惡性腫瘤的藥物治療 惡性腫瘤是嚴重威脅人類健康的常見病，多發(fā)病，到 2010年，癌癥將超過心血管病成為人類頭號殺手。 綱要 一 概論 二 抗腫瘤藥物對細胞增值動力學影響 三 抗腫瘤藥物及分類 四 抗腫瘤藥物應用原則 五 影響免疫功能的藥物 惡性腫瘤病因探討 行為生活方式 吸煙 、 飲酒 飲食 不良生活方式和習慣 環(huán)境因素 化學因素 物理因素 生物因素 機體因素 惡性腫瘤治療的主要方法 手術(shù)治療（ 放射治療（ 化學治療（ 生物治療（ 中醫(yī)中藥治療 高溫 冷凍 電化學治療 內(nèi)分泌治療 支持治療 對癥治療 心理治療 康復治療 化學治療 根治性化療： 輔助化療 新輔助化療 姑息性化療 化療存在問題 一、藥物毒性反應 現(xiàn)今所用藥物對腫瘤細胞 選擇性不強 化療時用量受限的關(guān)鍵因素 二、腫瘤細胞產(chǎn)生耐藥性 化療失敗重要原因 （一）近期毒性之一 共有的毒性反應 骨髓毒性 白細胞，血小板減少 胃腸毒性 惡心、嘔吐、腹瀉、便秘 毛囊毒性 皮膚及毛發(fā)損害，脫發(fā) 一、藥物毒性反應 （二）近期毒性之二 特有的毒性反應 腎毒性及膀胱毒性 肺毒性 心肌毒性 神經(jīng)毒性 耳毒性 免疫抑制、肝毒性 （三）遠期毒性 不育、致突變、致畸 致癌： 第二原發(fā)性腫瘤 天然耐藥性 ( 獲得性耐藥 (最突出、最常見的是多藥耐藥 ( 多向耐藥性 (二、耐藥性 腫瘤細胞在接觸一種抗腫瘤藥物后產(chǎn)生了對結(jié)構(gòu)不同、作用機制各異的多種抗腫瘤藥的耐藥性 根據(jù)藥物特性和腫瘤類型設(shè)計聯(lián)合化療方案 抗腫瘤藥物對腫瘤細胞增 殖動力學的影響 腫瘤增殖動力學 腫瘤細胞群包括 增殖細胞群 靜止細胞群 ( 生長比率 (F)= 增殖細胞 /全部腫瘤細胞 細 胞 增 殖 動 力 學 抗腫瘤藥物對腫瘤細胞 值動力學的影響 抗腫瘤藥分類 一 藥物對各期腫瘤細胞的敏感性 周期非特異性藥物（ ：主要殺滅增殖細胞群中各期細胞，對非增殖期細胞也有較強的殺滅作用 周期特異性藥物（ 僅對增值周期中的某一期有較強的作用，但有時也可能幾個時向發(fā)揮作用 點：用藥劑量和療效成正比。大劑量沖擊治療可以增加療效。 劑量反應曲線是一條直線 ： 點：單次沖擊用藥僅能殺滅有限數(shù)目的藥物。延長給藥時間可以增加細胞的殺滅。同步化治療可殺滅更多的細胞劑量反應曲線是一條漸近線： 細胞增殖周期 死亡 無增殖能力 烷化劑、抗癌抗生素、鉑類 長春堿類 抗代謝藥 抗腫瘤藥分類 二、按藥物化學結(jié)構(gòu)和來源分類 烷化劑 (氮芥、乙撐亞胺類） 抗代謝物 (葉酸、嘧啶、嘌呤類似物 ) 抗腫瘤抗生素 (絲裂霉素 ) 抗腫瘤植物藥 (紫杉醇 ) 激素 (雌激素 ) 雜類 (鉑類配合物和酶等 ) 抗腫瘤藥分類 三、按生物化學機制分類 干擾核酸生物合成的藥物 直接影響 干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止 干擾蛋白質(zhì)合成與功能 影響激素平衡 嘌呤 嘧啶 核苷酸 脫氧核苷酸 白 酶 微管 巰嘌呤 甲氨蝶呤 氟尿嘧啶 羥基脲 阿糖胞苷 烷化劑 ,順鉑 ,絲裂霉素 博萊霉素 喜樹堿 