氯吡格雷的應(yīng)用現(xiàn)狀與挑戰(zhàn),天津胸科醫(yī)院張穎,1,目錄,氯吡格雷應(yīng)用現(xiàn)狀,氯吡格雷應(yīng)用挑戰(zhàn),氯吡格雷并未“過時(shí)”,優(yōu)化氯吡格雷治療，實(shí)現(xiàn)療效與安全性的最佳平衡合適的藥物合適的治療策略合適的劑量,2,氯吡格雷的應(yīng)用現(xiàn)狀,臨床應(yīng)用最廣泛的P2Y12抑制劑眾多大型臨床研究肯定療效眾多權(quán)威指南一線推薦,GilletteM,etal.CurrAtherosclerRep.2016Jun;18(6):35.,3,氯吡格雷的適用于絕大多數(shù)冠心病患者,氯吡格雷適用于絕大多數(shù)冠心病患者單藥用于所有不耐受阿司匹林的患者與阿司匹林聯(lián)合(DAPT)用于所有高?；颊吒呶７€(wěn)定性CAD患者所有ACS患者所有血運(yùn)重建(PCI60(24):e44-e164.MontalescotG,etal.EurHeartJ.2013Oct;34(38):2949-3003.,5,穩(wěn)定性CAD指南：氯吡格雷是獲得I類推薦的P2Y12抑制劑,2012-美國(ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS)指南,2017-歐洲(ESC)指南,FihnSD,etal.JAmCollCardiol.2012Dec18;60(24):e44-e164.MontalescotG,etal.EurHeartJ.2013Oct;34(38):2949-3003.,6,STEMI指南：PCI患者推薦級別最高、溶栓治療者唯一推薦的P2Y12抑制劑,2013-美國(ACCF/AHA)指南,OGaraPT,etal.JAmCollCardiol.2013Jan29;61(4):e78-140.中華心血管病雜志2015;43(5):380-393.,2015-中國(中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會)指南,7,STEMI指南：PCI患者推薦級別相同、溶栓治療者唯一推薦的P2Y12抑制劑,2017-歐洲(ESC)指南,OGaraPT,etal.JAmCollCardiol.2013Jan29;61(4):e78-140.中華心血管病雜志2015;43(5):380-393.,2015-中國(中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會)指南,8,NSTE-ACS指南：對于氯吡格雷的推薦與替格瑞洛/普拉格雷同為IB級,2014-美國(AHA/ACC)指南,AmsterdamEA,etal.Circulation.2014Dec23;130(25):e344-426.RoffiM,etal.EurHeartJ.2016Jan14;37(3):267-315.,2016-歐洲(ESC)指南,9,NSTE-ACS指南：對于氯吡格雷的推薦與替格瑞洛/普拉格雷同為IB級,2014-美國(AHA/ACC)指南,AmsterdamEA,etal.Circulation.2014Dec23;130(25):e344-426.RoffiM,etal.EurHeartJ.2016Jan14;37(3):267-315.,2015-歐洲(ESC)指南,10,氯吡格雷對于部分人群而言是不可替代的P2Y12抑制劑,1.FihnSD,etal.JAmCollCardiol.2012Dec18;60(24):e44-e164.2.WindeckerS,etal.EurHeartJ.2014;35(37):2541-619.3.RoffiM,etal.EurHeartJ.2016Jan14;37(3):267-315.4.2015-Plavixtabletslabel,11,小結(jié)：氯吡格雷并未“過時(shí)”,氯吡格雷是應(yīng)用范圍最廣泛、臨床研究最深入的P2Y12抑制劑盡管新型P2Y12抑制劑(替格瑞洛/普拉格雷)的抑制血小板聚集作用較強(qiáng)，但氯吡格雷在各大指南中依舊保持最高級別推薦對于部分人群而言，氯吡格雷是不可替代的P2Y12抑制劑,12,目錄,氯吡格雷應(yīng)用現(xiàn)狀,氯吡格雷應(yīng)用挑戰(zhàn),氯吡格雷并未“過時(shí)”,優(yōu)化氯吡格雷治療，實(shí)現(xiàn)療效與安全性的最佳平衡合適的藥物合適的治療策略合適的劑量,13,抗血小板治療的主要挑戰(zhàn)：探索療效與安全性之間的最佳平衡點(diǎn),Tello-MontoliuA,etal.FutureCardiol.2011May;7(3):381-402.,血小板抑制的最佳平衡點(diǎn)(治療窗)：療效(缺血事件、低血小板抑制)與安全性(出血、高血小板抑制)的平衡,挑戰(zhàn)：如何實(shí)現(xiàn)療效與安全性之間的最佳平衡？