)生和發(fā)展，同時(shí)這些物質(zhì)能破壞肺的結(jié)構(gòu)和 (或 )促進(jìn)中 性粒細(xì)胞炎癥反應(yīng) 4，炎癥導(dǎo)致氣道壁的損傷和修復(fù)過(guò)程反復(fù)循環(huán)發(fā)生，修復(fù)過(guò)程導(dǎo)致氣道壁的結(jié)構(gòu)重塑，膠原含量增加及疤痕形成，從而引起氣流的不可逆受限，是引起 病和加劇的一個(gè)重要因素，而中性粒細(xì)胞活化是其中重要的環(huán)節(jié) 5。由此可以看出炎癥反應(yīng)在 展中起到了至關(guān)重要的地位。 白三烯 ( 道相關(guān)炎癥的重要介質(zhì)之一，主要通過(guò)與相應(yīng)的受體結(jié)合從而到時(shí)炎性細(xì)胞的趨化，參與氣道 炎癥的發(fā)生 6。 花生四烯酸的代謝產(chǎn)物，主要包括半胱氨酸白三烯 (白三烯 大類?；ㄉ南┧嵩谥鹾厦傅淖饔孟律?解酶的作用下水解生成 過(guò)作用于 體而發(fā)揮效應(yīng)；同時(shí)， 可在成酶的作用下合成 后者再轉(zhuǎn)化成 后代謝為 出體外。在這一途徑中代謝產(chǎn)生了 及 其三者都有半胱氨酸殘基，所以合稱半胱氨酰白三烯 (同時(shí) 可在 解酶作用下生成 要由中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞所產(chǎn)生，而 要通過(guò)嗜堿粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞等產(chǎn)生 7,8。 用于支氣管以及肺組織，產(chǎn)生包括促進(jìn)氣道平滑肌的增殖、引起支氣管平滑肌的收縮、促進(jìn)炎蘭州大學(xué)碩士學(xué)位論文 孟魯司特鈉治療慢性阻塞性肺疾病的系統(tǒng)評(píng)價(jià) 1 癥反應(yīng)、刺激肺泡巨噬細(xì)胞、升高肺動(dòng)脈壓、增加支氣管血管通透性使支氣管粘膜充血、水腫、糜爛 9等效應(yīng)。而 病理特征主要包括支氣管黏液腺的增生，漿液腺的黏液腺化生；杯狀細(xì)胞的增生；氣道平滑肌的肥大等改變。這些特點(diǎn)與 支氣管肺組織的作用基本上相符，因此在某種程度上我們可以認(rèn)為與 發(fā)生以及發(fā)展過(guò)程。多個(gè)研究 10明 者外周血白細(xì)胞產(chǎn)生 顯增多，同時(shí) 平的增多與患者的 下降呈明顯的負(fù)相關(guān)，這些均為白三烯受體拮抗劑在 的應(yīng)用提供依據(jù)。 孟魯司特鈉是一種口服的強(qiáng)效的特異性白三烯受體拮抗劑，可競(jìng)爭(zhēng)性的阻斷白三烯與其受體結(jié)合，進(jìn)而阻斷其生物學(xué)活性，阻止白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，減少炎性介質(zhì)、各種蛋白酶及氧自由基產(chǎn)生，從而抑制氣道炎癥，減少粘液分泌，降低氣道高反應(yīng)性，緩解氣道痙攣，有利于肺功能的恢復(fù) 14目前用于支氣管哮喘的預(yù)防和長(zhǎng)期治療。但如前所述 者也 存在氣道的慢性炎癥， 發(fā)生及發(fā)展過(guò)程中起到很重要的作用，因此目前孟魯司特鈉不僅用于哮喘的防治，其在 的作用逐漸被重視 17。國(guó)內(nèi)嚴(yán)峻海等 18的研究表明孟魯司特鈉治療對(duì)于穩(wěn)定期 者肺功能的改善較為明顯且以后肺功能維持在一個(gè)相對(duì)較好的水平， 9等的一項(xiàng)雙盲研究中以中重度 者為研究對(duì)象，認(rèn)為孟魯司特對(duì)保護(hù)患者肺功能及避免氣道痙攣上有重要的意義，0等比較了口服單劑量孟魯司特 (10mg 00ug 降低氣道高反 應(yīng)性均具有較好且且效果相似，同時(shí) 4等進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究結(jié)果顯示，孟魯司特治療患者 指標(biāo)均有顯著改善。 循證醫(yī)學(xué)（ 遵循證據(jù)的醫(yī)學(xué)，是遵循最佳科學(xué)依據(jù)的此改變醫(yī)學(xué)實(shí)踐過(guò)程，它的中心思想是臨床醫(yī)生對(duì)患者的診治應(yīng)立足于當(dāng)前可等到的最佳證據(jù)，同時(shí)結(jié)合自己的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)和專業(yè)知識(shí)技能，并尊重患者的意愿研究選擇做出臨床診治的決策，從而保證患者獲得當(dāng)前最好的治療。