1、急性肺損傷的抗凝治療急性肺損傷的抗凝治療目的：論述在急性肺損傷(ALI)時抗凝治療的合理性并且論述ALI與急性呼吸窘迫綜合癥時的動物或人類應(yīng)用抗凝治療后有效性。過去25年來關(guān)于ALI凝血和抗凝方面的文獻(xiàn)的搜集與整合：纖維在肺泡和間質(zhì)內(nèi)沉積是ALI早期階段的特點(diǎn)。由于局部的高凝狀態(tài)和纖溶作用減低因此ALI應(yīng)用抗凝治療是有必要的。有激性的組織因子復(fù)合物和VIIa因子激活肺內(nèi)的凝血過程，造成血栓形成和纖維的沉積。在動物試驗(yàn)中應(yīng)用組織因子激活物的抑制物有效地防止肺血管通透性加大和白細(xì)胞的聚集。在人類，即研究的第二階段，組織因子途徑抑制劑在治療嚴(yán)重膿毒血癥的研究表明：病人的肺功能改善。然而研究的第三階段

2、沒有能證明改善生存，關(guān)于呼吸功能紊亂的數(shù)據(jù)也沒有發(fā)表。盡管肝磷脂有效地抑制血栓形成但沒有證據(jù)表明能減輕肺損傷，而且在對照組中的效果也沒有評估。在ALI動物試驗(yàn)中應(yīng)用抗血栓治療有效但臨床研究未能證明降低死亡率和肺損傷。在動物和臨床觀察中應(yīng)用有活性的蛋白表明能提高存活率和肺功能。可溶性的血栓素在動物試驗(yàn)中已證明對ALI有效，現(xiàn)正在人膿毒血癥中做臨床評估。最后纖維蛋白溶酶原激活劑可能促進(jìn)ALI的氣體交換。但缺乏臨床研究。對于急性肺損傷(ALI)和急性呼吸窘迫綜合癥(ARDS)中凝血活動的激活已有25年的認(rèn)識歷史。在1976年Bone等報導(dǎo)了ARDS病人的尸解發(fā)現(xiàn)：無論是否有明顯的都可以在肺中發(fā)現(xiàn)纖維

3、微血栓。此外靜態(tài)肺順應(yīng)性的降低和氣體交換障礙與的發(fā)生有關(guān)。ARDS的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)包括肺泡內(nèi)和間質(zhì)的纖維沉積，這是ARDS的早期表現(xiàn)。這種凝血與纖溶的改變已在ALI 和 ARDS支氣管肺泡灌洗液(BAL)中得到證實(shí)。組織因子途徑結(jié)合VII造成了支氣管肺泡灌洗液(BAL)凝血活動的增強(qiáng)。這種促凝活動顯著的增加了的早期滲出而且在714天后才趨于減少。Help with image viewing 表1。ALI 和 ARDS病人支氣管肺泡灌洗液中凝血與纖溶的改變。支氣管灌洗液中纖維蛋白肽的水平增高說明凝血酶使纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白。這種促凝活動與獨(dú)立于的觸發(fā)機(jī)制而且在ALI時肺內(nèi)和肺外都可見到，例如需

4、要機(jī)械通氣的嚴(yán)重肺炎。同時在早期滲出階段支氣管灌洗液中的纖溶作用降低或察覺不到，在發(fā)病14天后仍然處于較低水平。過多的纖溶抑制物使纖溶活動被抑制。相對于健康者病人灌洗液中尿激酶的活性顯著降低。纖維蛋白溶酶原激活物抑制劑1(PAI-1)，PAI-2,和2抗纖維蛋白溶酶原升高。在健康對照組灌洗液中發(fā)現(xiàn)纖維二集體而病人卻不出現(xiàn)。表明纖維蛋白溶酶原依賴的纖溶活性降低。這些發(fā)現(xiàn)沒有被其它作者證實(shí)，他們發(fā)現(xiàn)與對照組相比灌洗液中纖維二集體水平升高400- 到 500-fold。而且纖維也會嚴(yán)重抑制表面活性物質(zhì)的功能從而造成肺泡萎陷。此外廣泛地纖維積聚連接構(gòu)成了適合纖維母細(xì)胞生長的基質(zhì)，纖維母細(xì)胞聚集并分泌膠

