治療MRSA感染-全新噁唑烷酮類(lèi)抗菌藥,利奈唑胺(斯沃ZYVOX)臨床資料簡(jiǎn)介,內(nèi)容提要,甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌(MRSA)簡(jiǎn)介臨床治療MRSA感染所面臨的問(wèn)題斯沃(利奈唑胺)臨床療效整體評(píng)價(jià)目前三個(gè)常用抗G+菌藥物的比較,甲氧西林耐藥金葡菌(MRSA)簡(jiǎn)介,1.摘自CDC.Availableat:/ncidod/dhqp/ar_mrsa_ca_clinicians.html#1.2.TambyahPA,etal.InfectControlHospEpidemiol.2003;24:436-8.3.CampbellAL,etal.InfectControlHospEpidemiol.2003;24:427-30.,MRSA基本特點(diǎn),金黃色葡萄球菌(SA)通常寄居在皮膚或鼻腔(25%-30%)1MRSA傳播幾乎總是通過(guò)直接或間接與MRSA感染患者接觸所致1,1.摘自CDC.Availableat:/ncidod/dhqp/ar_mrsa_ca_clinicians.html#1.2.TambyahPA,etal.InfectControlHospEpidemiol.2003;24:436-8.3.CampbellAL,etal.InfectControlHospEpidemiol.2003;24:427-30.,MRSA基本特點(diǎn),醫(yī)源性MRSA感染多發(fā)生于醫(yī)院或醫(yī)療機(jī)構(gòu)中1-3，特別常見(jiàn)于老年人和危重患者1MRSA感染主要涉及肺炎、皮膚/皮膚軟組織感染、血流感染及骨感染等1,摘自CDC.Availableat:/ncidod/dhqp/ar_mrsa_data.html.,ICU患者M(jìn)RSA感染占院內(nèi)金葡菌感染的比例，1995-2004*,*資料來(lái)源:NNIS系統(tǒng)。,MRSA在全球日益播散,MRSA在全球廣泛流行1,1.DiekemaDJ,etal.ClinInfectDis.2001;32:S114-32.,全球MRSA菌血癥的比例不斷增高2,我國(guó)？,MRSA在中國(guó),不同時(shí)期甲氧西林耐藥葡萄球菌的檢出率,檢出率（%）,中國(guó)CHINET（2006）,不同病房中的MRSA的檢出率（1995200625374株金葡菌MRSA檢出率65.3%）,MRSA在中國(guó),中國(guó)CHINET（2006）,檢出率（%）,MRSA感染的危害,MRSA感染可能增加死亡風(fēng)險(xiǎn)1增加患病率2,3延長(zhǎng)住院時(shí)間2,3增加住院費(fèi)用1,2,4,1.RubinRJ,etal.EmergInfectDis.1999;5:9-17.2.CarbonC.JAntimicrobChemother.1999;44(supplA):31-36.3.TheBrooklynAntibioticResistanceTaskForce.InfectControlHospEpidemiol.2002;23:106-108.4.AbramsonMAetal.InfectControlHospEpidemiol.1999;20:408-411.5.CosgroveSEetal.ClinInfectDis.2003;36:53-59.,死亡率相關(guān)性比較5：MRSAvsMSSA,比值比,研究,MSSA:methicillin-sensitivestaphylococcusaureus,MRSA感染的控制,大范圍控制MRSA感染的措施1,2篩選高危患者提高菌株分離技術(shù)將培養(yǎng)陽(yáng)性的患者分類(lèi)集中消除定植問(wèn)題接觸MRSA后的跟蹤觀察規(guī)范微生物操作流程大多數(shù)MRSA感染是通過(guò)醫(yī)護(hù)人員的手傳播的3,4強(qiáng)調(diào)洗手和手部消毒的重要性,BoyceJM.JHospInfect.2001;48(supplA):S9-S14.2.ArnoldMS,etal.InfectControlHospEpidemiol.2002;23:69-76.3.BolyardEA,etal.InfectControlHospEpidemiol.1998;19:410-63.4.PittetD,etal.Lancet.2000;356:1307-12.,1.BoyceJM.ClinUpdatesInfectDis.2003;6:1-6,導(dǎo)致院內(nèi)MRSA感染升高的危險(xiǎn)因素1,既往使用過(guò)抗生素，特別是：氟喹諾酮類(