放線菌 D 阿霉素 ,柔紅霉素 三尖杉酯堿 長春堿類 紫杉醇 （一）二氫葉酸還原酶抑制 （二）胸苷酸合成酶抑制藥 （三） （四）嘌呤核苷酸互變抑制劑 常用抗腫瘤藥物 一抑制核酸生物合成的藥物 甲氨蝶呤 ( 結(jié)構(gòu)與葉酸相似 與該酶結(jié)合力比葉酸大 100倍 用于絨癌和兒童急性白血病 消化道、骨髓抑制、肝腎損害 用藥一段時間后用 甲酰四氫葉酸 救援 （一）二氫葉酸還原酶抑制藥 二氫葉酸 四氫葉酸 脫氧胸苷 二氫葉酸還原酶 尿嘧啶 ( 抑制胸苷酸合成酶阻礙 另外 ,可轉(zhuǎn)化為 5以偽品形式摻入 用于消化和生殖泌尿腫瘤 對骨髓和消化道毒性大 脫發(fā)、肝腎損害 （二）胸苷酸合成酶抑制藥 卡培他濱 口服后經(jīng)腸黏膜迅速吸收 在腫瘤組織中轉(zhuǎn)化成 5氟尿嘧啶發(fā)揮細胞毒作用 口服后腫瘤組織內(nèi)的 5 主要用于晚期乳腺癌、大腸癌，和多種抗腫瘤藥物有協(xié)同作用 不良反應可有手足綜合征、腹瀉，惡心，嘔吐，胃炎，脫發(fā)色素沉著。 阿糖胞苷 ( 抑制 摻入 與常用抗腫瘤藥無交叉耐藥 成人急粒、單核細胞白血病 嚴重骨髓抑制和胃腸道反應 （三） 雙氟脫氧胞苷（吉西他濱） 雙氟脫氧胞苷是一個新的胞嘧啶核苷衍生物。作用機制和阿糖胞苷相似。同時能抑制核苷酸還原酶和脫氧胞嘧啶脫氨酶。 對局部晚期非小細胞肺癌作為一線應用。對卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、子宮頸癌、肝癌等具有姑息性療效 劑量限制性毒性是骨髓抑制，對中性粒細胞的抑制和血小板均較常見。 二 影響 （四）拓撲異構(gòu)酶抑制藥 （三）破壞 （二）鉑類配合物 （一）烷化劑 化學性質(zhì)高度活潑 具有一或兩個烷基 烷基與細胞大分子物質(zhì) (白質(zhì) )起烷化作用 ,斷裂 均屬 一）烷化劑 ( 最早治療惡性腫瘤的藥物 含雙功能烷化基團 用于霍奇金病及非霍奇金淋巴瘤 高效、速效 尤其適用于縱隔壓迫癥狀明顯的惡性淋巴瘤的病人 氮芥 (環(huán)磷酰胺 （ 經(jīng)肝藥酶活化生成中間產(chǎn)物醛磷酰胺，進入腫瘤細胞分解出磷酰胺氮芥發(fā)揮作用抗瘤譜廣，目前廣泛應用的烷化劑 惡性淋巴瘤療效顯著，不良反應骨髓抑制、出血性膀胱炎（ 美司鈉 ） 異環(huán)磷酰胺 噻替哌 （ 白消胺 （ 卡莫司汀 （ 過血腦屏障 順鉑 ( 金屬鉑與 抗瘤譜廣 對睪丸癌效果最好 頭頸部、生殖泌尿道及肺癌、淋巴瘤療效好 腎毒性 卡鉑、奧沙利鉑 （二）鉑類配合物 絲裂霉素 () 烷化作用 與 抑制 使 抗瘤譜廣 骨髓抑制明顯而持久 （三）破壞 喜樹堿 （ 真核細胞拓撲結(jié)構(gòu)由拓撲異構(gòu)酶 和 調(diào)節(jié) ,維持 錄修復、形成正確染色體結(jié)構(gòu) 特異性地抑制拓撲異構(gòu)酶 活性，破壞 制 胃癌、腸癌、絨癌和急慢粒 胃腸道反應和骨髓抑制，和血尿，少數(shù)人脫發(fā) （四）拓撲異構(gòu)酶抑制藥 羥喜樹堿 ( 喜樹堿的羥基衍生物，作用機制 同喜樹堿 肝癌、大腸癌、肺癌和白血病 不良反應較喜樹堿輕 拓撲替康（ 立替康（ 多為抗生素類 嵌入 阻止 