5、原造成肺的纖維化。纖維降解產(chǎn)物有炎性趨化作用吸引中性粒細(xì)胞聚集并分泌彈性蛋白酶，彈性蛋白酶把纖維蛋白分解為多肽片段，多肽片段又有炎性趨化作用進(jìn)一步吸引中性粒細(xì)胞到肺中聚集。纖維降解產(chǎn)物還可刺激纖維母細(xì)胞增殖。在ARDS的肺血管中可發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)凝血和纖維沉積，造成肺動脈高壓和肺血管阻力增高。在肺動脈中還可以發(fā)現(xiàn)血栓。鑒于血管內(nèi)外高凝狀態(tài)和纖溶功能降低因此有必要評估ALI 和ARDS患者的抗凝治療策略的凝血功能異常與膿毒血癥的狀況不同，后者是造成ALI的高危因素。對膿毒血癥選擇性的使用抗凝治療是期望能影響ALI的臨床演變過程。本文就ALI 和 ARDS時凝血功能改變進(jìn)行綜述，并評價各種選擇性使用抗凝

6、治療的療效。盡管膿毒血癥凝血過程中的因子與ALI一致，它們各自的角色和效應(yīng)也應(yīng)分開進(jìn)行?？偨Y(jié)凝血活動加強(qiáng)和纖溶作用降低，在試驗(yàn)和臨床中對不同抗凝劑的評估見表2。Help with image viewing 圖1。凝血活動加強(qiáng)和纖溶作用降低發(fā)生在肺的3個部分（血管，間質(zhì)，肺泡）以及不同抗凝藥物的作用點(diǎn)。促凝活動：當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞接觸微生物或細(xì)胞因子后內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞分泌組織因子(TF)。TF激活VII. 因子，VIIa因子, VIIIa因子。 IXa因子 激活 X.因子，F(xiàn) Xa 和F Va使凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶。凝血酶水解纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白。細(xì)胞因子還能通過內(nèi)皮細(xì)胞和隨后的中性粒細(xì)胞的滾動

7、，黏附，游走從而誘導(dǎo)黏附分子的表達(dá)。纖溶活動降低：在正常情況下纖維蛋白被組織纖維蛋白溶酶原激活物(t-PA)和尿激酶(u-PA)水解，而在ALI，纖維蛋白溶酶原激活物抑制物1(PAI-1)的表達(dá)增多抑制了以上反應(yīng)。纖維積聚連接構(gòu)成了適合纖維母細(xì)胞生長的基質(zhì)，纖維母細(xì)胞增殖造成纖維化。抗凝藥物的作用位點(diǎn)：TFPI(組織因子途徑抑制劑) 和 VIIa 因子抑制劑(VIIai)作用于VIIa因子. AT (抗凝血酶 III)抑制血栓和纖維蛋白的形成并能降低內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子的表達(dá)。APC (有活性的蛋白 C) 抑制 F VIIIa 和 F Va,降低內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞的表達(dá)，抑制PAI-1和 TAFI

8、 (凝血酶激活的纖溶抑制劑)過減少血栓的生成。重組人類可溶性血栓調(diào)節(jié)素(rhs-TM)可以把蛋白轉(zhuǎn)化為活性狀態(tài)。Help with image viewing 表2?？鼓委煹闹饕熜В篢FPI（組織因子途徑抑制劑）的試驗(yàn)和臨床研究；VIIa 因子抑制劑(VIIai)；rTFPI, 重組的組織因子途徑抑制劑；LPS, 脂多糖；NA,不適用；IL, 白介素；SOFA, 膿毒血癥相關(guān)的器官衰竭評估；ARDS,急性呼吸窘迫綜合癥；v,靜脈注射；AT, 抗凝血酶III; PGI2, 前列腺素 I2; NS, 不顯著; APC, 有活性的蛋白 ; TNF, 腫瘤壞死因子ICAM-1, 細(xì)胞黏附因子1;