lèi)/氨基糖苷類(lèi)/頭孢菌素類(lèi)長(zhǎng)期住院ICU患者嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病皮炎,如濕疹燒傷病房患者胰島素依賴型糖尿病長(zhǎng)期腹膜透析/血液透析靜脈注射毒品,MRSA流行病學(xué)特點(diǎn)正在發(fā)生變化：醫(yī)源獲得性和社區(qū)獲得性MRSA感染,MRSA流行病學(xué)特點(diǎn)正在發(fā)生變化以往MRSA感染多限于為在醫(yī)院內(nèi)發(fā)生最近幾年，社區(qū)獲得性MRSA感染在美國(guó)1、法國(guó)2、澳大利亞3和日本4越來(lái)越受到關(guān)注社區(qū)獲得性MRSA感染菌株與醫(yī)院獲得性MRSA感染菌株存在差異1缺乏典型的與MRSA定植或感染有關(guān)的高危因素通過(guò)脈沖場(chǎng)凝膠電泳分類(lèi)發(fā)現(xiàn)：社區(qū)獲得性MRSA感染菌株的基因類(lèi)型與典型的醫(yī)院獲得性MRSA感染菌株不同,1.ChambersHF.EmergInfectDis.2001;7:178-82.2.DufourPYetal.ClinInfectDis.2002;35:819-24.3.MaguireGPetal.MedJAust.1996;164:721-23.4.YamaguchiTetal.JInfectDis.2002;185:1511-16.,臨床治療MRSA感染所面臨的問(wèn)題,糖肽類(lèi)用于治療嚴(yán)重MRSA感染存在局限性,潛在的毒副作用1須胃腸外給藥(無(wú)口服劑型)1新近出現(xiàn)了萬(wàn)古霉素耐藥金葡菌(VRSA)2,3,1.KhareM,etal.ExpertOpinPharmacother.2003;4:165-77.2.HiramatsuK.LancetInfectDis.2001;1:147-55.3.PfeltzRF,etal.CurrDrugTargetsInfectDisord.2004;4:273-94.4.NathwaniD,etal.IntJAntimicrobAgents.2003;21:521-4.,治療嚴(yán)重葡萄球菌感染需要全新類(lèi)別藥物替代糖肽類(lèi)4,指南推薦斯沃治療由MRSA引起的NP，VAP及HCAP,面對(duì)MRSA的挑戰(zhàn)ATS/IDSA(2005)指南推薦1,指南推薦首選適當(dāng)?shù)某跏伎股刂委煂?duì)院內(nèi)嚴(yán)重感染患者相當(dāng)重要延遲治療將導(dǎo)致患者死亡率增高指南推薦需適當(dāng)抗生素、恰當(dāng)劑量、早期治療HAP，VAP及HCAP,1.ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.,1.KollefMH,etal.Chest.1998;113:412-20.2.KollefMH,etal.Chest.1999;115:462-74.,不適當(dāng)初始抗生素治療將導(dǎo)致病死率顯著提高,42.0,17.7,P0.001,危重患者2,病死率(%),60.8,33.3,0,10,20,30,40,50,60,70,P0.001,呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎1,(71/169),(86/486),(31/51),(17/51),不適當(dāng)初始抗生素治療,適當(dāng)初始抗生素治療,不適當(dāng)初始抗生素治療,適當(dāng)初始抗生素治療,不適當(dāng)初始抗生素治療是指未應(yīng)用針對(duì)引起特定感染病原菌群的抗生素或者分離出的病原菌對(duì)所用抗生素耐藥。初始方案不足的主要原因是未能覆蓋(包含或耐藥)特定感染病原菌群，銅綠假單孢菌(占方案的37%)，金黃色葡萄球菌(29%)和不動(dòng)桿菌(50%)。,ATS/IDSA2005年治療指南:經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療醫(yī)院獲得性肺炎1,HAP:醫(yī)院獲得性肺炎;VAP:呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎;HCAP:醫(yī)護(hù)相關(guān)性肺炎*如果有MRSA危險(xiǎn)因素或者當(dāng)?shù)匕l(fā)生率很高1.ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.,斯沃(利奈唑胺)臨床療效整體評(píng)價(jià),利奈唑胺(斯沃)是一種全新類(lèi)別的噁唑烷酮類(lèi)合成抗菌藥物1,化學(xué)結(jié)構(gòu)式,分子式：C16H20FN3O4分子量：337.35,作用機(jī)制：與細(xì)菌50S亞基上核糖體RNA的23S位點(diǎn)結(jié)合，阻止形成70S始動(dòng)復(fù)合物，從而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成,1.斯沃說(shuō)明書(shū)。,全面覆蓋革蘭陽(yáng)性菌-金葡菌/腸球菌/鏈球菌1,多重耐藥肺炎鏈球菌(MDRSP)：對(duì)下列2種或更多種抗生素耐藥的菌株，包括青霉素、第二代頭孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、四環(huán)素和SMZ/TMP。,1.斯沃說(shuō)明書(shū)。,獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)1,1.斯沃說(shuō)明書(shū)。,靜脈注射液/口服片劑兩種劑型供臨床方便使用口服吸收快速、完全，服藥后約1-2小時(shí)達(dá)血漿峰濃度絕對(duì)生物利用度約為100%，靜滴滴注/口服序貫給藥無(wú)需調(diào)整劑量口服給藥時(shí)無(wú)須考慮進(jìn)食時(shí)間給藥后藥物快速分布于灌注良好的組織血漿蛋白結(jié)合率約為31%，且呈非濃度依賴性在健康志愿者中的穩(wěn)態(tài)分布容積平均為40-50L藥物不通過(guò)人體細(xì)胞色素P450酶代謝，也不抑制有臨床意義的人體細(xì)胞色素同工酶(1A2，2C9；2C19，2D6，2E1和3A4)的活性,強(qiáng)大的體液和組織穿透性，保證足量藥物到達(dá)感染部位,1.AdaptedfromHoneybourneD,etal.JAntimicrobChemother.2003;51:1431-4anderratum2003;52;536.2.GeeT,etal.AntimicrobAgentsChemother.2001;45:1843-6.3.LoveringAC,etal.JAntimicrobChemother.2002;50:73-7.4.PfizerInc.,dataonfile.5.GendjarSR,etal.ASN/ISNWCN2001,Abstract2205.,老年患者65歲無(wú)須調(diào)整劑量在III期對(duì)照研究中，未發(fā)現(xiàn)老年患者用藥后與年輕患者間存在療效和安全性差異兒童患者用藥后的療效和安全性已得到研究證實(shí)11歲患兒給藥劑量為10mg/kgq8h；12歲患兒給藥劑量為600mgq12h無(wú)須針對(duì)性別差異調(diào)整劑量腎功能不全患者用藥無(wú)須調(diào)整劑量輕至中度肝功能不全患者無(wú)須調(diào)整劑量,特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)1,1.斯沃說(shuō)明書(shū)。,藥物相互作用,預(yù)計(jì)利奈唑胺不會(huì)與通過(guò)細(xì)胞色素P450酶誘導(dǎo)代謝的藥物發(fā)生相互作用利奈唑胺與類(lèi)腎上腺素能(擬交感神經(jīng))或5-羥色胺類(lèi)藥物有潛在相互作用利奈唑胺為可逆的、非選擇性單胺氧化酶抑制劑,1.斯沃說(shuō)明書(shū)。,強(qiáng)效治療肺炎/皮膚和皮膚軟組織感染/菌血癥1,1.斯沃說(shuō)明書(shū)。,適應(yīng)癥耐萬(wàn)古霉素屎腸球菌感染(包括并發(fā)的菌血癥)院內(nèi)獲得性肺炎(HAP)由金黃色葡萄球菌(MSSA/MRSA)或肺炎鏈球菌(包括MDRSP)引起復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染(包括未并發(fā)骨髓炎的糖尿病足部感染)由金黃色葡萄球菌(MSSA/MRSA)化膿鏈球菌或無(wú)乳鏈球菌引起非復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染由金黃色葡萄球菌(僅為MSSA)或化膿鏈球菌引起社區(qū)獲得性肺炎(CAP)及并發(fā)的菌血癥由肺炎鏈球菌(包括MDRSP)、或由金黃色葡萄球菌(僅為MSSA)所致,為減少細(xì)菌耐藥的發(fā)生并保持利奈唑胺及其它抗菌藥的療效，本品應(yīng)用于確診或高度懷疑敏感菌所致感染的治療或預(yù)防,MSSA:甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌；MDRSP:多藥耐藥的肺炎鏈球菌,治療肺炎療效評(píng)價(jià),斯沃治療醫(yī)院獲得性肺炎研究說(shuō)明,Wunderink于2003年發(fā)表在Chest雜志上關(guān)于斯沃治療院內(nèi)MRSA肺炎療效的研究?jī)身?xiàng)隨機(jī)、雙盲、回顧性研究，比較斯沃和萬(wàn)古霉素治療1019例疑診革蘭陽(yáng)性球菌院內(nèi)肺炎患者的臨床療效。