米非司酮治療子宮肌瘤的研究進(jìn)展醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐2004年第17卷第1O期JMEDTHEORPRACVO117,NO10,OCT2004綜述與講述米非司酮治療子宮肌瘤的研究進(jìn)展楊彥溫堅(jiān)江蘇大學(xué)第四人民醫(yī)院婦產(chǎn)科,江蘇省鎮(zhèn)江市212001摘要米非司酮FEPRIST0NE,RU486是受體水平的抗孕酮藥物,最先用于終止早孕但隨著研究的不斷深入,其臨床應(yīng)用不斷擴(kuò)展近年來,人們認(rèn)識(shí)到子宮肌瘤的發(fā)生發(fā)展不僅與雌激素有關(guān),而且與孕激素關(guān)系密切,因此,抗孕酮作用的米非司酮治療子宮肌瘤引起廣泛關(guān)注,其臨床療效的觀察和作用機(jī)理的研究已較深入關(guān)鍵詞米非司酮治療子宮肌瘤自1981年由法國ROUSSELUCLAF藥廠合成生產(chǎn)米非司酮以來,其臨床應(yīng)用得到不斷拓展和深化米非司酮是作用于受體水平抗孕酮藥物1985年BYGDEMAN和SWAHU首次證明米非司酮配伍前列腺素可顯著提高終止早孕的效果,此后,臨床上作為抗早孕藥物廣泛應(yīng)用隨著研究的不斷深入,米非司酮亦用于緊急避孕,治療子宮內(nèi)膜異位癥,子宮肌瘤等本文綜述米非司酮在治療子宮肌瘤方面的研究進(jìn)展1米非司酮的藥物動(dòng)力學(xué)特征米非司酮是炔諾酮11一L3一二甲基一氨基一苯基衍生物,為受體水平抗孕激素藥,口服吸收快,約15H達(dá)到峰值,半衰期為2530H米非司酮具有明顯的首過效應(yīng),口服12H后血中代謝產(chǎn)物已可超過母體化合物米非司酮進(jìn)入人體后,在細(xì)胞色素PASO酶3A4的催化下,發(fā)生去甲基化和羥基化作用,并最終代謝為單去甲基化物,雙去甲基化物及羥基化物,以上3種主要代謝產(chǎn)物對(duì)人孕酮受體和糖皮質(zhì)醇受體均有較大的親和力L12米非司酮治療子宮肌瘤的臨床療效自KAWAGUCID等L2J首先提出孕激素在子宮肌瘤的生長中也具有重要作用以后,MURPHY等L3J首次將孕激素拮抗劑米非司酮用于治療子宮肌瘤,劑量為50MG/D,連用3個(gè)月,結(jié)果使肌瘤明顯縮小之后又比較了3種不同劑量米非司酮5MG,25MG,50MG治療子宮肌瘤的效果,各組連續(xù)服藥3個(gè)月,結(jié)果所有患者均出現(xiàn)閉經(jīng),用藥后肌瘤體積明顯縮小,其中每天服用25MG組治療效果最為理想,肌瘤體積縮小達(dá)50以上L李衛(wèi)平等J用米非司酮25RAG,連服3個(gè)月治療子宮肌瘤,結(jié)果肌瘤縮小本課題為江蘇省應(yīng)用基礎(chǔ)研究指導(dǎo)性計(jì)劃項(xiàng)目BJ200031646321536KETTEL等L6J觀察了L0例米非司酮50MG治療子宮肌瘤的效果,結(jié)果服藥1個(gè)月后肌瘤縮小22,服藥2個(gè)月后肌瘤49楊幼林等觀察兩種不同劑量米非司酮1OMG/D,20MG/D治療子宮肌瘤,均連服L2周,結(jié)果LOMD組和20MG/D組肌瘤分別縮小414和430,組間無明顯差異,認(rèn)為米非司酮減半劑量仍有同樣的縮小肌瘤的作用曾春英等比較了米非司酮125MG/D和促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑GNRHA150PG/D治療子宮肌瘤的有效性,結(jié)果發(fā)現(xiàn),911米非司酮組和9O0GNRHA組肌瘤的體積縮小超過20,兩組間無明顯差異,但米非司酮組的復(fù)發(fā)率178明顯低于GNRHA組的復(fù)發(fā)率400,且副反應(yīng)少,因而米非司酮在治療子宮肌瘤方面是一種安全有效的藥物3米非司酮治療子宮肌瘤的機(jī)制31抗孕酮作用MURPHY等L3J用米非司酮50MG/D治療子宮肌瘤,連服3個(gè)月,對(duì)治療后接受手術(shù)者肌層中的ER,PR進(jìn)行檢測,發(fā)現(xiàn)接受米非司酮治療的肌瘤中的PR明顯降低,而ER無變化,故推測米非司酮的抗腫瘤