妊娠期合理用藥安徽醫(yī)科大學藥學院胡成穆妊娠期疾病需用藥物治療或預防，藥物具有二重性。60年代“反應?！痹斐蓴?shù)以千計“海豹兒”的降生，震驚世界?！胺磻！笔录酒鹑藗儗λ幬镏禄饔玫母叨戎匾?，也改變了“胎盤屏障”是胎兒的天然保護神的設想。人們對孕婦用藥產(chǎn)生恐懼。、妊娠期應如何合理用藥并保證母嬰安全至關重要。妊娠期藥代動力學特點藥物在孕婦體內(nèi)的妊娠期藥物的吸收藥物口服時，生物利用度與其吸收相關。妊娠期胃酸分泌減少，胃排空時間延長、胃腸道平滑肌張力減退，腸蠕動減弱，口服藥物的吸收延緩，峰值后推、偏低。早孕時嘔吐頻繁的孕婦,口服藥物的效果更受影響。妊娠期孕婦血容量約增加3550，血漿增加多于紅細胞，血液稀釋，心排出量增加，體液總量平均增加8000M1，故妊娠期藥物分布容積明顯增加。藥物與蛋白結合妊娠期白蛋白減少，使藥物分布容積增大；很多蛋白結合部位被內(nèi)分泌激素等物質(zhì)所占據(jù)，游離型藥物比例增加，使孕婦用藥效力增高。體外試驗非結合型增加的常用藥地西泮，苯妥英鈉，苯巴比妥，利多卡因，哌替啶，地塞米松，普萘洛爾，水楊酸，磺胺異嗯唑等。妊娠期藥物的代謝妊娠期肝微粒體酶活性有較大的變化。妊娠期高雌激素水平的影響，使膽汁郁積，藥物從肝清除速度減慢；妊娠期苯妥英鈉等藥物羥化過程加快，可能與妊娠期間胎盤分泌的孕酮的影響有關。妊娠期藥物的排泄孕婦心搏出量和腎血流量的增加，腎小球濾過率增加約50，主要從尿中排出的藥物，從腎排出的過程加快。晚期和妊高癥患者腎血流量減少，腎功能受影響，使由腎排出的藥物作用延緩，藥物排泄減慢減少，反使藥物容易在體內(nèi)蓄積，應加以重視。藥物在胎盤的轉(zhuǎn)運在妊娠的整個過程中，母體胎盤胎兒形成一個生物學和藥代動力學的單位，三者中胎盤這一胎兒的特殊器官起著重要的傳送作用。藥物在胎盤的轉(zhuǎn)運部位胎盤有代謝和內(nèi)分泌功能，具有生物模特性，相當多的藥物可通過胎盤屏障進入胎兒體內(nèi)。藥物在胎盤的轉(zhuǎn)運部位是血管合體膜VASCULOSYNCYTICALMEMBRANE，VSM，膜的厚度與藥物的轉(zhuǎn)運呈負相關，與絨毛膜表面積呈正相關。妊娠晚期時VSM厚度僅為早期妊娠的10左右。胎盤轉(zhuǎn)運藥物的方式1簡單擴散作用葡萄糖。2主動轉(zhuǎn)運需消耗能量，氨基酸、水溶性維生素及鈣、鐵等在胎兒血中濃度均高于母血。3胞飲作用蛋白質(zhì)類、病毒及抗體等經(jīng)此種方式轉(zhuǎn)運藥物通過胎盤的影響因素1藥物的脂溶性脂溶性高的藥物易經(jīng)胎盤擴散進入胎兒血循環(huán)。2藥物分子的大小分子量小的藥物易通過胎盤。3藥物的離解程度離子化程度低的經(jīng)胎盤滲透較快。4與蛋白的結合力藥物與蛋白的結合力與通過胎盤的藥量成反比。5胎盤血流量胎盤血流量對藥物經(jīng)胎盤的轉(zhuǎn)運有明顯影響。胎兒的藥代動力學特點1藥物在胎兒體內(nèi)的吸收2胎兒藥物分布3胎兒的藥物代謝4胎兒的藥物排泄妊娠1114周開始胎兒腎有排泄功能。