1、C反應(yīng)蛋白測(cè)定試劑盒注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2016年修訂版）本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì) C反應(yīng)蛋白測(cè)定試劑盒， 包括常規(guī)C反應(yīng)蛋白定量檢測(cè)試劑盒/超敏（高敏）C反應(yīng)蛋白 定量檢測(cè)試劑盒/全量程C反應(yīng)蛋白定量檢測(cè)試劑盒注冊(cè)申報(bào)資 料的準(zhǔn)備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門(mén)審評(píng)注冊(cè)申報(bào)資料提供 參蒼O本指導(dǎo)原則是對(duì) C反應(yīng)蛋白測(cè)定試劑盒的一般要求，申請(qǐng) 人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。本指導(dǎo)原則是供申請(qǐng)人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊(cè)審批等行政事項(xiàng)， 亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行， 如有能夠滿

2、足法 規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn) 證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定 的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。、適用范圍本指導(dǎo)原則適用于基于分光光度法原理，利用手工和半自 動(dòng)、全自動(dòng)生化分析儀，在醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行對(duì)人血清或血漿中的 C-反應(yīng)蛋白進(jìn)行定量檢測(cè)所使用的臨床化學(xué)體外診斷試劑（盒）。本指導(dǎo)原則不適用于：1 .對(duì)C反應(yīng)蛋白校準(zhǔn)品和質(zhì)控品的評(píng)價(jià)。2 .各類膠體金標(biāo)記試紙。二、注冊(cè)申報(bào)資料要求（一）綜述資料C-反應(yīng)蛋白（C-reactive prot

3、ein, CRP）由肝細(xì)胞合成， 在胎 兒期產(chǎn)生，非母體胎盤(pán)傳遞。其產(chǎn)生機(jī)理是：當(dāng)機(jī)體受感染或組織受損傷時(shí)巨噬細(xì)胞和其他白細(xì)胞等被激活，產(chǎn)生白細(xì)胞介素 -6（IL-6）、白細(xì)胞介素-1 （IL-1 ）、腫瘤壞死因子TNF-a等細(xì)胞因 子及其他介導(dǎo)物，這些細(xì)胞因子和介導(dǎo)物到達(dá)肝臟，刺激肝細(xì)胞和上皮細(xì)胞合成 CRPo在結(jié)構(gòu)上，CRP含5個(gè)多肽鏈亞單位， 非共價(jià)地結(jié)合為盤(pán)形多聚體，分子量為11.5萬(wàn)一14萬(wàn)，CRP是一種典型的急性時(shí)相蛋白。全程C反應(yīng)蛋白包括常規(guī) C反應(yīng)蛋白（常規(guī)CRP）和超敏C反應(yīng)蛋白（超敏 CRP）。一次性檢測(cè) 常規(guī)CRP和超敏CRP,這種方法被稱為全程 C反應(yīng)蛋白檢測(cè)。 常規(guī)C

4、RP和超敏CRP在化學(xué)本質(zhì)上無(wú)區(qū)別，是同一種物質(zhì)，只 是檢測(cè)方法的定量下限不同。常規(guī)CRP測(cè)定包括定性、半定量和定量分析，可用于評(píng)價(jià)感染，組織損傷和炎癥性疾病。對(duì)于常規(guī)的CRP測(cè)定，參考值通常被認(rèn)為是臨床上含量高于10毫克/升。在健康人群血液中CRP水平低于5毫克/升，而在各種條件下，急性炎癥48小時(shí) 內(nèi)，CRP值達(dá)到約20至500毫克/升。常規(guī)CRP作為急性炎癥 評(píng)估指標(biāo)比紅細(xì)胞沉降率 （ESR）和白細(xì)胞計(jì)數(shù)更敏感、 更可靠。超敏C反應(yīng)蛋白線性范圍低端低于常規(guī)CRP,這種較低的范圍可擴(kuò)大使用適應(yīng)癥，C反應(yīng)蛋白是非特異性的， 必須結(jié)合臨 床癥狀綜合評(píng)估，不能作為特定的疾病或疾病的風(fēng)險(xiǎn)的確診依

5、據(jù)。051Q305QQ一超酸U反度雷白 -C反白同一種蛋白,因檢測(cè)方；fr的靈敝度不同而程名超敏C反應(yīng)蛋白圖1超敏CRP與常規(guī)CRP的區(qū)別超敏C反應(yīng)蛋白常見(jiàn)的用途可作為心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別的輔助手段。配合傳統(tǒng)的急性冠脈綜合征臨床診斷使用，可作為冠狀動(dòng)脈疾病或急性冠脈綜合征復(fù)發(fā)的預(yù)警指示物。1 rrflL 3 mg/LIO*100低庖中危 高?？赡苡邢⑿约臃磻?yīng)圖2超敏CRP的臨床意義表1各種CRP的區(qū)別及性能要求常規(guī)CRP超敏CRP用途感染，組織損傷和炎癥性疾病的評(píng)價(jià)。提供炎癥性疾病的診斷，治療和監(jiān)控的信息是區(qū)分低水平炎癥狀態(tài)的靈 敏指標(biāo)，血清hs-CRP水平與動(dòng)脈 粥樣硬化及急性腦梗死（ACI）