系統(tǒng)評(píng)價(jià) (一種臨床研 究的方法，針對(duì)某一個(gè)具體的醫(yī)療衛(wèi)生問(wèn)題，按照嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)，系統(tǒng)、全面的收集全世界范圍內(nèi)所有已發(fā)表或未發(fā)表的臨床研究，對(duì)納入研究進(jìn)行全面的質(zhì)量評(píng)價(jià)，進(jìn)行定量合并分析或定性分析，以對(duì)該問(wèn)題進(jìn)行系統(tǒng)我打算總結(jié)的研究方法。 析是一類將多個(gè)研究結(jié)相似的果進(jìn)行定量合成分析的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，從統(tǒng)計(jì)學(xué)的角度來(lái)講，其可以增大樣本含量，提高檢驗(yàn)效能，尤其是當(dāng)多個(gè)研究結(jié)果不一致或是都沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)的意義時(shí)，采用 析可得到更加接近真實(shí)情況的綜合分結(jié)果 21。 孟魯司特鈉作為目前強(qiáng)效的白三烯受體拮抗劑，國(guó)內(nèi)外眾多研究表明 應(yīng)用孟魯司特鈉治療 的臨床療效較好，且不良反應(yīng)低，安全性高，長(zhǎng)期服用孟魯司特對(duì)治療和預(yù)防穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病發(fā)作的效果的顯著值得推薦。但目蘭州大學(xué)碩士學(xué)位論文 孟魯司特鈉治療慢性阻塞性肺疾病的系統(tǒng)評(píng)價(jià) 2 前尚無(wú)循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)表明孟魯司特鈉對(duì) 較好的療效，而系統(tǒng)評(píng)價(jià)作為最高級(jí)別的證據(jù)，在臨床決策中起到重要作用。因此，本研究旨在收集目前關(guān)于孟魯司特鈉治療慢性阻塞性肺疾病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法，合并效應(yīng)量并進(jìn)行 析，從而評(píng)價(jià)孟魯司特鈉治療慢性阻塞性肺疾病的有效性和安全性，為臨床上應(yīng)用孟魯司特鈉治療慢性阻塞性肺疾病提供可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及最佳 決策依據(jù)。 蘭州大學(xué)碩士學(xué)位論文 孟魯司特鈉治療慢性阻塞性肺疾病的系統(tǒng)評(píng)價(jià) 3 材料與方法 1 檢索策略 索詞 文檢索詞 孟魯司特鈉，順爾寧，慢性阻塞性肺疾病，慢性支氣管炎，肺氣腫 文檢索詞 用 題詞和自由詞配合的方式檢索。 據(jù) 檢索 算機(jī)檢索 檢索 010 年第 2 期 )、 中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù) (中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù) (中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) (1989中華醫(yī)學(xué)會(huì)數(shù)字化期刊 ( eb 數(shù)據(jù)庫(kù)。 工檢索 除了檢索相關(guān)電子數(shù)據(jù)庫(kù)之外，還檢索了中華結(jié)核和呼吸雜 志國(guó)際呼吸雜志循證醫(yī)學(xué)中國(guó)循證醫(yī)學(xué)中華內(nèi)科雜志等醫(yī)學(xué)雜志，檢索時(shí)間從建刊到 2012 年 6 月，同時(shí)與電子數(shù)據(jù)庫(kù)檢索的檢索結(jié)果進(jìn)行核對(duì)，防止重復(fù)。 聯(lián)網(wǎng)搜索相關(guān)文獻(xiàn) 除上述之外，用 在互聯(lián)網(wǎng)上查找相關(guān)文獻(xiàn)，從而獲取上述檢索未發(fā)現(xiàn)的相關(guān)信息。 蘭州大學(xué)碩士學(xué)位論文 孟魯司特鈉治療慢性阻塞性肺疾病的系統(tǒng)評(píng)價(jià) 4 2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 究類型 孟魯司特鈉治療 機(jī)對(duì)照試驗(yàn) (無(wú)論是否采用盲法或分配隱藏，研究不限地域，語(yǔ)種不限。 