9、rhAPC, 重組人類有活性的蛋白；rs-TM,重組可溶性血栓調(diào)節(jié)素； rh-TM, 重組的人類血栓調(diào)節(jié)素; rhs-TM, 重組人類可溶性血栓調(diào)節(jié)素；GBM,腎小球基質(zhì)膜。組織因子途徑抑制劑和VIIai因子當(dāng)細(xì)菌或脂多糖(LPS)進(jìn)入循環(huán)激活內(nèi)源性凝血途徑。通過PAI-1表達(dá)增多使纖溶系統(tǒng)關(guān)閉同時凝血活動加強(qiáng)。此階段依賴與VII形成復(fù)合物，并且還會形成動靜脈和微循環(huán)的血栓和纖維素。與之類似的誘導(dǎo)的促凝活動也可以在病人中發(fā)現(xiàn)。在那些創(chuàng)傷和膿毒血癥引起的病人，血漿TF水平升高而且保持較高水平達(dá)4天以上。TF水平與肺損傷的評分，血小板數(shù)量，評分有關(guān)。這些數(shù)據(jù)支持使用抗凝劑可以改變ALI 和ARDS

10、病程的理論.在埃希氏菌誘導(dǎo)的狒狒致死模型中表明組織因子途徑抑制劑(TFPI)有延長存活時間的作用并減輕膿毒血癥引起的組織損傷（包括肺）。Enkhbaatar等證明：以TFPI預(yù)處理或治療后應(yīng)用TFPI可抑制LPS引起的大鼠肺血管損傷。應(yīng)用TFPI還能抑制肺組織中和單核細(xì)胞TNF的表達(dá)。盡管選擇性的VIIa 因子和 Xa因子抑制劑有抗凝作用但卻達(dá)不到以上效果。這表明TFPI是通過抑制白細(xì)胞的活性來抑制肺損傷。建立致死性的大腸桿菌誘導(dǎo)的狒狒模型12小時后注射VIIai（TF的競爭性抑制劑）可以防止通能和肺順應(yīng)性的改變并能防止肺水腫還可以保護(hù)腎功能。這種治療與降低前細(xì)胞因子炎性反應(yīng)有關(guān)(IL-6,

11、IL-8)。VIIai因子防止纖維素在肺和腎臟中沉積。這證明了TF VIIa復(fù)合物器官衰竭病理學(xué)中的角色。第二種是給大鼠支氣管注入LPS誘導(dǎo)的模型。同一作者報導(dǎo)：靜脈注射VIIai因子抑制TF和 VIIa因子從而減輕肺泡炎性反應(yīng)和纖維沉積。以上還伴有降低蛋白的漏出和IL-1, IL-6, 和 IL-10的表達(dá)，但TNF不變。肺中翻譯TF的信使RNA表達(dá)降低，但沒有發(fā)現(xiàn)的改變。當(dāng)使用VIIai因子6小時后可發(fā)現(xiàn)同樣地保護(hù)機(jī)制。VIIai的效應(yīng)以雙盲法，隨機(jī)的對照研究沒有在在人類的ALI中得到數(shù)據(jù)。重組的TFPI已在第二階段評估（在嚴(yán)重的膿毒血癥病人使用隨機(jī)的，安慰劑控制的，單盲法研究）。盡管沒有

12、有力的證據(jù)能提高存活率，但嚴(yán)重的膿毒血癥病人應(yīng)用重組的TFPI后死亡率減低20%并且提高了器官功能。有趣的是，那些嚴(yán)重的膿毒血癥和病人死亡率減低(37% vs. 57%)，反應(yīng)肺功能的指標(biāo)膿毒血癥相關(guān)的肺功能衰竭評估(SOFA)分?jǐn)?shù)提高。在使用重組TFPI的人群中血漿中凝血酶抗凝血酶(AT)復(fù)合體和IL-6降低。當(dāng)試驗(yàn)第三階段結(jié)果發(fā)表時將會分析第二階段的數(shù)據(jù)是否屬實(shí)。肝素肝素能阻斷纖維在肺中的沉積其結(jié)果是提高肺功能，但以上學(xué)說仍有爭議。在微血栓犬試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭幸炎C明大劑量粗制的肝素(500 units/kg)能有效的阻斷纖維在肺中的沉積并防止血管外的肺水增加。其它作者在微血栓羊試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭惺褂酶邉?/p>