6、等 心腦血管疾病的發(fā)生、嚴(yán)重程度及 預(yù)后密切相關(guān)參考值范圍參考值范圍：約10mg/L健康人群： 5mg / L急性范圍：20500 mg/L參考值范圍:1mg/L推薦線性 范圍.> Smg/Li1上限0.5 mg/L 到0 10.0mg/L靈敏度明確在線性范圍低端的性能確定定量限（功能靈敏度）綜述資料主要包括CRP的代謝、產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、參考品的詳細(xì)溯源性、 有關(guān)生物安全性的說(shuō)明、 研究結(jié)果的總結(jié)評(píng)價(jià)以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容，其中同類產(chǎn)品上市情況介紹部分應(yīng)著重從方法學(xué)、臨床應(yīng)用情況、性能指標(biāo)等方面寫(xiě)明擬申報(bào)產(chǎn)品與目前市場(chǎng)上已獲批準(zhǔn)的同類產(chǎn)品之間的異同。應(yīng)符合體外診斷試劑注冊(cè)

7、管理辦法（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào)）和關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn) 證明文件格式的公告（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號(hào)）的相關(guān)要求。人源性材料須對(duì)有關(guān)傳染?。℉IV、HBV、HCV、梅毒等） 病原體檢測(cè)予以說(shuō)明， 并提供相關(guān)的證明文件。 其他動(dòng)物源及微 生物來(lái)源的材料，應(yīng)當(dāng)提供相應(yīng)的說(shuō)明文件，證明其在產(chǎn)品運(yùn)輸、 使用過(guò)程中對(duì)使用者和環(huán)境是安全的,并對(duì)上述原材料所采用的滅活等試驗(yàn)方法予以說(shuō)明。（二）主要原材料研究資料（如需提供）1 .試劑盒所用抗體的制備、篩選、純化以及鑒定等詳細(xì)試驗(yàn) 資料。如抗體為申請(qǐng)人自制，則應(yīng)詳述抗體的名稱及生物學(xué)來(lái)源， 申請(qǐng)人對(duì)該抗體

8、技術(shù)指標(biāo)的要求（如外觀、純度、蛋白濃度、效 價(jià)等），確定該抗體作為主要原材料的依據(jù)；如抗體為申請(qǐng)人外購(gòu)，則應(yīng)詳述抗體的名稱及生物學(xué)來(lái)源，外購(gòu)方名稱，提交外購(gòu)方由具的抗體性能指標(biāo)及檢驗(yàn)證書(shū)，詳述申請(qǐng)人對(duì)該抗體技術(shù)指標(biāo)的要求以及申請(qǐng)人確定該抗體作為主要原材料的依據(jù)。2 .其他主要原輔料的選擇及驗(yàn)證資料，如包被板、反應(yīng)緩沖 液等，申請(qǐng)人應(yīng)詳述每一原輔料技術(shù)指標(biāo)的要求以及確定該原輔 料作為主要原輔料的依據(jù)。若為外購(gòu)，應(yīng)詳述每一原輔料的外購(gòu)方名稱并提交外購(gòu)方生具的每一原輔料性能指標(biāo)及檢驗(yàn)證書(shū)。3 .企業(yè)內(nèi)部參考品的原料選擇、 制備、定值過(guò)程及試驗(yàn)資料。4 .添加上述原材料、輔料的詳細(xì)信息請(qǐng)以附錄的形式呈

9、現(xiàn)。（三）主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料（如需提供）1 .主要生產(chǎn)工藝介紹，可以流程圖方式表示，并簡(jiǎn)要說(shuō)明主 要生產(chǎn)工藝的確定依據(jù)。2 .產(chǎn)品反應(yīng)原理介紹。3 .抗體包被/致敏工藝研究：申請(qǐng)人應(yīng)考慮如包被液量、 濃度、 時(shí)間、溫度等指標(biāo)對(duì)產(chǎn)品性能的影響，通過(guò)試驗(yàn)確定上述指標(biāo)的最佳組合。4 .實(shí)驗(yàn)體系反應(yīng)條件確定：申請(qǐng)人因考慮反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫 度、pH值等條件對(duì)產(chǎn)品性能的影響，通過(guò)試驗(yàn)確定上述條件的 最佳組合。5 .體系中樣品加樣方式及加樣量確定：申請(qǐng)人應(yīng)考慮樣品加 樣方式、加樣量對(duì)產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果的影響，通過(guò)實(shí)驗(yàn)確定最佳的加樣方式及加樣量。如樣本需采取稀釋或其他必要的方法進(jìn)行處理 后方可用于最終