研究對(duì)象 依照美國(guó)胸科協(xié)會(huì) ( 歐洲呼吸病協(xié)會(huì) (診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為 患者。 預(yù)措施 試驗(yàn)組：予以孟魯司特鈉干預(yù) 照組：安慰劑或其他藥物干預(yù) 對(duì)合并用藥、給藥劑量和療程不做限制。 局指標(biāo) 肺功能 (動(dòng)脈血?dú)夥治?(癥狀緩解時(shí)間 、 不良反應(yīng) 等。 除標(biāo)準(zhǔn) 合并嚴(yán)重內(nèi)科疾病及其他并發(fā)癥、對(duì)孟魯司特鈉過(guò)敏或?qū)φ账庍^(guò)敏者、研究類型為非隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)、自身交叉對(duì)照試驗(yàn)、原始數(shù)據(jù)不能運(yùn)用，聯(lián)系作者仍不能獲得有效 數(shù)據(jù)、無(wú)法獲取全文。 3 資料提取 由兩名研究員獨(dú)立的完成文獻(xiàn)檢索及資料的提取，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，同時(shí)閱讀可能符合研究標(biāo)準(zhǔn)的全文。采用依據(jù)本研究已設(shè)計(jì)好的表格進(jìn)行數(shù)據(jù)的提取， 兩 名研究員交叉的核對(duì)數(shù)據(jù)，如果有分歧，則通過(guò)討論協(xié)商解決。由于資料提取是系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果分析中的一個(gè)關(guān)鍵步驟，直接影響結(jié)果的準(zhǔn)確性，因此要求兩位評(píng)價(jià)人員互相復(fù)核，準(zhǔn)確無(wú)誤和意見(jiàn)統(tǒng)一后才能統(tǒng)計(jì)分析。 提取的資料主要包括： 1) 納入研究的基本信息：文獻(xiàn)的題目、研究時(shí)間及地點(diǎn) 2) 納入研究的特征：實(shí)驗(yàn)方法、隨機(jī)方法、是否采用盲法、 分配隱藏 3) 研究對(duì)象：實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組人數(shù) (男 /女 )，年齡，及其他分層因素及基線情況，各組失訪 /退出人數(shù)。 蘭州大學(xué)碩士學(xué)位論文 孟魯司特鈉治療慢性阻塞性肺疾病的系統(tǒng)評(píng)價(jià) 5 4) 干預(yù)措施：干預(yù)措施的劑量及其用法、療程，對(duì)照措施的劑量計(jì)用法，注意有無(wú)混雜因素及依從性情況。 5) 結(jié)果測(cè)量指標(biāo)。 4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 對(duì)納入的研究進(jìn)行方法學(xué)的評(píng)價(jià)是系統(tǒng)評(píng)價(jià)重要的工作內(nèi)容，因?yàn)榧{入研究的方法學(xué)質(zhì)往往量決定研究結(jié)果的真實(shí)性，而研究結(jié)果的真實(shí)性卻決定系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)論。研究結(jié)果的真實(shí)性受研究設(shè)計(jì)以及實(shí)施過(guò)程中所采取的的控制系統(tǒng)誤差和偏倚措施的影響，評(píng)價(jià)納入研究方法學(xué)的治療能個(gè)，分析結(jié)果的真 實(shí)性，要了解影響真實(shí)性的各種偏倚的來(lái)源和特點(diǎn)。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中的偏倚可分為：選擇性偏倚，其來(lái)自于將觀察對(duì)象分配入組之時(shí)；實(shí)施偏倚，產(chǎn)生于提供干預(yù)的過(guò)程；減員便宜其來(lái)自于隨訪過(guò)程；測(cè)量性偏倚來(lái)自于測(cè)量分析結(jié)果之時(shí)。 