,14,血小板功能檢測為指導(dǎo)臨床提供了新的工具,TantryUS,etal.JAmCollCardiol.2013Dec17;62(24):2261-73.,15,抗血小板治療焦點(diǎn)的轉(zhuǎn)變：關(guān)注缺血的同時(shí)更加關(guān)注出血風(fēng)險(xiǎn),TantryUS,etal.JAmCollCardiol.2013Dec17;62(24):2261-73.,老年,貧血,慢性腎衰,低體重指數(shù),糖尿病,出血史,三聯(lián)抗栓治療,替格瑞洛/普拉格雷治療,老年,貧血,慢性腎衰,高體重指數(shù),糖尿病,心臟標(biāo)志物升高,ACS病史,支架內(nèi)血栓史,冠脈搭橋史,事件風(fēng)險(xiǎn)(%),缺血風(fēng)險(xiǎn),出血風(fēng)險(xiǎn),治療窗,P2Y12受體反應(yīng)性,焦點(diǎn)轉(zhuǎn)變：減少血栓事件避免過度出血,對于低反應(yīng)性的關(guān)注度逐漸提高,16,高血小板反應(yīng)性與ACS患者PCI后缺血事件相關(guān),多中心前瞻性注冊研究(n=8665)，檢測PCI術(shù)后血小板反應(yīng)性并評估臨床事件主要結(jié)果：HPR與更高的缺血風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)HPR與缺血性事件的相關(guān)性主要存在于ACS患者中(HR=2.60，P0.005)，對于穩(wěn)定性CAD患者的影響不明顯(HR=1.44，P=0.47),StoneGW,etal.Lancet.2013Aug17;382(9892):614-23.,ST累計(jì)發(fā)生率,MI累計(jì)發(fā)生率,ADAPT-DES研究：證實(shí)HPR是ST獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素的規(guī)模最大的研究,17,低血小板反應(yīng)性患者出血事件風(fēng)險(xiǎn)顯著升高,TantryUS,etal.JAmCollCardiol.2013Dec17;62(24):2261-73.,不同血小板功能檢測方法的檢測結(jié)果對應(yīng)的出血/缺血事件,18,臨床研究數(shù)據(jù)：新型P2Y12抑制劑治療后患者血小板反應(yīng)性過低,AlexopoulosD,etal.CircCardiovascInterv.2012Dec;5(6):797-804.,絕大多數(shù)患者屬于低反應(yīng)性,前瞻性單盲研究，對比接受PCI治療的STEMI患者使用替格瑞洛或普拉格雷后的抗血小板作用(n=55),療效穩(wěn)定后，PRU水平在治療窗內(nèi)的患者極少,208,230,85,19,現(xiàn)實(shí)世界數(shù)據(jù)：不同P2Y12抑制劑治療后患者血小板反應(yīng)性,7.9%,9.4%,42.2%,MotovskaZ,etal.ThrombRes.2015Jun;135(6):1093-9.,高反應(yīng)性患者比例：,大多數(shù)患者屬于低反應(yīng)性,僅小部分患者屬于低反應(yīng)性,治療窗,新型P2Y12抑制劑抗血小板聚集作用是否過度？,20,關(guān)于P2Y12抑制劑出血風(fēng)險(xiǎn)的探討：2014ACC會議熱點(diǎn)-EUROMAX研究,目的：觀察急診PCI術(shù)后不同種類P2Y12抑制劑作為抗血小板治療的30天終點(diǎn)及支架內(nèi)血栓狀況,觀察終點(diǎn)：MACE事件：全因死亡、再梗、缺血導(dǎo)致的血運(yùn)重建or缺血性腦卒中NACE事件：全因死亡、再梗、缺血導(dǎo)致的血運(yùn)重建、缺血性腦卒中、非CABG大出血,21,與新型P2Y12受體抑制劑相比，氯吡格雷療效相當(dāng)，出血風(fēng)險(xiǎn)明顯更低,入選氯吡格雷組的患者具更高基線風(fēng)險(xiǎn)（所有P0.0001）,主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)、MACE、NACE，支架內(nèi)血栓發(fā)生率兩組均無差別普拉格雷/替格瑞洛組出血風(fēng)險(xiǎn)顯著高于氯吡格雷組,年齡（year）65vs.59女性（%）29.9vs.19.9PCI（%）92.1vs.96.7保守治療（%）6.98vs.3.2,22,氯吡格雷的挑戰(zhàn)：如何優(yōu)化治療，實(shí)現(xiàn)獲益-風(fēng)險(xiǎn)的最佳平衡？