10、檢測(cè)，申請(qǐng)人還應(yīng)對(duì)可用于樣本稀釋的物質(zhì)或處 理方法進(jìn)行研究，通過(guò)試驗(yàn)確定最終選擇的用于樣本稀釋的物質(zhì) 或處理方法。確定反應(yīng)所需其他物質(zhì)用量（標(biāo)準(zhǔn)品、酶標(biāo)物、底 物等）的研究資料。固相載體、顯色 （發(fā)光）系統(tǒng)、酶作用底物等 的介紹。6 .不同適用機(jī)型的反應(yīng)條件如果有差異應(yīng)分別詳述。（四）分析性能評(píng)估資料企業(yè)應(yīng)提交原廠在產(chǎn)品研制階段對(duì)試劑盒進(jìn)行的所有性能 驗(yàn)證的研究資料，包括具體研究方法、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng) 計(jì)分析等詳細(xì)資料。對(duì)于C反應(yīng)蛋白定量檢測(cè)試劑盒建議多批產(chǎn)品對(duì)以下分析性能進(jìn)行研究：分析靈敏度、準(zhǔn)確度、特異性、 線性范圍、精密度（批間、批內(nèi)）等指標(biāo)，具體研究方法建議參 考相關(guān)指導(dǎo)原則。對(duì)

11、于適用多個(gè)機(jī)型的產(chǎn)品， 應(yīng)提供如產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)【適用機(jī)型】 項(xiàng)中所列的所有型號(hào)儀器的性能評(píng)估資料。1 .試劑空白吸光度適用時(shí)，用純化水作為樣本重復(fù)測(cè)定2次，計(jì)算試劑空白吸光度（A）,測(cè)定結(jié)果均值應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo)的要求。2 .分析靈敏度測(cè)定一份濃度接近40 mg/L的樣品，重復(fù)測(cè)定2次，計(jì)算該樣 本產(chǎn)生的吸光度改變與空白吸光度改變的差值（9），取2次結(jié)果的均值，等比換算由濃度為40mg/L的CRP所產(chǎn)生的吸光度差值 （9），結(jié)果應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo)的要求。測(cè)定一份濃度接近5 mg/L的樣品，重復(fù)測(cè)定2次，計(jì)算該樣 本產(chǎn)生的吸光度改變與空白吸光度改變的差值（9），取2次結(jié) 果的均值，等

12、比換算由濃度為 5mg/L的CRP所產(chǎn)生的吸光度差值(9)，結(jié)果應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo)的要求。3 .檢生限生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)提供CRP試劑盒的空白限、檢由限及參考區(qū)間等相關(guān)信息。根據(jù)生產(chǎn)企業(yè)提供信息，對(duì)5份濃度近似最低檢由限(LOD)的低值樣本進(jìn)行檢測(cè)，每份樣本檢測(cè) 5次，對(duì)檢測(cè)結(jié)果 按照大小進(jìn)行排序，符合如下條件，即可認(rèn)為生產(chǎn)企業(yè)提供的空 白限和檢由限的設(shè)置基本合理， 結(jié)果符合產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo) 的要求。(1)低于生產(chǎn)企業(yè)提供的空白限數(shù)值的檢測(cè)結(jié)果的數(shù)量應(yīng)小于等于3個(gè)；(2)適用時(shí)，無(wú)高于生產(chǎn)企業(yè)提供的參考區(qū)間下限的檢測(cè) 結(jié)果。4 .準(zhǔn)確度(1)總則可采用相對(duì)偏差、企業(yè)參考品測(cè)試和比對(duì)試驗(yàn)之一

13、測(cè)試試劑(盒)的準(zhǔn)確度，應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo)的要求；如適用，優(yōu)先采用相對(duì)偏差的方法。(2)相對(duì)偏差根據(jù)生產(chǎn)企業(yè)提供的試劑盒線性區(qū)間， 將能用于評(píng)價(jià)常規(guī)方 法的參考物質(zhì)作為樣本， 合理設(shè)置23個(gè)濃度，將其作為樣本按 照待測(cè)試劑盒說(shuō)明書(shū)的步驟進(jìn)行檢測(cè)，每個(gè)樣品重復(fù)測(cè)定 3次，測(cè)試結(jié)果記為（Xi）,按公式（1）分別計(jì)算相對(duì)偏差（Bi）, 如果3次結(jié)果都符合產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo)的要求，即判為合格。如果大于等于2次的結(jié)果不符合，即判為不合格。如果有1次結(jié)果 不符合要求，則應(yīng)重新連續(xù)測(cè)試 20次，并分別按照公式（1）計(jì) 算相對(duì)偏差，如果大于等于19次測(cè)試的結(jié)果符合產(chǎn)品技術(shù)要求性 能指標(biāo)的要求，即判為