胎兒藥物治療學為治療孕婦宮內(nèi)的胎兒而用藥的新課題胎兒治療學。如給孕婦間斷吸O2并用藥治療胎兒心律失常，用腎上腺皮質(zhì)類固醇，促胎肺成熟，防治肺玻璃樣變等。妊娠期合理用藥問題妊娠早期用藥中期和晚期妊娠用藥問題妊娠期用藥原則妊娠早期用藥著床前期雖對藥物高度敏感，但如受到藥物損害嚴重，可造成極早期的流產(chǎn)，不必過分憂慮。在受孕后的312周左右，是胚胎、胎兒各器官處于高度分化、迅速發(fā)育階段，此期用藥可能導致某些系統(tǒng)和器官畸形。妊娠12周內(nèi)是藥物致畸最敏感的時期。故此期用藥應特別慎重。用藥與致畸的關系畸形主要發(fā)生在器官形成期妊娠4個月以后，胎兒絕大多數(shù)器官已形成，藥物致畸的敏感性降低；對尚未分化完全的器官如生殖系統(tǒng)仍有可能受損；神經(jīng)系統(tǒng)在整個妊娠期間持續(xù)分化、發(fā)育，故藥物的影響一直存在。有些藥物對胎兒的致畸作用，不表現(xiàn)在新生兒期，而是在若干年后才顯示出來。如孕婦服用乙烯雌酚致青春期少女陰道腺癌。藥物致畸性的評定經(jīng)臨床實踐證明有致畸作用的藥物乙醇；抗腫瘤藥物如白消安、苯丁酸氮芥、氮芥、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、硫嘌呤、溶癌靈等?？股厍嗝拱?、四環(huán)素、氯霉素等。性甾體激素如乙烯雌酚、氯米芬等。戊酸鈉、三甲雙酮、苯妥英鈉、沙立度胺反應停及香豆素類，如華法林。藥物對胎兒危害的分類標準美國FDA于1979年，根據(jù)動物實驗和臨床實踐經(jīng)驗及對胎兒的不良影響，將藥物分為A、B、C、D、X五類。A類動物實驗和臨床觀察未見對胎兒有損害，是最安全的一類，如青霉素鈉。B類動物實驗顯示對胎仔有危害，但臨床研究未能證實或無臨床驗證資料。多種臨床常用藥屬此類，如紅霉素、磺胺類、地高辛、氯苯那敏等。藥物對胎兒危害的分類標準C類僅在動物實驗證實對胎仔有致畸或殺胚胎的作用，但在人類缺乏研究資料證實。如硫酸慶大霉素、氯霉素、鹽酸異丙嗪等。D類臨床有資料表明對胎兒有危害，但治療孕婦疾病的療效肯定，又無代替藥物，權衡利弊后再應用，如抗驚厥藥苯妥英鈉，鏈霉素等。X類證實對胎兒有危害，妊娠期禁用的藥物。妊娠期用藥原則單藥有效的避免聯(lián)合用藥有療效肯定的老藥避免用尚難確定對胎兒有無不良影響的新藥；小劑量有效的避免用大劑量。早孕期間避免使用C類、D類藥物。若病情急需，要使用肯定對胎兒有危害的藥物，則應終止妊娠。妊娠期常用藥物抗感染藥物強心和抗心律失常藥抗高血壓藥抗驚厥藥平喘藥降血糖藥止吐藥腎上腺皮質(zhì)激素性激素類藥抗感染藥物抗生素抗真菌藥抗寄生蟲病藥抗病毒藥抗生素大部分的抗生素屬于A類或B類，對胚胎、胎兒的危害小，可安全應用。鏈霉素、慶大霉素和卡那霉素對聽神經(jīng)有損害；氯霉素可導致“灰嬰綜合征”；四環(huán)素可致乳牙色素沉著和骨骼發(fā)育遲緩；呋喃妥因可能導致溶血；磺胺類藥物致核黃疸。這些藥物妊娠期不宜應用。應用克霉唑、制霉菌素未見對胎兒有影響?