作用是通過直接抗孕酮作用實(shí)現(xiàn)的李衛(wèi)平等L也認(rèn)為米非司酮能使子宮肌瘤PR含量減少而對(duì)ER無影響SK9_的研究發(fā)現(xiàn),米非司酮與PR的親和力是孕酮的5倍,可優(yōu)先占據(jù)PR,對(duì)孕酮起競爭性抑制作用米非司酮還使肌瘤組織中PRMRNA下降,抑制PR基因的表達(dá),抑制PR的釋放效應(yīng),阻斷P與PR結(jié)合后產(chǎn)生的激素生物效應(yīng)0,1132抗雌激素作用MCD0RU1ELL的研究表明,在某些情況下,大劑量的米非司酮可通過“非競爭性“醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐2004年第17卷第1O期JMEDTHEORPRACVO117,NO10,OCT2OO4機(jī)制產(chǎn)生抗雌激素作用國內(nèi)王惠群等L13J的研究也發(fā)現(xiàn)口服米非司酮后子宮肌瘤中PR減少的同時(shí),ER也隨之減少33抑制子宮肌瘤組織中上皮細(xì)胞生長因子EGF基因的表達(dá)HERRISONWOOLRYCH等用PTPCR方法測定子宮肌瘤組織EGFMRNA,發(fā)現(xiàn)在黃體期子宮肌瘤內(nèi)EGFMRNA明顯高于正常子宮肌組織經(jīng)米非司酮治療后,肌瘤組織內(nèi)EGFMRNA含量明顯降低,說明雌孕激素同時(shí)存在時(shí),EGF表達(dá)增強(qiáng),米非司酮能阻止EGF基因的表達(dá)國內(nèi)研究有類似結(jié)果51534對(duì)子宮動(dòng)脈血流的影響REINSCH等_L6_觀察了應(yīng)用米非司酮25MG/D治療子宮肌瘤3個(gè)月后子宮動(dòng)脈血流的變化,以陰道彩色多普勒超聲測量子宮動(dòng)脈血流的阻抗指數(shù)RESISTIVEINDEX,結(jié)果全部患者子宮體積均明顯縮小,血流阻抗指數(shù)升高,子宮動(dòng)脈血流減少達(dá)40推測米非司酮能減少子宮動(dòng)脈血流,這可能與肌瘤體積縮小和術(shù)中出血減少有關(guān)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子F是一種能促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長,促使新的血管生成的細(xì)胞因子HYDERSM等L17研究表明,米非司酮可以降低子宮血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子VEGF的表達(dá),而且可以調(diào)節(jié)VEGFMRNA的表達(dá)子宮肌瘤患者常見非正常血流,肌纖維的增生有賴于增加的血流供應(yīng)因此,米非司酮降低VEGF的表達(dá)和對(duì)VEGFMRNA表達(dá)的調(diào)節(jié)可能是米非司酮作用于子宮肌瘤的機(jī)理之一35對(duì)子宮肌瘤超微結(jié)構(gòu)的影響KAWAGUCHI等提出孕激素在子宮肌瘤增長中有重要作用米非司酮作為孕激素受體拮抗劑能抑制肌瘤細(xì)胞的有絲分裂畢蕙等用米非司酮10MG/D,連服3個(gè)月治療子宮肌瘤后手術(shù)切除子宮標(biāo)本,常規(guī)切片,染色,光鏡下與對(duì)照組比較觀察,發(fā)現(xiàn)米非司酮可減少肌瘤細(xì)胞的有絲分裂相電鏡下觀察,米非司酮組平滑肌細(xì)胞細(xì)長呈梭形,核異染色質(zhì)豐富,細(xì)胞器少,肌絲增多,并見較多膠原纖維而對(duì)照組平滑肌細(xì)胞體積大,核常染色質(zhì)豐富,核仁明顯,胞漿內(nèi)細(xì)胞器豐富,肌絲及密斑清晰4展望子宮肌瘤為婦科最常見的良性腫瘤用米非司酮治療可以使子宮肌瘤體積縮小,減少子宮血流,具有明顯的F臨床療效,但停藥后復(fù)發(fā)問題有待研究解決臨床米非司酮可用于術(shù)前大的子宮肌瘤的治療,以減小手術(shù)難度和減少術(shù)中出血對(duì)絕經(jīng)期并發(fā)月經(jīng)過多等癥狀的患者也可應(yīng)用作用機(jī)理方面,英煥春等19】