14、合格，準(zhǔn)確度符合產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo) 的要求。Bi=（Xi-T）/T 100%（1）式中：Bi一相對(duì)偏差；Xi測(cè)量濃度； T一標(biāo)定濃度。（3）企業(yè)參考品測(cè)試由生產(chǎn)企業(yè)提供企業(yè)參考品， 按照常規(guī)樣本進(jìn)行檢測(cè)， 每份 樣本測(cè)定3次，測(cè)試結(jié)果記為（Xi）,按公式（1）分別計(jì)算相對(duì) 偏差（Bi）,結(jié)果應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo)的要求。5 .線性將接近線性區(qū)間上限的高值樣本按一定比例稀釋為至少5個(gè)濃度，其中低值濃度的樣本須接近線性區(qū)間的下限。對(duì)每一濃度的樣本至少重復(fù)測(cè)定2次，計(jì)算其平均值，將測(cè)定濃度的平均值 與理論濃度或稀釋比例用最小二乘法進(jìn)行直線擬合，得到線性回 歸方程，并計(jì)算線性相關(guān)系數(shù) r及絕對(duì)偏

15、差或相對(duì)偏差，結(jié)果應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo)的要求。6 .重復(fù)性用同一批號(hào)試劑盒，對(duì)23個(gè)不同濃度的樣品分別重復(fù)測(cè)定 10次，計(jì)算10次測(cè)定結(jié)果的平均值（M）和標(biāo)準(zhǔn)差（SD）,根 據(jù)公式（2）得由變異系數(shù)（CV）,結(jié)果應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求性 能指標(biāo)的要求。CV=SD/MK 100%（2）式中：CV 變異系數(shù)；SD 10次測(cè)量結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)差；M10次測(cè)量結(jié)果的平均值。7 .批間差用三個(gè)不同批號(hào)試劑盒， 對(duì)2 3個(gè)不同濃度的樣品分別重復(fù) 測(cè)定10次,計(jì)算每個(gè)濃度樣本每批號(hào)10次測(cè)量結(jié)果的平均值（Xi , i=1、2、3）及每個(gè)濃度樣本三個(gè)批號(hào) 30次測(cè)量結(jié)果的總平均值 （XT）,根據(jù)公式（3）得由批間

16、相對(duì)極差（R）,結(jié)果應(yīng)符合 產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo)的要求。R=（Xmax-Xmin）/XT X100%（3）式中：R一批間相對(duì)極差；XmaxXi 的最大值，i=1、2、3;XminXi 的最小值,i=1、2、3;XT每個(gè)濃度樣本30次測(cè)量結(jié)果的平均值。8 .分析特異性（1）交叉反應(yīng)：易產(chǎn)生交叉反應(yīng)的其他抗原、抗體及嗜異性抗體等的驗(yàn)證情況；（2）干擾物質(zhì)：樣本中常見(jiàn)干擾物質(zhì)對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響， 如高脂、黃疸、類風(fēng)濕因子、抗凝劑等干擾因子的研究（結(jié)果應(yīng) 量化表示，禁用輕度、嚴(yán)重的模糊表述）；（3）藥物影響：常見(jiàn)相關(guān)治療藥物對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響。9 .鉤狀（Hook）效應(yīng)（如有）：說(shuō)明不會(huì)產(chǎn)生 Hook效應(yīng)

17、的 濃度上限或相關(guān)研究，如需稀釋， 應(yīng)注明對(duì)稀釋液的要求、 最佳 或最大稀釋比例。10 .質(zhì)控品性能要求（如有）（1）定值質(zhì)控品測(cè)量準(zhǔn)確度）應(yīng)至少給由一種用校準(zhǔn)品校準(zhǔn)測(cè)量程序后測(cè)定該定值質(zhì)控 品的試驗(yàn)方法。（2）均一性通常取同批號(hào)的一定數(shù)量最小包裝單元的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品，每包裝單元測(cè)試1次，按下面的公式計(jì)算測(cè)試結(jié)果的平均值（Xi）和標(biāo)準(zhǔn)差S1；另用上述校準(zhǔn)品、質(zhì)控品中的1個(gè)最小包裝單元連 續(xù)測(cè)試相同次數(shù)，計(jì)算測(cè)試結(jié)果的平均值（X2）和標(biāo)準(zhǔn)差 S2；按下列各公式計(jì)算瓶間重復(fù)性CV% ,所有參數(shù)的瓶間重復(fù)性結(jié) 果均應(yīng)符合要求。最小裝量不夠完成瓶間差檢測(cè)的可只進(jìn)行批內(nèi)精密度檢測(cè)Xi i 1d ( Xi

18、)2S瓶間.§2S2 2公式4CV瓶間（）s瓶間/Xi 100當(dāng)S1<S2時(shí)，令CV瓶間=0X-平均值;S-標(biāo)準(zhǔn)差;n-測(cè)量次數(shù);xi-指定參數(shù)第i次測(cè)量值11.生物安全性（如適用）、質(zhì)控品如含人源性成分，用經(jīng)過(guò)國(guó)家批檢合格的以下四種體外診斷試劑盒對(duì)該試劑盒的校準(zhǔn)品、質(zhì)控分別進(jìn)行檢測(cè)：a）人類免疫缺陷病毒抗體診斷試劑盒；b）丙型肝炎病毒抗體診斷試劑盒；c）乙型肝炎病毒表面抗原診斷試劑盒，HIV抗體、HCV抗體和HBsAg應(yīng)為陰性；d）梅毒螺旋抗體診斷試劑盒, HIV抗體、HCV抗體、HBsAg和TP抗體應(yīng)為陰性。（五）參考區(qū)間確定資料陽(yáng)性判斷值或參考區(qū)間確定所采用的樣本來(lái)源、確