,23,如何根據(jù)人種特征選擇合適的P2Y12抑制劑？,24,低體重女性高齡,出血獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素,亞太人種低體重腎功能不全治療手段,美國UniversityofHawaii多中心分析了1983例AMI患者在常規(guī)治療情況下的出血情況，發(fā)現(xiàn)1040例亞太（中、日、韓）患者在接受更弱的抗凝抗血小板治療情況下，依然比627例歐美人種患者高出一倍的需干預(yù)出血事件(12.7%vs6.3%),邏輯回歸分析確定的風(fēng)險(xiǎn)因素,KuoPI,etal.AmJCardiol.2004Sep1;94(5):644-6,A9.,過往通常認(rèn)定的風(fēng)險(xiǎn)因素,亞洲人群特質(zhì)：抗血小板治療的出血風(fēng)險(xiǎn)高于歐美人種,25,東亞人群治療窗右移：出血風(fēng)險(xiǎn)更高，缺血風(fēng)險(xiǎn)降低,東亞人群治療窗右移，缺血風(fēng)險(xiǎn)更低，出血風(fēng)險(xiǎn)更高，因此更需重視抗血小板治療的出血風(fēng)險(xiǎn),LevineGN,etal.GlobHeart.2014Dec;9(4):457-67.,26,新型P2Y12抑制劑抗血小板作用具有人種差異,SmallDS等的研究：與白種人相比，亞洲人種使用等劑量的普拉格雷后肝臟代謝出更多的活性成分并對血小板聚集產(chǎn)生更大的抑制日本研究：日本人多次服用替格瑞洛后，替格瑞洛及其活性成分的暴露量比白種人高33%-48%最新研究：亞洲人種服用替格瑞洛的生物利用度比白種人高39%(95%CI,33-46%),SmallDS,etal.EurJClinPharmacol.2010Feb;66(2):127-35.TengR,etal.IntJClinPharmacolTher.2014Jun;52(6):478-91.LiJ,etal.IntJClinPharmacolTher.2016May18.,不同人種使用普拉格雷后的效果,不同人種使用替格瑞洛后的血漿活性成分濃度差異,27,基于東亞人群的PHILO研究提示：替格瑞洛在東亞ACS患者中療效與氯吡格雷相近，出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增高,PHILO研究設(shè)計(jì)與PLATO研究相同主要結(jié)果：替格瑞洛組主要療效終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于氯吡格雷組(9.0%vs.6.3%)替格瑞洛組出血事件相對發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于氯吡格雷組（10.3%vs6.8%）,HR=1.57(95%CI0.51-4.81),HR=1.71(95%CI1.20-2.41),HR=1.54(95%CI0.94-2.53),54%,57%,71%,GotoS,etal.CircJ.2015;79(11):2452-60.,28,最新韓國KAMIR-NIH注冊研究：替格瑞洛與氯吡格雷相比并未降低缺血事件風(fēng)險(xiǎn)，顯著增加出血風(fēng)險(xiǎn),納入來自韓國急性心肌梗死衛(wèi)生研究所注冊的成功行血運(yùn)重建治療的AMI患者(n=8010)經(jīng)傾向性評分配對后，選出1377對患者進(jìn)行對比結(jié)果：兩組主要療效終點(diǎn)(MACE)無顯著差異(4.2%vs.4.9%,p=0.499)；替格瑞洛組大出血風(fēng)險(xiǎn)顯著高于氯吡格雷組(2.6%vs.1.2%,p=0.008),ParkKH,etal.IntJCardiol