在本研究中，采用 推薦使用的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)從以下四方面進(jìn)行納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)： 機(jī)方法 正確和充分：依據(jù)患者入院或就診的先后次序來(lái)編碼，采用隨機(jī)數(shù)字表或計(jì)算機(jī)隨機(jī)數(shù)字發(fā)生器從而分組； 不充分：以患者的入院順序、住院號(hào)、出生日期、星期幾等交替分組； 不清楚：未描述隨機(jī)方法又無(wú)法通過(guò)原作者核實(shí)的 配隱藏 藏方法正確和充分 用不透光的信封密封隨機(jī)數(shù)字表或由計(jì)算機(jī)或者由專人產(chǎn)生的并且保密隨機(jī)序列的方法，而此人不參與觀察對(duì)象的入組，并且也不參加以后的實(shí)驗(yàn)過(guò)程； 藏方法不充分或不正確 參與隨機(jī)序列產(chǎn)生的人參與了觀察對(duì)象入組以后的分配或是實(shí)驗(yàn)過(guò)程，就認(rèn)為分配隱藏不充分或是不正確。 藏方法不清楚或是未描述： 僅是提到分配隱藏但未并對(duì)隱藏方法進(jìn)行具體的描述； 藏方法未使用： 對(duì)隨機(jī)序列的產(chǎn)生未進(jìn)行隱藏 。 蘭州大學(xué)碩士學(xué)位論文 孟魯司特鈉治療慢性阻塞性肺疾病的系統(tǒng)評(píng)價(jià) 6 法 是否采用盲法，盲法為單盲，雙盲，三盲，四盲； 使用盲法可以有效的避免選擇偏倚、實(shí)施偏倚等。 法充分或是正確 在試驗(yàn)實(shí)施階段加入正確的盲法措施，即對(duì)受試對(duì)象、試驗(yàn)實(shí)施者和結(jié)果測(cè)量者、三者之一或其中兩者或全部實(shí)施盲法，還可對(duì)統(tǒng)計(jì)分析人員施盲，為盲法正確或充分。 法不清楚 僅提到了盲法但未對(duì)盲法的措施進(jìn)行具體的描述。 法不充分或是不正確 在實(shí)驗(yàn)階段均未采取盲法，即實(shí)驗(yàn)實(shí)施者和結(jié)果提取者均為使用盲法。 訪及退出 是否全程隨訪，是否報(bào)告失訪人數(shù)，失 訪人數(shù)是否在 10%以內(nèi)，是否采用了意向性處理 。 5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用 作網(wǎng)提供的 件進(jìn)行 析。計(jì)數(shù)資料采用 行結(jié)果描述；計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差 (標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差 (療效分析統(tǒng)計(jì)量 22 。各效應(yīng)量以 95%可信區(qū)間 (示。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用 2 檢驗(yàn)。當(dāng)各研究間同質(zhì)性較好時(shí)（ P，則分析其異質(zhì)性來(lái)源，對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析；若無(wú)臨床異質(zhì)性或方法學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。 蘭州大學(xué)碩士學(xué)位論文 孟魯司特鈉治療慢性阻塞性肺疾病的系統(tǒng)評(píng)價(jià) 7 結(jié)果 1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 按照本研究制定的檢索策略初檢出相關(guān)文獻(xiàn) 192 篇，去重后經(jīng)閱讀文題、摘要及全文，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，剔除重復(fù)、無(wú)實(shí)質(zhì)性相關(guān)內(nèi)容后最終納入 14 23 875 名患者 。中文 13 篇 23,25英文 1 篇 24。具體的文獻(xiàn)篩選流程 圖見(jiàn)圖 1。 圖 1 文獻(xiàn)納入及篩選流程 究對(duì)象 本研究共納入 875 名 者。 預(yù)措施 所有納入的 14 個(gè) ，孟魯司特鈉均為口服， 101 次 /天， 13 個(gè)30驗(yàn)組干預(yù)措施為孟魯司特鈉聯(lián)合常規(guī)治療，對(duì)照組為常規(guī)治療；1 個(gè) 9試驗(yàn)組干預(yù)措施為孟魯司特鈉，對(duì)照組為安慰劑。 