；尹S霉素可致連體雙胎；酮康唑可對動物致畸，如孕婦確有應用指征，需衡量利弊。酮康唑可分泌到乳汁，增加新生兒核黃疸的機率。滴蟲性陰道炎應用替硝唑、甲硝唑有爭議。甲硝唑在動物有致畸作用，但臨床未得到證實，孕早期不用為宜，孕中、晚期可選用?？汞懺x的奎寧致畸作用較肯定應禁用；氯喹的安全性相對較大，在瘧疾高發(fā)區(qū)使用，利大于弊。強心和抗心律失常藥大多數(shù)對胎兒是安全的，常用的洋地黃制劑，能迅速經(jīng)胎盤進入胎兒體內(nèi)，尚未見有對胎兒不良影響的報道。近年用地高辛及抗心律失常藥物如奎尼丁、利多卡因等治療胎兒宮內(nèi)心動過速、心律失常，并取得療效?？垢哐獕核幤蛰谅鍫栔委熑焉锲谛膭舆^速，迄今無致畸的報道；中樞性抗高血壓藥如甲基多巴，可樂定等列為C類藥，孕期慎用；硝苯地平及肼屈嗪也屬C類藥物；不含巰基的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥如螺普利既是第一線降壓藥，也是治療心衰的一線藥物，必要時孕期可慎用?？贵@厥藥常用的水合氯醛，未發(fā)現(xiàn)不良作用；適量應用硫酸鎂治療妊高癥；臨床最常用的抗驚厥藥是苯妥英鈉，使用時要權衡利弊一方面實驗室及臨床資料均證明，長期用藥可致畸，分娩過程應用對新生兒有不同程度的抑制作用；另一方面應用此藥抗驚厥可獲得顯著療效。平喘藥氨茶堿治療哮喘，臨床常用，但應注意劑量和用藥時間，屬C類藥；近年應用擬交感藥如特布他林，療效較滿意，對胎兒相對安全，屬B類藥。當急性發(fā)作哮喘時，可皮下注射腎上腺素，但要及時停藥，不可長期應用。降血糖藥胰島素使妊娠合并糖尿病的圍產(chǎn)嬰兒死亡率由60下降至3。藥物治療時，甲苯磺丁脲有致畸作用的報道，苯乙雙胍可使新生兒黃疸加重，均屬D類藥；第二代磺酰脲類口服降血糖藥孕婦禁用。胰島素為B類藥，安全性大，不能通過胎盤，動物試驗無致畸作用，是目前最常用的降血糖藥。止吐藥早孕的妊娠嘔吐劇烈者需要治療；偶而短期應用危害不大，但要選擇用藥；D類藥禁用，C類藥應慎用，可選用B類藥美克洛嗪和塞克利嗪。腎上腺皮質(zhì)激素孕婦可選用B類藥潑尼松、潑尼松龍；地塞米松被列為C類。性激素類藥妊娠期雄性激素和女性激素均應不用，因可引起男嬰女性化，女嬰男性化；孕早期用乙烯雌酚可致女孩青春期后的陰道腺癌、透明細胞癌的發(fā)生。習慣性流產(chǎn)確定是孕酮不足引起者，應用天然的孕激素黃體酮。不宜大劑量、長時間使用。分娩期臨床用藥產(chǎn)程中鎮(zhèn)痛藥、麻醉藥的應用子宮收縮藥和子宮收縮抑制藥的應用防治子癇抽搐藥物哺乳期臨床合理用藥母乳喂養(yǎng)有利于乳兒的生長發(fā)育，可增進母嬰感情；相當多的藥物可通過乳汁轉(zhuǎn)運為乳兒吸收，有些藥物可影響乳汁的分泌和排泄。一是藥物分布到乳汁中的數(shù)量；二是新生兒能從母乳中攝人藥物的量。新生兒血漿白蛋白含量少，與藥物結合的能力差，新生兒肝功能尚未健全，葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性低，使新生兒對多種藥物的代謝、消除能力低