.2016Jul15;215:193-200.,心源性死亡、非致命MI、卒中或目標(biāo)血管再通,心源性死亡、非致命MI、卒中或TIMI大出血,29,2014東亞共識：氯吡格雷是東亞患者的首選P2Y12抑制劑,世界心臟聯(lián)盟關(guān)于東亞ACS或PCI患者抗血小板治療的專家共識聲明：,逐漸增加的數(shù)據(jù)表明東亞患者具有與白種人不同的血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)特征,對于東亞ACS或PCI患者而言，尚無肯定的數(shù)據(jù)支持新型P2Y12抑制劑(普拉格雷9(4):457-67.,30,如何優(yōu)化患者的治療策略并克服可能的藥物抵抗？,31,氯吡格雷抵抗與血小板高反應(yīng)性,KumbhaniDJ,etal.CurrCardiovascRiskRep.2015Jan;9:4.TantryUS,etal.ExpertOpinPharmacother.2014Dec;15(17):2553-64.,HTPR/HPR是目前最常用的氯吡格雷抵抗的替代指標(biāo),氯吡格雷抵抗的不同表達(dá)方式,32,HPR對于氯吡格雷臨床應(yīng)用的指導(dǎo)意義,血小板反應(yīng)性對于行PCI治療的ACS患者的意義較大對于除此之外的其他患者而言，HPR對缺血事件的預(yù)測價(jià)值有限對于氯吡格雷治療的穩(wěn)定性心血管疾病患者無預(yù)測價(jià)值對于藥物治療的ACS患者無預(yù)測價(jià)值因此，對于較低?；颊叨?，標(biāo)準(zhǔn)氯吡格雷治療策略是正確的選擇；對于較高危的患者而言，個體化的治療策略可能更合適,RenyJL,etal.ExpertOpinPharmacother.2015Mar;16(4):449-52.TantryUS,etal.ExpertOpinPharmacother.2014Dec;15(17):2553-64.,33,較高危(行PCI的ACS)患者氯吡格雷治療策略的選擇,氯吡格雷治療的PCI患者檢測血小板反應(yīng)性,氯吡格雷效果較好(非HPR),氯吡格雷抵抗(HPR),繼續(xù)氯吡格雷治療,強(qiáng)化治療方案氯吡格雷調(diào)整負(fù)荷/加倍維持劑量替格瑞洛/普拉格雷加用西洛他唑,GarabedianT,etal.CardiovascDiagnTher.2013Mar;3(1):23-37.RobertsDI,etal.CardiolRev.2013Nov-Dec;21(6):309-17.,34,早期前瞻性試驗(yàn)(CURRENT-OASIS7)證實(shí)：增加氯吡格雷劑量可改善PCI患者治療結(jié)局,國際多中心、隨機(jī)、雙盲析因試驗(yàn)(n=25086)氯吡格雷標(biāo)準(zhǔn)劑量組(n=8703)：300mgLD+75mgMD氯吡格雷加倍劑量組(n=8560)：600mgLD+150mg*6d+75mgMD主要結(jié)果：7天雙倍劑量氯吡格雷顯著降低心血管事件及ST風(fēng)險(xiǎn),MehtaSR,etal.Lancet.2010Oct9;376(9748):1233-43.,主要終點(diǎn)事件發(fā)生率,4.5%vs.3.9%，p=0.039,35,Meta分析：HPR患者增加氯吡格雷劑量的臨床結(jié)局優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)劑量,納入17項(xiàng)研究、4,822名PCI患者主要結(jié)果：無論患者是否為HPR，增加氯吡格雷維持劑量均可改善患者結(jié)局，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn),HPR患者使用不同維持劑量氯吡格雷的MACE的相對風(fēng)險(xiǎn),MaW,etal.AmJCardiol.2015Mar1;115(5):592-601.,36,強(qiáng)化治療策略改善患者治療結(jié)局,觀察性研究氯吡格雷治療后HTPR患者接受常規(guī)氯吡格雷(n=114)或強(qiáng)化治療(氯吡格雷加倍/替格瑞洛/普拉格雷,n=123)結(jié)果：HTPR患者接受強(qiáng)化治療后心血管事件風(fēng)險(xiǎn)顯著降低(P0.001),PaarupDridiN,etal.Platelets.2015;26