的研究證明,子宮肌瘤組織中BCL一2過度表達(dá),FASL表達(dá)降低,P53表達(dá)率不高,推測子宮肌瘤的發(fā)生發(fā)展與細(xì)胞凋亡的過度抑制有關(guān)已知米非司酮能誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜腺體細(xì)胞,蛻膜絨毛細(xì)胞的凋亡【加,子宮肌細(xì)胞與上述兩種細(xì)胞均有甾體激素依賴性,因此,抗孕酮作用的米非司酮與子宮肌瘤細(xì)胞凋亡的研究值得重視有深入研究的價(jià)值致謝本綜述業(yè)經(jīng)復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院曹斌融教授審校,謹(jǐn)致謝忱,參考文獻(xiàn)1HEIKIRDEIMO0CLINICALPHARMACOKINETICSOFMIFEPRISTONECLINPHARMACOKINET,1997,33172KAWAGUCHID,SUFUS,KONISHII,DMITOTICACTIVITYINUTERINELEIOMYOMADURINGTHEMENSTRUALCYCLEAMJOBSTETGYNOOL,1989,1606733MURPHYAA,KETTEL151,MORALESAJ,D02REGRESSIONOFUTERINELEIOMYOMATAINRESPONSETOTHEANTIPMGESTERTMERU486JCLINENDOCRINOLMCTAB,1993,765135174MKURPHYAA,MORALESAJ,D02REGRESSIONIFUTERINELEIOMYOMATOTHEANTIPROGTERONERU486DOSERESPONSEEFFECTFE/TILSTERIL,1995,6411875李衛(wèi)平,嚴(yán)雋鴻,林其德,等米非司酮對(duì)子宮瘤組織中雌激素受體和表皮生長因子受體的影響中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志,2002,18130326KETTEL151,MU,VHYAA,MORALESAJ,D02CLINICALEFFICACYOFTHEANTIPROGESTERONERU486INTHETREALLLLELLTOFENDOMETRIOSISANDUTERINEFIBRAIDSHUMANREPROD,1994,9SUPPL1LL67楊幼林,鄭淑蓉,李克敏,等兩種不同劑量米非司酮治療子宮肌瘤中華婦產(chǎn)科雜志,1996,31106246268曾春英,顧美皎,黃宏英促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑與米非司酮治療子宮肌瘤的臨床對(duì)照研究中華婦產(chǎn)科雜志,1998,3384909SKAFARDFDIFFELENCESINTHEBLINDINGMECHANISMOFRU486ANDPROGESTER0NETOTHEPROGESTERONERECEPTORSBIOCHEMISTRY,1991,3045108291O周麗蓉,俞瑾,孫梅,等米非司酮治療子宮肌瘤的臨床療效及機(jī)理探討上海醫(yī)藥,1998,2163161L孫梅,朱國璋,周麗蓉,等米非司酮對(duì)子宮肌瘤組織中孕激素受體基因表達(dá)的影響中華婦產(chǎn)科雜志,1998,33422712MCDONNDLDP,GOLDMANMERU486EXERTSANTIESTROGENIEACTIVITIESTHROUSHANOVELP】DGESTER呻ERECEPTORAFORMMEDIATEDMECHANISMJBIOLCHEM,1994,269161194513王惠群,靳家玉米非司酮對(duì)子宮肌瘤及子宮肌層組織雌孕激素受體的影響中華婦產(chǎn)科雜志,200O,352798114HALTISONWOOHYEHMI,CHAMOCKJONESDS,SMITHSKQUANTIFICATIONOFMESSENGERRIBONUDEIEACIDFOREPIDERMALGOWTHINHUMANMYOMETRIULNANDLEIOMYONMUSINGVER8ETANSCRIPTASEP0LYRNERASEEHMNACTIONJCLINENDOERINOLMETAB,1994,784L17915楊幼林,鄭淑蓉,張志文,等米非司酮對(duì)子宮肌瘤組織中表皮生長因子基因表達(dá)的影響中華婦產(chǎn)科雜志,1998,33138醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐2004年第L7卷第1O期JMEDFHEORPRACVO117,NO10,OCT2O0416REINSCHRC,MURPHYAA,MORALESAJ,ETTHEEFFECTSOFK1U486ANDLEUPROLIDEACETATEONUTERINEARTERYBLOODFLOWINTHEFIBNIDUTERUSAPROSPECTIVERANDOMIZEDSTUDYAMJOBSTETGYNECOL,1994,1706162317HYDERSMHUANGJC,NAWAZZ,ETREGULATIONOFVASCULARENDOTHELIALGROWTHFACTOREXPRESSIONBYESTWGENSANDPROGESTINSENVIRONHEALTHPERSPECT,2000,108105785579O18畢蕙,董潁,李克敏,等米非司酮對(duì)子宮肌瘤及內(nèi)膜超微結(jié)構(gòu)的影響中國婦產(chǎn)科臨床,2000,1420120219英煥春,曲陸榮,品靖,等子宮肌瘤與細(xì)胞凋亡關(guān)系初探中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志,1999,158465466經(jīng)驗(yàn)交流2O王云霞,李亞里,黃靖香,等米非司酮對(duì)離體子宮內(nèi)膜細(xì)胞凋亡的影響現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展,2O02,111333521BRENNERLISLAYDENODOESTROGENACTIONINTHEENDOMETRIUMANDOVIDUCTOFRHESUSMONKEYSDURINGRU486TREAHNENTHUMREPROD,1994,9SUPPL18222李瑞珍王振海,吳瑞芳,等米非司酮配伍米索前列醇抗早孕蛻膜與絨毛細(xì)胞凋亡及其調(diào)控基因的研究中華婦產(chǎn)科雜志,1999,345281283收稿日期20O4一O427編輯太行L“_中藥治療急性軟組織損傷劉學(xué)良劉杰山東省臨邑縣中醫(yī)院251500自1998年以來,我院采用中藥內(nèi)外兼治的辦法,治療急性軟組織損傷早期腫脹218例,取得滿意療效現(xiàn)總結(jié)如下1臨床資料本組218例,男142例,女76例年齡1652歲,平均38歲輕度腫脹者76例,中度腫脹者121例,重度腫脹者21例2治療方法21中藥內(nèi)治以復(fù)元活血湯加減,藥用酒大黃15G,柴胡15G,天花10G,當(dāng)歸10G,紅花10G,穿山甲10G,桃仁12G,甘草6G輕度腫脹者用原方重度腫脹者酌情加大酒大黃用量,可用至3OG重度腫脹者酒大黃加量至30G,并酌加茯苓,澤瀉局部皮溫升高者酌加金銀花,蒲公英,地丁疼痛劇烈者酌加乳香,沒藥每天1劑,水煎,早晚分2次溫服22中藥LA給金黃膏,藥用天花粉100G,黃柏,姜黃,白芷,大黃各50G,厚樸,陳皮,蒼術(shù),南星各10G,共為細(xì)末,用時(shí)以凡士林8份,藥散2份的比例調(diào)勻成膏,外敷患處,敷料繃帶包扎,2D換藥1次3治療結(jié)果本組218例,治療時(shí)間最短3D,最長1周,平均45D,均治愈用藥3D腫脹,疼痛消失者163例,其中輕,中,重度腫脹者分別為73,90,0例用藥5D腫脹,疼痛消失者29例,其中輕,中,重度腫脹者分別為2,24,3例用藥7D腫脹,疼痛消失者26例,其中輕,中,重度腫脹者分別為0,8,18例4討論閉合性軟組織損傷,中醫(yī)稱之為“筋傷“,多為外來暴力所致明薛已正體類要指出“肢體損于外,則氣血傷于內(nèi),營衛(wèi)有所不貫,臟腑由之不和“內(nèi)經(jīng)日“氣傷痛,形傷腫“臨床表現(xiàn)為局部疼痛,腫脹,觸痛,或還有皮膚