13、量的肝素(3000 units/kg)或纖維蛋白原未能證明能減輕血管外的肺水增加。肝素還在吸入煙霧誘導(dǎo)的綿羊模型中進(jìn)行評估。吸入煙霧使支氣管阻塞增加肺毛細(xì)血管通透性引起肺水腫。以上曾被認(rèn)為是調(diào)節(jié)因素：通過釋放蛋白酶，例如彈性蛋白酶，和氧自由基等進(jìn)行調(diào)節(jié)。與對照組相比，大劑量的肝素（400 units/kg）持續(xù)輸注維持激活凝血酶原時間250300秒可以提高Pao2/Fio2率達(dá)1272小時。支氣管脫落物和肺水腫都減輕，但肺部白細(xì)胞的浸潤和氧自由基損傷未受影響。在小豬急性肺損傷模型中：肝素(30 units/kg)、單獨(dú)使用AT、AT與肝素聯(lián)合應(yīng)用對照研究。奇怪的是在單獨(dú)使用肝素組中氣體交換功能

14、提高，透明膜的生成減少。然而這些數(shù)據(jù)并不能被其它兩組研究證明，其它兩組是研究在內(nèi)毒素或吸入煙霧誘導(dǎo)的肺損傷模型中靜注或吸入肝素的治療效應(yīng)。單獨(dú)使用肝素既不能減輕肺功能紊亂也不能防止白細(xì)胞聚集。健康志愿者吸入肝素降低炎性介質(zhì)并升高血漿中TFPI含量。在肺葉切除術(shù)的術(shù)前和術(shù)后預(yù)防性應(yīng)用肝素(5000 units 每 8 h連續(xù) 7 天)減輕血漿中中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶的含量，這或許能防止肺并發(fā)癥，例如。ALI 或ARDS病例中沒有隨機(jī)控制的研究來確定在肺損傷中單獨(dú)使用肝素的效應(yīng)。實(shí)際上，肝素可能無益于，在嚴(yán)重的膿毒血癥中復(fù)合使用其它抗凝藥會增加出血的危險性。肝素對膿毒血癥引起的凝血過程還在評估中。抗

15、凝血酶AT是一種廣譜的絲氨酸蛋白酶抑制劑。AT先形成凝血酶復(fù)合體然后被單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)清除。AT對所有凝血過程都有抑制作用，AT還能與肝磷脂或TFPI協(xié)同作用使TF因子VII因子復(fù)合物失活。的活性位點(diǎn)含有肝素結(jié)合域。內(nèi)皮表面表達(dá)的肝素以及其它粘多糖，蛋白聚糖與有高親和力。AT必須結(jié)合肝素才能激活凝血酶。在缺乏肝素的情況下結(jié)合在內(nèi)皮表面有抗凝作用，但仍能刺激前列環(huán)素的釋放。前列環(huán)素有很強(qiáng)的抑制血小板聚集的作用，抑制前炎性因子的合成并能削弱中心粒細(xì)胞的活性使其彈性蛋白酶和氧自由基釋放減少。Uchida等證明只有在高難度的肝素和高于生理濃度水平的才有以上作用。在犬肺移植的缺血在灌注模型中可防止低氧血

16、癥。這與黏附因子表達(dá)和炎性反應(yīng)降低有關(guān)。相反，Dschietzig建議并不會引起肺釋放前列環(huán)素。在他們注入內(nèi)毒素的隔離肺模型中加強(qiáng)內(nèi)皮素1的釋放但不影響前列環(huán)素的釋放。表明內(nèi)皮素1的釋放影響的肺保護(hù)療效。最后，有報導(dǎo)在膿毒血癥引起的中AT 和 C1-酯酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用會進(jìn)一步減輕纖維沉積和血管通透性。Fourrier等表明嚴(yán)重膿毒血癥時水平降低而且其水平與，ARDS的進(jìn)展有關(guān) 。已在多重的嚴(yán)重膿毒血癥試驗(yàn)中評估，在這些研究中死亡率降低不顯著。然而還沒有清楚地認(rèn)識對和臨床病理過程的影響。Eisele等報導(dǎo)明顯減輕呼吸系統(tǒng)衰竭，但樣本太小。在其它隨機(jī)，雙盲，安慰劑控制的研究（40例嚴(yán)重膿毒血癥病人