局指標(biāo) 有 5 研究 24,25,30,32,33個(gè)觀測(cè)了 3 個(gè)研究 24,測(cè)了 7 個(gè)研究初檢獲得可能相關(guān)文獻(xiàn) 192 篇（ n=192） 通過(guò)其他來(lái)源補(bǔ)充文獻(xiàn) (n=0) 剔重后獲得文獻(xiàn)（ n=93）（ n=93） 排除 n=41 閱讀題目和摘要初篩 (n=52) 排除 n=38 最終納入文獻(xiàn) 14 篇 (n=14) 蘭州大學(xué)碩士學(xué)位論文 孟魯司特鈉治療慢性阻塞性肺疾病的系統(tǒng)評(píng)價(jià) 8 24,25,28,29,31,32,33觀測(cè)了 6 個(gè)研究 25,26,28,31,34,35觀測(cè) 2 個(gè)研究 24, 29觀測(cè)了 8 個(gè)研究 23,27,28,30,31,33,測(cè)了動(dòng)脈血?dú)夥治鲋?變化；2 個(gè)研究 23,25觀測(cè)了癥狀緩解時(shí)間； 325,26,36個(gè)研究觀測(cè)了治療期間的不良反應(yīng)。 3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 按照 推薦使用的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行納入研究 的質(zhì)量評(píng)價(jià)，結(jié)果見(jiàn)附表。 表 1 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入研究 隨機(jī)方法 分配隱藏 盲法 失訪 /退出 析 崔丹萍 23 隨機(jī)，未具體描述 不清楚 不清楚 無(wú) 未提及 4 隨機(jī)，未具體描述 不清楚 單盲 無(wú) 未提及 張麗娟 25 隨機(jī)，未具體描述 不清楚 不清楚 無(wú) 未提及 徐先榮 26 隨機(jī)，未具體描述 不清楚 不清楚 無(wú) 未提及 徐剛 27 隨機(jī)，未具體描述 不清楚 不清楚 無(wú) 未提及 劉金麗 28 隨機(jī)，未具體描述 不清楚 不清楚 無(wú) 未提 及 林紹怡 29 隨機(jī)，未具體描述 不清楚 不清楚 無(wú) 未提及 何小波 30 隨機(jī)，未具體描述 不清楚 不清楚 無(wú) 未提及 方姍 31 隨機(jī)，未具體描述 不清楚 不清楚 無(wú) 未提及 王建平 32 隨機(jī)，未具體描述 不清楚 不清楚 無(wú) 未提及 王愛(ài)東 33 隨機(jī)，未具體描述 不清楚 不清楚 無(wú) 未提及 謝曉輝 34 隨機(jī)，未具體描述 不清楚 不清楚 無(wú) 未提及 黃麗 35 隨機(jī)，未具體描述 不清楚 不清楚 無(wú) 未提及 黃寶賢 36 隨機(jī)，未具體描述 不清楚 不清楚 無(wú) 未提及 4 析結(jié)果 孟魯司特鈉對(duì) 者肺功能的影響 對(duì) 影響 6 個(gè)研究 24,25,30,32,33,36分析了孟魯司特鈉對(duì) 者 影響，共 455例患者被納入，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（ 4% ， P=分析原始數(shù)據(jù)未現(xiàn)臨床特異性，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型。 析結(jié)果顯示：孟魯司特鈉治療后， 者 所改善， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 95%蘭州大學(xué)碩士學(xué)位論文 孟魯司特鈉治療慢性阻塞性肺疾病的系統(tǒng)評(píng)價(jià) 9 P 圖 2 孟魯司特鈉 對(duì) 者 響的 析 魯司特對(duì) 者 影響 3 個(gè)研究 24,析了孟魯司特鈉對(duì) 者 影響，共 251 例患者被納入，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（ 2% ， P=故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。 析結(jié)果顯示：試驗(yàn)組在改善患者 面優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 95% P 圖 3 孟魯司特鈉對(duì) 者 響的 析 魯司特對(duì) 者 影響 7 個(gè)研究 24,25,28,29,31,32,33分析了孟魯司特鈉對(duì) 者 影響，共 561 例患者被納入，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（ 8% ， P=故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。 