三、干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止 成藥物 多肽類抗生素 嵌入 與 阻礙 抗瘤譜較窄 有放療增敏作用 放線菌素 D ( 嵌入 阻止 抗瘤譜廣、療效高 淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、小細胞肺癌、胃癌、肝癌等 對耐藥腫瘤有效 骨髓抑制、口腔炎、 心臟毒性 阿霉素 ( 表柔比星（表阿霉素） 是 抗瘤譜與 骨髓抑制及心臟毒性低于 (一 )干擾微管蛋白聚合 （二）干擾核蛋白體功能 （三）影響氨基酸供應 四、抑制蛋白質(zhì)合成和功能藥物 長春堿類 結(jié)合腫瘤細胞微管蛋白、抑制其聚合 紡錘絲不能形成 ,有絲分裂停滯 為 肺癌、乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤等 外周神經(jīng)系統(tǒng)毒性 長春堿、長春新堿、長春地辛 （一）微管蛋白活性抑制藥 紫杉醇 促微管聚合 ,抑解聚，紡錘體功能喪失 ,有絲分裂停滯 對 多種耐藥 腫瘤療效較好 對卵巢癌和乳腺癌療效獨特，對非小細胞肺癌、頭頸部癌、食管癌、胃癌等也有一定的療效 劑量限制性毒性是骨髓抑制，主要為中性粒細胞減少；過敏反應；體液潴留和水腫；皮膚反應等 、多西紫杉醇 三尖杉酯堿 ( 抑制蛋白合成起始階段 分解核蛋白體 急粒效佳 （二）干擾核蛋白體功能藥物 ( 某些腫瘤細胞不能自己合成 ,需從胞外攝取 正常細胞所受影響較少 急性淋巴細胞白血病 （三）影響氨基酸供應藥物 乳腺癌、前列腺癌、宮頸癌、卵巢癌和睪丸癌等發(fā)生發(fā)展與激素失調(diào)有關(guān) 可用調(diào)節(jié)激素水平抑制其生長 激素全身作用廣泛 ,易致多種反應 五、影響激素平衡藥物 潑尼松 ( 抑制淋巴組織 ,淋巴細胞溶解 治療急性淋巴性白血病和淋巴瘤 作用快 但不持久 ,易產(chǎn)生耐藥 對慢性淋巴性白血病可降并發(fā)癥 對其它腫瘤無效 ,甚至加重 潑尼松龍、地塞米松 （一）糖皮質(zhì)激素類 （二）影響雌激素水平類藥物 1、 選擇性雌激素受體調(diào)變劑（ 他莫昔芬（三苯氧胺） 2、芳香化酶抑制劑（ 來曲唑、阿那曲唑 3、卵巢去勢：黃體生成素釋放激素 （ 似物 戈舍瑞林、亮丙瑞林 、雌激素類 已烯雌酚 1、選擇性雌激素受體調(diào)變劑（ 他莫昔芬（三苯氧胺 作用特點：雌激素競爭性拮抗劑， 臨床應用：用于各期絕經(jīng)前、后雌激素受體（ 性乳腺癌內(nèi)分泌治療，對晚期卵巢癌、宮體癌也有效 栓栓塞、白內(nèi)障、 子宮內(nèi)膜癌 等 2、芳香化酶抑制劑 來曲唑 抑制雄激素轉(zhuǎn)化成雌激素 治療絕經(jīng)后雌激素或孕激素受體陽性，或受體狀況不明的晚期乳腺癌患者 多數(shù)不良反應由于雌激素減少引起的疾病或正常的藥理作用（如熱性潮紅、毛發(fā)稀薄體重增加、肌肉及骨骼痛、厭食、陰道出血等 ) 阿那曲唑、氨魯米特 3、 黃體生成素釋放激素 （ 似物 此類藥物通過競爭性與垂體前葉的 而引起男性血清 睪酮 和女性雌二醇水平降低 主要用于前列腺癌及絕經(jīng)前及絕經(jīng)期的乳腺癌。