17、）注入達(dá)到正常血漿濃度的140%，凝血酶-抗凝血酶復(fù)合體和F1 + 2水平降低，但PAI-1，彈性蛋白酶和前炎性因子的水平不受影響。死亡率也不變。使用的組器官衰竭的持續(xù)時間，尤其是肺臟不短于對照組。 在包含2314例膿毒血癥病人的試驗(yàn)中，未發(fā)現(xiàn)死亡率的降低，在復(fù)合預(yù)防性使用肝素的病人出血率升高。對于這種副反應(yīng)有多種解釋：1.水平低于期望值，這是因?yàn)闆]按病人的體重給藥。2.預(yù)防性應(yīng)用肝素似乎影響的藥效，因?yàn)榕c對照組相比單用的病人生存率延長90天。此研究沒有專門考慮在基線水平的病人，但與安慰劑組相比，使用后肺功能衰竭的發(fā)病率減低?？傊趧游镌囼?yàn)中能改善肺損傷，但目前尚未在人類中證明。對病人的療效

18、應(yīng)在不用肝素的情況下重新評估。血漿水平應(yīng)達(dá)到動物試驗(yàn)中的抗炎水平。蛋白C蛋白C在調(diào)節(jié)凝血酶生成過程中起重要的角色。當(dāng)?shù)鞍證被凝血酶血栓調(diào)節(jié)素復(fù)合體轉(zhuǎn)化為活性的蛋白C(APC)，將會和其輔助因子蛋白S激活因子Va 和 VIIIa。其結(jié)果是限制凝血酶生成。APC的抗凝作用會減少纖維在ALI中的沉積，這種抗凝作用與纖維蛋白溶酶原的作用有關(guān)。APC在體外抑制PAI-1活性并且可能降低凝血酶的生成來抑制凝血酶激活的纖維蛋白溶解抑制劑的活性。在嚴(yán)重的濃毒血癥，幾乎每個病人都有蛋白C缺乏癥（血漿水平80%）而且預(yù)后差。嚴(yán)重的濃毒血癥是引起ALI最常見的因素。膿毒血癥引起的DIC病人Pao2/Fio2 降低。

19、低水平的蛋白C常伴有較高的死亡率而且伴有較高的呼吸機(jī)依賴性和較高的ARDS發(fā)生率。蛋白C途徑的變化還在其它形式的肺損傷和肺衰竭中扮演重要角色。在與原發(fā)性肺纖維化，結(jié)節(jié)病，膠原血管有關(guān)的間質(zhì)性肺中，灌洗液中蛋白C的水平升高，APC蛋白C抑制劑復(fù)合體的水平比對照組低。表明蛋白C的激活受抑制而且間質(zhì)性肺的促凝活動加強(qiáng)。博來霉素引起肺損傷的特點(diǎn)是在早期嗜中性的和淋巴細(xì)胞的肺泡炎癥以及在晚期階段成纖維細(xì)胞增生纖維化。肺泡灌洗液中APC水平降低，在動物試驗(yàn)中注入博來霉素后氣管內(nèi)滴注APC314天纖維化程度降低。在這些研究中纖維蛋白溶酶原激活劑/凝血酶的比率升高，肺中腫瘤壞死因子和白介素的水平降低。最后，支

20、氣管哮喘蛋白C途徑活性降低。導(dǎo)致生成過多的凝血酶造成局部的纖維沉積和炎性反應(yīng)。APC的抗炎作用似乎與其抗凝作用無關(guān)。與使用脂多糖的肝硬化鼠相比，予以APC后防止器官衰竭并延長存活12小時。APC可以防止纖維素在肝臟，肺臟和腎臟中沉積，與單用LPS的對照組相比間質(zhì)水腫，中性粒細(xì)胞浸潤顯著降低。血清TNF的水平降低，在腎臟，肝臟間質(zhì)細(xì)胞黏附分子1的表達(dá)也降低，但盡管肺組織增生TNF和細(xì)胞黏附分子1的水平卻未降低。這表明也影響了其他的途徑，以前曾有報道APC能抑制內(nèi)皮細(xì)胞選擇素介導(dǎo)的細(xì)胞黏附。在脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的肺損傷中使用APC (100 g/kg)，而不用DEGR-Xa(選擇性的凝血酶生成抑