析結(jié)果顯示：差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 5% P 蘭州大學(xué)碩士學(xué)位論文 孟魯司特鈉治療慢性阻塞性肺疾病的系統(tǒng)評(píng)價(jià) 10 圖 4 孟魯司特鈉對(duì) 者 響的 析 魯司特對(duì) 者 預(yù)計(jì)值的百分比 的影響 共有 6 個(gè)研究 25,26,28,31,34,35分析了孟魯司特鈉對(duì) 者 影響，共 402 例患者被納入，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（ 8% ， P=故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。 析結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比，孟魯司特鈉能提高 者 預(yù)計(jì)值百分比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 5% P 圖 5 孟魯司特鈉對(duì) 者 預(yù)計(jì)值百分比影響的 析 者 影 響 共有 2 個(gè)研究 15, 20分析了孟魯司特鈉對(duì) 者 影響，共 177 例患者被納入，各研究 間有 統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（ 4% ， P=故采用 隨機(jī) 效應(yīng)模型進(jìn)行分析。 析結(jié)果顯示：孟魯司特鈉組和對(duì)照組對(duì) 者 顯著影響，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 95% P= 蘭州大學(xué)碩士學(xué)位論文 孟魯司特鈉治療慢性阻塞性肺疾病的系統(tǒng)評(píng)價(jià) 11 圖 6 孟魯司特鈉對(duì) 者 響的 析 魯司特鈉對(duì) 者動(dòng)脈血?dú)獾挠绊?影響 共有 8 個(gè)研究 23,27,28,30,31,33,析了孟魯司特鈉對(duì) 者 影響，共 452 例患者被納入，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（ 9% ， P 故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。由于各均數(shù)間差異大，用 行合并效應(yīng)量分析。析結(jié)果顯示：在改善 者 面，孟魯司特鈉明顯優(yōu)于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 95% P= 圖 7 孟魯司特鈉對(duì) 者 響的 析 影響 共有 8 個(gè)研究 23,27,28,30,31,33,析了孟魯司特鈉對(duì) 者 影響，共 452 例患者被納入，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（ 9% ， P=故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。 析結(jié)果顯示：在改善 者 面，孟魯司特鈉治療組優(yōu)于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 95% P 蘭州大學(xué)碩士學(xué)位論文 孟魯司特鈉治療慢性阻塞性肺疾病的系統(tǒng)評(píng)價(jià) 12 圖 8 孟魯司特鈉對(duì) 者 響的 析 魯司特鈉 對(duì) 者癥狀緩解時(shí)間的影響 有 2個(gè)研究 23,25分析了孟魯司特鈉對(duì) 134例患者被納入，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（ 3% ， P=故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。 析結(jié)果顯示：孟魯司特鈉治療組能縮短患者癥狀緩解時(shí)間，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 95% P 圖 9 孟魯司特鈉對(duì) 者癥狀緩解時(shí)間的 析 魯司特鈉治療 不良反應(yīng) 3 個(gè)研究 25,26,36描述 了孟魯司特鈉治療 間的不良反應(yīng)，共 16 名患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，以頭痛多見(jiàn)，除此之外偶有惡心、腹痛、上腹部不適、流感樣癥狀等，但不經(jīng)特殊治療可自行緩解，不影響用藥，無(wú)需終止治療，無(wú)因不良反應(yīng)退出實(shí)驗(yàn)者，且與對(duì)照組相比，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)差異。 