19、定方法及詳細(xì)的試驗(yàn)資料。建議參考 CLSI/NCCLS C28-A2。（六）穩(wěn)定性研究資料穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容，申報(bào)試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。前者主要包括實(shí)時(shí)穩(wěn)定性（有效期）、運(yùn)輸穩(wěn)定性、開(kāi)瓶穩(wěn)定性及凍融次數(shù)限制等研究，申請(qǐng)人可根據(jù)實(shí)際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實(shí)施方案、詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。 對(duì)于實(shí)時(shí)、運(yùn)輸及開(kāi)瓶穩(wěn)定性研究， 應(yīng)提供至少三批樣品在實(shí)際 儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的研究資料。試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結(jié)果均應(yīng)在說(shuō) 明書(shū)【儲(chǔ)存條件及有效期】 和【樣本要求】?jī)身?xiàng)中進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。（七）生產(chǎn)及自檢記

20、錄提供連續(xù)三批產(chǎn)品生產(chǎn)及自檢記錄的復(fù)印件。（八）臨床評(píng)價(jià)資料1 .研究方法選擇境內(nèi)已批準(zhǔn)上市、臨床普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的同類產(chǎn)品作 為參比試劑，采用擬申報(bào)產(chǎn)品 （以下稱考核試劑） 與之進(jìn)行對(duì)比 試驗(yàn)研究，證明本品與已上市產(chǎn)品等效或優(yōu)于已上市產(chǎn)品。建議企業(yè)盡量選擇方法學(xué)相同、 線性范圍及精密度等性能接近的同類試劑作為參比試劑。同時(shí)應(yīng)充分了解所選擇產(chǎn)品的技術(shù)信息，包括方法學(xué)、臨床預(yù)期用途、主要性能指標(biāo)、校準(zhǔn)品的溯源情況、 推薦的陽(yáng)性判斷值或參考區(qū)間等，以便對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行科學(xué)的分 析。且臨床試驗(yàn)必須符合赫爾辛基宣言的倫理學(xué)準(zhǔn)則，必須獲得臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)的同意。2 .臨床研究單位的選擇申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)選定

21、不少于 2家（含2家）獲得國(guó)家食品藥品監(jiān) 督管理總局資質(zhì)認(rèn)可的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)， 按照有關(guān)規(guī)定開(kāi)展臨床試 驗(yàn)。申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)及其預(yù)期用途，綜合不同地區(qū)人種、 流行病學(xué)背景、病原微生物的特性等因素選擇臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)必須具有與試驗(yàn)用體外診斷試劑相適應(yīng)的專業(yè)技術(shù) 人員及儀器設(shè)備，并能夠確保該項(xiàng)試驗(yàn)的實(shí)施。申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在臨床試驗(yàn)前制定文件明確各方的職責(zé)分工，與各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)協(xié)商制定統(tǒng)一的臨床試驗(yàn)方案，按照臨床試驗(yàn)方案組織制定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，并組織對(duì)參加試驗(yàn)的所有研究者進(jìn)行 臨床試驗(yàn)方案和試驗(yàn)用體外診斷試劑使用的培訓(xùn)，以確保臨床試驗(yàn)方案和試驗(yàn)用體外診斷試劑操作的一致性，并在臨床試驗(yàn)過(guò)程中促進(jìn)各

22、研究者之間的溝通。在臨床試驗(yàn)開(kāi)始前，申請(qǐng)人應(yīng)與臨床試驗(yàn)工作人員進(jìn)行臨床 試驗(yàn)的預(yù)試驗(yàn)，使其熟悉并掌握該產(chǎn)品所適用的儀器、 操作方法、技術(shù)性能等，以最大限度地控制試驗(yàn)誤差。在臨床試驗(yàn)過(guò)程中，申請(qǐng)人應(yīng)考慮吸收流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、 臨床醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等方面專業(yè)人員（或知識(shí)），以保證臨床試驗(yàn)科學(xué)、合理地開(kāi)展。臨床研究單位應(yīng)有能力提供臨床評(píng)價(jià)所需的各類樣本，實(shí)驗(yàn)操作人員有足夠的時(shí)間熟悉檢測(cè)系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（儀器、試劑、質(zhì)控及操作程序等），熟悉評(píng)價(jià)方案。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)中，考核試劑和 參比試劑都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，定期對(duì)儀器進(jìn)行校準(zhǔn)， 最大限度保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。不同的臨床單位應(yīng)使用同一批考核試劑進(jìn)行