21、制劑)或DIP-APC(I蛋白C激活劑)可以防止肺間質(zhì)的水腫。因此，血管損傷的降低似乎與抑制凝血酶的生成無關(guān)。同樣，只有能抑制LPS引起的TNF水平增高。然而不能減輕中性粒細(xì)胞釋放彈性蛋白酶，表明肺內(nèi)白細(xì)胞聚集的降低不是由于APC直接抑制中性粒細(xì)胞的作用，而是繼發(fā)于腫瘤壞死因子的降低，實(shí)際上已被證明促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)選擇素，選擇素可以促進(jìn)白細(xì)胞的黏附。在大樣本，隨機(jī)性，安慰劑控制的研究中（有嚴(yán)重的膿毒血癥，至少一個器官衰竭）表明：使用重組人類APC24 gkg-1hr-1連續(xù)96 小時存活率顯著升高。28天絕對危險性降低，死亡率降到6.1%,與對照組相比死亡率降低19.4%(p = 0.05)。

22、在研究期間這種治療伴有嚴(yán)重的出血(3.5% vs. 2.0%安慰劑組, p = 0.06)。就像膿毒血癥相關(guān)的器官衰竭評分一樣，在此研究中drotrecogin 與呼吸功能衰竭的迅速康復(fù)有關(guān)。和安慰劑組相比增加自主呼吸的天數(shù)(14.3 vs. 13.2, p = .049).亞組分析表明：對于對于有高死亡率的膿毒血癥病人有很好的療效。對于哪些內(nèi)感染的肺炎 ，急性生理和慢性健康評估 II 分?jǐn)?shù)較高的患者，在最初治療后7天之內(nèi)呼吸功能和Pao2/Fio2顯著提高。血栓調(diào)節(jié)素TM是一種內(nèi)皮細(xì)胞表面蛋白能與凝血酶形成復(fù)合體，在復(fù)合體內(nèi)凝血酶使蛋白的活性增加1000倍，還能抑制凝血酶促進(jìn)的纖維素形成和V

23、因子的激活。以從多種人類器官中純化（包括肺），在膿毒血癥時的表達(dá)降低。中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶可將從內(nèi)皮表面清除釋放入循環(huán)成為可溶性的。重組可溶性可激活蛋白，可降低在凝血酶引起大鼠栓塞模型中肺動脈的纖維素沉積。予以內(nèi)毒素的鼠用重組可溶性（rhs-TM）預(yù)處理后短期存活率提高。肺內(nèi)的微血栓，水腫，白蛋白堆積均緩解。應(yīng)注意盡管微血栓的形成降低但引起的血小板消耗確未能減輕。注入LPS的大鼠先用用rhs-TM預(yù)處理后白細(xì)胞聚集降低，肺血管通透性與肺間質(zhì)水腫緩解。在此研究中同時使用選擇性凝血酶生成抑制劑(DEGR-Xa)能減輕纖維蛋白原的消耗但不能防止白細(xì)胞的聚集和肺血管損傷。這表明：rhs-TM是通過上述

24、機(jī)制來防止LPS引起的肺損傷而不是通過抑制血栓形成和直接促進(jìn)APC生成。相似的LPS引起的肺損傷模型表明rhs-TM的抗炎能力與其促進(jìn)生成的能力相關(guān)。單克隆抗體會直接作用于凝血酶結(jié)合位點(diǎn)，當(dāng)rhs-TM與凝血酶的結(jié)合被單克隆抗體抑制則rhs-TM不能防止白細(xì)胞的聚集和肺血管通透性的增加，結(jié)果是蛋白的活性降低。在和抗基底膜抗體誘導(dǎo)的腎小球腎炎和肺出血鼠模型中，治療后應(yīng)用rhs-TM (1 mg/kg and 3 mg/kg)與低劑量（83 unitskg-1hr-1）或高劑量（250 unitskg-1hr-1）肝素作對照表明：高劑量肝素和rhs-TM防止血栓形成和纖維素沉積。但肝素常會導(dǎo)致廣泛地肺出血。肝素延長出血時間，但rhs-TM不會。rhs-TM (0.030.3 mg