(6):521-9.,37,Meta分析：在DAPT基礎(chǔ)上加用西洛他唑增加臨床獲益,納入40項(xiàng)試驗(yàn)血小板反應(yīng)性研究17項(xiàng)、5056名患者臨床結(jié)局研究34項(xiàng)、14119名患者主要結(jié)果：與DAPT相比，加用西洛他唑顯著降低患者血小板反應(yīng)性(PRU均值182.90vs.232.65,p0.0001)，同時(shí)使治療期間高血小板反應(yīng)性風(fēng)險(xiǎn)降低60%加用西洛他唑降低MACE、TVR、ST風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)不增加出血風(fēng)險(xiǎn)結(jié)論：對于PCI患者，在DAPT基礎(chǔ)上加用西洛他唑可降低血小板反應(yīng)性，同時(shí)顯著降低心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn),BangaloreS,etal.OpenHeart.2014Aug7;1(1):e000068.,38,小結(jié)：如何選擇合適的氯吡格雷治療策略,39,如何個體化調(diào)整氯吡格雷的用藥劑量？,40,多種因素可導(dǎo)致氯吡格雷的反應(yīng)多樣性,研究顯示不同患者使用氯吡格雷后的血小板抑制效果存在差異臨床特征、遺傳特征、藥物相互作用等影響氯吡格雷的反應(yīng)多樣性,Siller-MatulaJM,etal.JACCCardiovascInterv.2013Nov;6(11):1111-28.,臨床因素,基因多態(tài)性,藥物相互作用,年齡糖尿病ACSBMI左室功能腎功能衰竭炎癥吸煙性別血小板計(jì)數(shù)纖維蛋白原水平低劑量依從性,CYP2C19*2功能缺失CYP2C19*3-*9功能缺失CYP2C19*17功能增強(qiáng)CYP2C9基因變異CYP3A4，A5基因變異ABCB1基因變異ABCC3基因變異ITGB3基因變異IRS-1基因變異,鈣通道阻滯劑質(zhì)子泵抑制劑，尤其是奧美拉唑苯丙香豆醇酮康唑,41,標(biāo)準(zhǔn)抗血小板治療方案無法滿足所有患者需求,了解抗血小板治療反應(yīng)多樣性的發(fā)生機(jī)制可以為制定個體化治療策略提供依據(jù),1.GeislerT,etal.Hamostaseologie.2009Nov;29(4):360-7.2.Tello-MontoliuA,etal.FutureCardiol.2011May;7(3):381-402.,42,綜合不同因素有助于指導(dǎo)氯吡格雷的使用劑量,SaabYB,etal.TherClinRiskManag.2015Sep23;11:1421-7.Siller-MatulaJM,etal.ThrombHaemost.2015Jan;113(1):37-52.烏漢東.中國介入心臟病學(xué)雜志.2009;17(4):191-4.,鑒于多種因素均可影響抗血小板治療的治療反應(yīng)，不同研究團(tuán)隊(duì)提出了多種綜合不同因素的個體化方案,SaabYB等綜合患者的CYP2C19基因型與合并藥物，對氯吡格雷的劑量進(jìn)行了個體化推薦,Siller-MatulaJM等綜合患者的臨床特征、血小板功能和基因型制定了一套個體化抗血小板治療流程圖,烏漢東等結(jié)合患者血小板聚集情況與血栓危險(xiǎn)因素制定了國產(chǎn)氯吡格雷個體化用藥方案,43,綜合不同因素個體化調(diào)整氯吡格雷劑量的研究,單中心(廣東省人民醫(yī)院)隨機(jī)對照研究研究對象：行PCI治療的冠心病患者(N=182)研究設(shè)計(jì)：,隨機(jī)分組,行PCI的冠心病患者(N=182),個體化用藥組(n=88)術(shù)前：與常規(guī)組相同術(shù)后：根據(jù)血小板聚集率及支架內(nèi)血栓高危因素調(diào)整劑量,常規(guī)用藥組(n=94)術(shù)前：泰嘉300mgLD或3*75mgLD術(shù)后：75mgMD維持1年同時(shí)聯(lián)合使用ASA,個體化調(diào)整方案：血小板聚集率(比濁法)若為25%-40%，則使用氯吡格雷75mg/d；若40%，則氯吡格雷每次增加12.5-25mg/d,直至達(dá)到25%-40%。支架內(nèi)血栓高危因素若存在，則根據(jù)血小板聚集率調(diào)整氯吡格雷，直至