蘭州大學(xué)碩士學(xué)位論文 孟魯司特鈉治療慢性阻塞性肺疾病的系統(tǒng)評(píng)價(jià) 13 討論 呼吸系統(tǒng)的常見(jiàn)病和多發(fā)病，以不可逆的氣流受限為主要特征，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前多認(rèn)為 肺部的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)系，這 就 是說(shuō)在外界因素的刺激作用下發(fā)生了一些炎癥反應(yīng)，釋放出的大量的炎性介質(zhì)，從而 促使 中性細(xì)胞和巨噬細(xì)胞進(jìn)入炎癥部位 ，促進(jìn)炎癥反應(yīng)， 而 白三烯作為強(qiáng)效的炎性介質(zhì)，在這一過(guò)程中起到很重要的作用。孟魯司特鈉是一種口服有效的選擇性白三烯受體拮抗劑，能特異性抑制半胱氨酰白三烯受體而無(wú)任何受體激動(dòng)活性，而阻斷白三烯的作用途徑，就目前國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)的研究表明孟魯司特鈉能夠明顯的減輕 者氣道炎癥反應(yīng)，減少了粘液的分泌，降低了氣道的高反應(yīng)性，緩解了氣道的痙攣，促進(jìn)肺功能的恢復(fù)，這使得孟魯司特鈉在 療上具有廣闊的應(yīng)用前景。 本研究旨在系統(tǒng)評(píng)價(jià)孟魯司特鈉治療 有效性和安全性。 析結(jié)果顯示：孟魯司特鈉在改善 者 預(yù)計(jì)值百分比方面優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在改善 面，兩組相似，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在改善 者動(dòng)脈血?dú)夥治鲋?優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在縮短 者癥狀緩解時(shí)間方面優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而在不良反應(yīng)方面，以頭痛多見(jiàn)，除此之外偶有惡心、上腹部不適、流感樣癥狀等，可自行緩解，無(wú)需特殊治療。由此我們可以看出，孟魯司特鈉能夠明顯改善 者的肺功能，包括： 預(yù)計(jì)值百分 比，但對(duì) 顯著性影響，這與 的研究結(jié)果相似 12，其可能的作用機(jī)制是孟魯司特特異性的阻斷 體激活及其下游的分子事件，氣道平滑肌中的白三烯多肽的活性被選擇性抑制，并有效預(yù)防和抑制白三烯所導(dǎo)致的血管通透性增加氣道嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)及支氣管痙攣，降低氣道高反應(yīng)性，減少氣道黏液分泌和抑制氣道重塑，舒張支氣管平滑肌，從而改善肺功能。 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是目前國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的干預(yù)性試驗(yàn)的金標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)方案，經(jīng)過(guò)前期嚴(yán)格而又全面的檢索，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)最終總共納入 14 個(gè) 文研究 13 篇，英文 1 篇。所納入的 研究均符合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，試驗(yàn)組和對(duì)照組的基線具有可比性。 13 個(gè)研究進(jìn)行常規(guī)治療聯(lián)合孟魯司特鈉與常規(guī)治療的比較， 1 個(gè)研究進(jìn)行孟魯司特鈉與安慰劑的比較。同時(shí)嚴(yán)格按照 的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)納入研究的質(zhì)量， 14 個(gè) 提及了隨機(jī)分組，但并未提及具體方法，正確而充分的隨機(jī)方法能最大限度的降低選擇性偏倚，能使試驗(yàn)的各組間基線可比且平衡，從而有力的保證了臨床研究結(jié)果及結(jié)論的客觀性、真實(shí)性；只有一個(gè)蘭州大學(xué)碩士學(xué)位論文 孟魯司特鈉治療慢性阻塞性肺疾病的系統(tǒng)評(píng)價(jià) 14 1 個(gè) 到盲法，其余的納入研究均未實(shí)施盲法，也均未描述分配隱藏及意向性分析， 總體研究質(zhì)量較差，存在各種偏倚的可能性大。 