23、臨床試驗(yàn)，以便對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行科學(xué)客觀的統(tǒng)計(jì)分析。3 .臨床試驗(yàn)方案臨床試驗(yàn)實(shí)施前，研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等多方面考慮， 設(shè)計(jì)科學(xué)合理的臨床研究方案。各臨床研究機(jī)構(gòu)的方案設(shè)置應(yīng)基本一致，且保證在整個(gè)臨床試驗(yàn)過(guò)程中遵循預(yù)定的方案實(shí)施， 不可隨意改動(dòng)。整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程應(yīng)在臨 床研究機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)并由本實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)人員操作完成，申報(bào)單位的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外，不得隨意干涉實(shí)驗(yàn)進(jìn)程，尤其是數(shù)據(jù)收集過(guò)程。試驗(yàn)方案中應(yīng)確定嚴(yán)格的病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，任何已經(jīng)入選的病例再被排除由臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說(shuō)明原因試驗(yàn)操作過(guò)程中和判定試驗(yàn)結(jié)果時(shí)應(yīng)采用盲法及樣本隨機(jī)分配 以保證試驗(yàn)結(jié)果的

24、客觀性。 對(duì)于新試劑的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)研究， 應(yīng)在方 案中明確前后兩次濃度變化有臨床意義的標(biāo)準(zhǔn)。臨床試驗(yàn)中所涉及的樣本類型應(yīng)與產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)一致，且每種樣本類型例數(shù)的選擇應(yīng)符合基本的統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。 各研究單位選用的參比試劑及所用機(jī) 型應(yīng)一致，以便進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。開(kāi)展體外診斷試劑臨床試驗(yàn)，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)按照試驗(yàn)用體外診斷試劑的類別、風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)期用途等特性，組織制定科學(xué)、合理的 臨床試驗(yàn)方案。一般應(yīng)當(dāng)包括以下內(nèi)容：(1) 一般信息(包括產(chǎn)品信息、臨床試驗(yàn)開(kāi)展的時(shí)間和人 員等相關(guān)信息、申請(qǐng)人相關(guān)信息等)；(2)臨床試驗(yàn)的背景資料；(3)試驗(yàn)?zāi)康模?4)試驗(yàn)設(shè)計(jì)；(5)評(píng)價(jià)方法；(6)統(tǒng)計(jì)方法；(7)對(duì)臨床試驗(yàn)方案

25、修正的規(guī)定；(8)臨床試驗(yàn)涉及的倫理問(wèn)題和說(shuō)明、知情同意書(shū)文本(如有)；(9)數(shù)據(jù)處理與記錄保存； (10)其他需要說(shuō)明的內(nèi)容。4 .研究對(duì)象的選擇(1)臨床試驗(yàn)樣本量的確定：申請(qǐng)人或臨床研究者應(yīng)根據(jù) 產(chǎn)品臨床使用目的，與該改產(chǎn)品相關(guān)疾病的臨床發(fā)生率確定臨床 研究的樣本量。在符合指導(dǎo)原則有關(guān)最低樣本要求的前提下，還應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。臨床研究的總樣本數(shù)至少為 200例。應(yīng)考慮樣本量的分布。樣本量的選擇應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)及相關(guān) 指導(dǎo)原則的要求。樣本濃度應(yīng)覆蓋考核試劑檢測(cè)范圍，盡可能均勻分布。盡可能使40%樣本的測(cè)定值處于參考區(qū)間以外，但在測(cè)量范圍內(nèi)。(2)變更事項(xiàng)相關(guān)的臨床試驗(yàn)：涉及產(chǎn)品檢測(cè)條件優(yōu)化、增

26、加與原樣本類型具有可比性的其他樣本類型等變更事項(xiàng)，產(chǎn)品臨床試驗(yàn)總樣本數(shù)至少為 100例，并在至少2家(含2家)臨床試驗(yàn)機(jī) 構(gòu)開(kāi)展臨床試驗(yàn)；變更抗原、 抗體等主要原材料的供應(yīng)商、 陽(yáng)性 判斷值或參考區(qū)間的變化及增加臨床適應(yīng)癥等變更事項(xiàng)，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品具體變更情況，酌情增加臨床試驗(yàn)總樣本數(shù)。(3)建議在臨床試驗(yàn)中選擇部分含干擾物質(zhì)的標(biāo)本進(jìn)行對(duì) 比研究，包括高脂、溶血、黃疸的樣本、類風(fēng)濕因子陽(yáng)性樣本， 易共存的其他急性炎癥時(shí)相因子同時(shí)升高的患者標(biāo)本，以從臨床角度驗(yàn)證試劑的特異性。5 .統(tǒng)計(jì)學(xué)分析對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計(jì)方法，如相關(guān)分析、線性回歸、受試者工作特征（ROC）曲線分析等。對(duì)于對(duì)比