其中包括339例確診金葡菌肺炎和160例確診MRSA肺炎患者所有患者均接受斯沃600mgq12h或萬(wàn)古霉素1gq12h，治療7-21天，同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用氨曲南;治療結(jié)束1228天后進(jìn)行療效評(píng)價(jià),WunderinkRG,etal.ClinTher.2003;25:980-92.,*治愈:接受5天治療以上的患者;未愈:接受不足2天治療的患者,WunderinkRG,etal.ClinTher.2003;25:980-92.,研究設(shè)計(jì),斯沃治療院內(nèi)MRSA肺炎的療效顯著優(yōu)于萬(wàn)古霉素,1.WunderinkR,etal.Chest.2003;124:1789-97.,兩項(xiàng)隨機(jī)雙盲研究的回顧性分析結(jié)果顯示1,P=NS,臨床治愈率(%),P=NS,P0.01,(221/417),(202/387),(47/92),(39/90),(36/61),(22/62),所有患者,金葡菌肺炎,MRSA肺炎,P=0.025,接受斯沃治療的院內(nèi)MRSA肺炎患者的生存率顯著高于萬(wàn)古霉素,兩項(xiàng)隨機(jī)雙盲研究的回顧性分析結(jié)果顯示1,1.WunderinkR,etal.Chest.2003;124:1789-97.,Kollef于2004年發(fā)表在IntentensiveCareMed雜志上關(guān)于斯沃治療MRSA所致呼吸機(jī)相關(guān)肺炎臨床療效的研究?jī)身?xiàng)隨機(jī)、雙盲、回顧性研究，比較斯沃和萬(wàn)古霉素治療544例疑診革蘭陽(yáng)性菌所致呼吸機(jī)相關(guān)肺炎患者的臨床療效;其中包括264例確診革蘭陽(yáng)性菌所致呼吸機(jī)相關(guān)肺炎和91例MRSA所致呼吸機(jī)相關(guān)肺炎所有患者均接受斯沃600mgq12h或萬(wàn)古霉素1gq12h治療7-21天，聯(lián)合應(yīng)用氨曲南；治療結(jié)束12-28天后進(jìn)行療效評(píng)價(jià),KollefMH,etal.IntensiveCareMed.2004;30:388-94.,斯沃治療呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎研究說(shuō)明,所有患者均接受一劑研究藥物治療，診斷為院內(nèi)肺炎并給予機(jī)械通氣,KollefMH,etal.IntensiveCareMed.2004;30:388-94.,研究設(shè)計(jì),1.KollefMH,etal.IntensiveCareMed.2004;30:388-94.,斯沃治療MRSA所致呼吸機(jī)相關(guān)性(VAP)肺炎的臨床治愈率顯著優(yōu)于萬(wàn)古霉素,兩項(xiàng)隨機(jī)雙盲研究的回顧性分析結(jié)果顯示1,萬(wàn)古霉素,利奈唑胺,P=0.07,P=0.02,P=0.06,(n=434),(n=214),(n=179),(n=70),P=0.01,存在差異的原因,萬(wàn)古霉素：肺組織濃度低于血清濃度（n=30）1小時(shí)9.6mg/ugVS40.6mg/L12小時(shí)2.8mg/ugVS6.7mg/L利奈唑胺：肺泡上皮襯液（ELF）高于血漿濃度（n=25）4小時(shí)64.3ug/mlVS7.3ug/ml12小時(shí)24.3ug/mlVS7.6ug/ml,1.WunderinkR,etal.Chest.2003;124:1789-97.,與萬(wàn)古霉素比較,呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(VAP)患者上皮細(xì)胞表面襯液(ELF)濃度,1.BoselliE,etal.CritCareMed.2005;33:15291533.2.LamerC,etal.AntimicrobAgentsChemother.1993;37:2816.,ELF:上皮細(xì)胞襯液;ND:沒(méi)有資料*在每個(gè)患者進(jìn)行劑量調(diào)整以達(dá)到血清谷濃度在1520mg/L,縮短住院時(shí)間和靜脈用藥時(shí)間,ItaniKM,etal