析結(jié)果的真實(shí)、全面而又可靠的前提條件是系統(tǒng)而全面的文獻(xiàn)檢索。雖然本研究嚴(yán)格執(zhí)行 作網(wǎng)推薦的系統(tǒng)評(píng)價(jià)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的檢索策略并未限制語(yǔ)種，經(jīng)篩選后納入為英文及中文文獻(xiàn)，這在某種程度上會(huì)對(duì)本研究結(jié)論的論證強(qiáng)度及適用性產(chǎn)生影響。由于本研究納入的大部分研究在中國(guó)完成，國(guó)外資料少，這亦會(huì)限制本研究結(jié)論應(yīng)用的普適性，且所有納入研究的樣本含量都較小，難以排除偶然性因素的影響，同時(shí)由于方法學(xué)質(zhì)量不高，尤其是國(guó)內(nèi)研究，部分納入研究存在的問(wèn)題較多，影響了結(jié)論的 可靠性，研究的方法學(xué)質(zhì)量有待提高，故仍需開(kāi)展一系列高質(zhì)量、大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步證實(shí)孟魯司特鈉治療 療效，以期得出更為可靠的結(jié)論指導(dǎo)臨床。 在今后的臨床研究中，特別是國(guó)內(nèi)的臨床試驗(yàn)中應(yīng)注意以下方面： 1應(yīng)用正確的隨機(jī)方法、分配隱藏方案及盲法，同時(shí)報(bào)告失訪、丟失情況，保持基線均衡，從而減少各種偏倚； 2目前研究所評(píng)價(jià)的結(jié)局指標(biāo)大多為試驗(yàn)室指標(biāo)，但是缺乏癥狀評(píng)分、健康相關(guān)生活質(zhì)量的改善等臨床終點(diǎn)指標(biāo)的評(píng)價(jià)觀測(cè)，應(yīng)進(jìn)行圣喬治呼吸問(wèn)卷得分，呼吸困難評(píng)分，癥狀評(píng)分 (的分析； 3延長(zhǎng)治療時(shí)間，從而可以觀察藥物的遠(yuǎn)期療效； 4對(duì)藥物治療過(guò)程中的不良反應(yīng)進(jìn)行詳盡的記錄，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，為臨床實(shí)踐提供真實(shí)資料。 蘭州大學(xué)碩士學(xué)位論文 孟魯司特鈉治療慢性阻塞性肺疾病的系統(tǒng)評(píng)價(jià) 15 結(jié)論 綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)孟魯司特鈉能夠改善 者的肺功能，包括計(jì)值，但是對(duì) 者的 顯著影響，能夠改善 者動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo) (明顯縮短 狀緩解時(shí)間，治療期間的不良反應(yīng)以頭痛多見(jiàn)，除此之外偶有惡心、腹痛、上腹部不適、流感樣 癥狀等，但不經(jīng)特殊治療可自行緩解，不影響用藥，無(wú)需終止治療，與對(duì)照組相比，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)差異。 蘭州大學(xué)碩士學(xué)位論文 孟魯司特鈉治療慢性阻塞性肺疾病的系統(tǒng)評(píng)價(jià) 16 參考文獻(xiàn) 1 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì) . 慢性阻塞性肺疾病 (治指南 J. 中華結(jié)核和呼吸雜志 ,2002,25(8):4532 F, , ， et of 007;176:5323 M, et in 56:7754 Z, , A,et in 006,32(7):1615 J2002, 121:S 1976 . of J. 998:28:10597 M, , , et of of 1 J. 23): 1240- 1207 8 S, I, A, et in of of J09 714. 9 W, I,I, et in of of 4J5: 274 10 ,et of by gE in . 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