27、實(shí)驗(yàn)的等效性研究，最常用是對(duì)考核試劑和參比試劑兩組檢測(cè)結(jié) 果的相關(guān)及線性回歸分析，應(yīng)重點(diǎn)觀察相關(guān)系數(shù)（值）或判定系數(shù)（R2）、回歸擬合方程（斜率和 y軸截距）等指標(biāo)。結(jié)合臨 床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的正/偏態(tài)分布情況，建議統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人選擇合理的 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分析，統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)可以證明兩種方法的檢測(cè)結(jié)果 無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 在臨床研究方案中應(yīng)明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)假設(shè)，即評(píng)價(jià)考核試劑與參比試劑是否等效的標(biāo)準(zhǔn)。6 .結(jié)果差異樣本的驗(yàn)證對(duì)于比較研究試驗(yàn)中測(cè)定結(jié)果不符的樣本， 應(yīng)采用 金標(biāo)準(zhǔn)” 或其他合理的方法進(jìn)行復(fù)核，以便對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析。如 無(wú)需復(fù)核，應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明理由。7 .臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告撰寫(xiě)根據(jù)關(guān)于發(fā)布體外診斷試

28、劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號(hào)）的要求，臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)該對(duì)試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及各個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程、結(jié)果分析、結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方法。 建議在臨床總結(jié)報(bào)告中對(duì)以下內(nèi)容進(jìn)行詳述。申請(qǐng)人或臨床試驗(yàn)牽頭單位應(yīng)對(duì)各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的報(bào)告 進(jìn)行匯總，并完成臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告。臨床試驗(yàn)報(bào)告的格式及內(nèi)容如下:7.1 首篇首篇是每份臨床試驗(yàn)報(bào)告的第一部分，所有臨床試驗(yàn)報(bào)告均應(yīng)包含該部分內(nèi)容。7.1.1 封面標(biāo)題包括試驗(yàn)用體外診斷試劑的通用名稱、試驗(yàn)開(kāi)始日期、試驗(yàn)完成日期、主要研究者（簽名）、臨床試

29、驗(yàn)機(jī)構(gòu)（蓋章）、統(tǒng)計(jì)學(xué) 負(fù)責(zé)人簽名及單位蓋章、申請(qǐng)人（蓋章） 、申請(qǐng)人的聯(lián)系人及聯(lián) 系方式、報(bào)告日期、原始資料保存地點(diǎn)。7.1.2 目錄列由整個(gè)臨床試驗(yàn)報(bào)告的內(nèi)容目錄和對(duì)應(yīng)頁(yè)碼。7.1.3 研究摘要對(duì)臨床試驗(yàn)情況進(jìn)行簡(jiǎn)單的介紹。7.1.4 試驗(yàn)研究人員列由臨床試驗(yàn)主要研究人員的姓名、單位、在研究中的職責(zé)及其簡(jiǎn)歷（列于附件中），主要研究人員包括主要研究者及各單 位的主要參加人員、統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人、臨床試驗(yàn)報(bào)告的撰寫(xiě)人。7.1.5 縮略語(yǔ)臨床試驗(yàn)報(bào)告中所用的縮略語(yǔ)的全稱。7.2 正文內(nèi)容和報(bào)告格式7.2.1 基本內(nèi)容7.2.1.1 引言。介紹與臨床試驗(yàn)產(chǎn)品有關(guān)的背景情況：包括（1）被測(cè)物的來(lái)源、生物及

30、理化性質(zhì)；（2）臨床預(yù)期使用目的，所針對(duì)的目標(biāo) 適應(yīng)癥人群，目前針對(duì)該適應(yīng)癥所采用的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法 等；（3）所采用的方法、原理、技術(shù)要求等；（4）國(guó)內(nèi)外已批準(zhǔn)上市產(chǎn)品的應(yīng)用現(xiàn)狀等。 說(shuō)明申請(qǐng)人和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)間的合作關(guān) 系。7.2.1.2 研究目的。說(shuō)明本臨床試驗(yàn)所要達(dá)到的目的。7.2.1.3 試驗(yàn)管理。對(duì)試驗(yàn)管理結(jié)構(gòu)的描述。管理結(jié)構(gòu)包括主要研究者、主要參加人員、實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制 情況、統(tǒng)計(jì)/數(shù)據(jù)管理情況以及試驗(yàn)中發(fā)生的問(wèn)題及其處理措施 等。7.2.1.4 試驗(yàn)設(shè)計(jì)。7.2.1.4.1 試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案的描述。試驗(yàn)的總體設(shè)計(jì)和方案的描述應(yīng)清晰、簡(jiǎn)潔，必要時(shí)采用圖表等直觀的方式。試驗(yàn)進(jìn)行時(shí)