也可用于子宮內(nèi)膜異位癥的治療 不良反應： 潮紅、出汗、情緒變化 戈舍瑞林（ 醋酸亮丙瑞林（ 己烯雌酚 ( 抑制下丘腦垂體 減少垂體促間質(zhì)細胞素分泌 雄激素分泌減少 對抗雄激素的促進前列腺作用 對抗絕經(jīng)期 五年 以上乳腺癌伴 有內(nèi)臟或軟組織轉(zhuǎn)移者 4、雌激素類 丙酸睪丸酮 ( 抑制垂體前葉分泌卵泡刺激素， 雌激素分泌減少 對抗雌激素作用 用于晚期乳腺癌、尤其是骨轉(zhuǎn)移 （三）雄激素類 （四）孕激素 孕激素可促進子宮內(nèi)膜分化成熟，而使癌組織變性、壞死。 抑制垂體催乳素，或促進卵泡素的分泌而抑制腫瘤。 子宮內(nèi)膜癌 亦可用于乳癌，適用于絕經(jīng)期后不久的婦女 甲羥孕酮、甲地孕酮 其他（新型抗腫瘤藥物） 免疫增強劑 白細胞介素 2（ 2）、干擾素（ 胸腺素等 單克隆抗體 曲妥珠單抗 （抗 利妥昔單抗 （抗 羅華） 信號轉(zhuǎn)導抑制劑 伊馬替尼（ 列衛(wèi)） 吉非替尼（ 細胞分化誘導劑 維 細胞凋亡誘導劑 亞砷酸（三氧化二砷） 新生血管生成抑制 血管內(nèi)皮抑素 抗惡性腫瘤藥的應用原則 一 二 化療的劑量強度和個體化原則 三 選擇適當?shù)慕o藥途徑 藥物之間無交叉耐藥性且 根據(jù)抗瘤譜 . 一 二、 化療的劑量強度和個體化原則 劑量強度（ 按體表面積每平方米用藥的毫克數(shù)（ mg/m2w），不計較給藥時間和途徑 個體化原則 ： 化療劑量主要根據(jù)患者的公斤 /體重或體表面積計算，現(xiàn)在有人認為根據(jù)藥物代謝曲線所覆蓋的曲線下面積 (算更合理。 化療過程中，應依據(jù)藥物的毒性反應程度和療效調(diào)整劑量強度。 選擇適當?shù)慕o藥途徑 化療藥物一般采用靜脈、肌內(nèi)或口服給藥。但在某些情況下改變給藥途徑可以加大局部殺滅腫瘤的密度，減少對全身的不良反應。主要有： 間歇給藥 連續(xù)給藥 口服給藥 靜脈給藥 靜脈推注 靜脈滴注 持續(xù)靜脈滴注 胸腔注射 腹腔注射 心包腔注射 鞘內(nèi)注射 膀胱內(nèi)注射 瘤內(nèi)注射 局部給藥 動脈給藥 動脈推注 選擇性動脈灌注 +栓塞 持續(xù)動脈滴注 化療的給藥途徑 影響免疫功能的藥物 免疫系統(tǒng)的主要生理功能是識別、破壞和清除異物，以維持機體的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。 當免疫功能異常時，可出現(xiàn)免疫病理反應，包括變態(tài)反應（過敏反應）、自身免疫性疾病、免疫缺陷病和免疫增殖病等 。 免疫應答反應分 ： 感應期 是巨噬細胞和免疫活性細胞處 理和識別抗原階段； 增殖分化期 是免疫活性細胞被抗原激 活后分化增殖并產(chǎn)生免疫活性物質(zhì)的階 段 ； 效應期 致敏淋巴細胞或抗體與相應靶細 胞或抗原接觸，可產(chǎn)生細胞免疫或體液免疫效應。 影響免疫功能的藥物 ： 一、免疫抑制藥 （ 二、免疫增強藥 （ 一、免疫抑制藥 共同特點： 缺乏選擇性和特異性，對正 常和異常免疫反應均有抑制作用；對初 次免疫應答反應的抑制作用較強，對再次 則弱；藥物作用與給藥時間、抗原刺激 時間間隔和先后順