31、方案修改的情況和任何方案以外的 信息來(lái)源也應(yīng)詳細(xì)敘述。應(yīng)包括：（1）臨床試驗(yàn)的整體管理情況、臨床研究單位選擇、臨床 主要研究人員簡(jiǎn)介等基本情況介紹；(2)病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)、不同年齡段人群的預(yù)期選擇例數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)；(3)樣本類型，樣本的收集、處理及保存等；(4)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法、統(tǒng)計(jì)軟件、評(píng)價(jià)統(tǒng)計(jì)結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)7.2.1.4.2 試驗(yàn)設(shè)計(jì)及試驗(yàn)方法選擇。試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)包括以下內(nèi)容：(1)樣本量及樣本量確定的依據(jù)。(2)樣本選擇依據(jù)、入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)。(3)樣本采集、保存、運(yùn)輸方法等。(4)對(duì)比試劑的確立。(5)臨床試驗(yàn)用所有產(chǎn)品的名稱、規(guī)格、來(lái)源、批號(hào)、效 期及保存條件，對(duì)比試劑的注冊(cè)情況。 考核

32、試劑和參比試劑的名 稱、批號(hào)、有效期及所用機(jī)型等信息。(6)質(zhì)量控制方法。對(duì)質(zhì)量控制方法進(jìn)行簡(jiǎn)要的闡述。試 驗(yàn)人員培訓(xùn)、儀器日常維護(hù)、儀器校準(zhǔn)、質(zhì)控品運(yùn)行情況，對(duì)檢 測(cè)精密度、質(zhì)控品回收(或測(cè)量值)、抽查結(jié)果評(píng)估；(7)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析方法。對(duì)各研究單位的病例 數(shù)、病種分布情況進(jìn)行總合， 建議以列表或圖示方式給由具體例 數(shù)及百分比。數(shù)據(jù)預(yù)處理、差異數(shù)據(jù)的重新檢測(cè)或第三方驗(yàn)證以及是否納入最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)、 對(duì)異常值或缺失值的處理、研究過(guò)程中是否涉及對(duì)方案的修改。定量值相關(guān)性和一致性分析用回歸分析驗(yàn)證兩種試劑結(jié)果的相關(guān)性，以y=a+bx和R2的形式給由回歸分析的擬合方程，其中：y是考核試劑結(jié)果，

33、x是參比試劑結(jié)果，b是方程斜率，a是y軸截距，R2是判定系數(shù)， 同時(shí)應(yīng)給由b的95% (或99%)置信區(qū)間，定量值結(jié)果應(yīng)無(wú)明 顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。(8)具體試驗(yàn)過(guò)程，樣本檢測(cè)、數(shù)據(jù)收集、樣本長(zhǎng)期保存、 結(jié)果不一致樣本的校驗(yàn)等。(9)試驗(yàn)過(guò)程中方案的修改。一般情況下，臨床試驗(yàn)方案不宜更改。 試驗(yàn)過(guò)程中對(duì)方案的 任何修改均應(yīng)說(shuō)明，對(duì)更改的時(shí)間、 理由、更改過(guò)程及有無(wú)備案 進(jìn)行詳細(xì)闡述并論證其對(duì)整個(gè)研究結(jié)果評(píng)價(jià)的影響。7.2.1.5 臨床試驗(yàn)結(jié)果及分析。7.2.1.6 討論和結(jié)論。對(duì)總體結(jié)果進(jìn)行總結(jié)性描述并簡(jiǎn)要分析 試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)本次臨床研究有無(wú)特別說(shuō)明，最后得由臨床試驗(yàn)結(jié)論。7.2.2 有關(guān)臨床試驗(yàn)中特別

34、情況的說(shuō)明7.2.3 附件7.2.3.1 臨床試驗(yàn)中所采用的其他試驗(yàn)方法或其他診斷試劑產(chǎn)品的基本信息，如試驗(yàn)方法、診斷試劑產(chǎn)品來(lái)源、產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)及注冊(cè)批準(zhǔn)情況。7.2.3.2 臨床試驗(yàn)中的所有試驗(yàn)數(shù)據(jù)，需由臨床試驗(yàn)操作者、 復(fù)核者簽字，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)蓋章（封面蓋章和騎縫章）。7.2.3.3 主要參考文獻(xiàn)。7.2.3.4 主要研究者簡(jiǎn)歷。7.2.3.5 申請(qǐng)人需要說(shuō)明的其他情況等。（九）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料對(duì)體外診斷試劑產(chǎn)品壽命周期的各個(gè)環(huán)節(jié) ，從預(yù)期用途、可 能的使用錯(cuò)誤、與安全性有關(guān)的特征、已知和可預(yù)見(jiàn)的危害等方 面的判定以及對(duì)患者風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)和相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制基礎(chǔ)上，形成風(fēng)險(xiǎn)管理

35、報(bào)告。 應(yīng)當(dāng)符合相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn) 的要求。（十）產(chǎn)品技術(shù)要求擬定產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法、體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式、關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則的通告（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2014年第9號(hào)）的相關(guān)規(guī)定。作為定量檢 測(cè)試劑盒，C反應(yīng)蛋白產(chǎn)品的注冊(cè)檢測(cè)應(yīng)主要包括以下性能指 標(biāo)：外觀檢查、物理檢查、準(zhǔn)確度、線性范圍、分析靈敏度/檢由限（空白限）、精密度（批間、重復(fù)性）、校準(zhǔn)品溯源性、質(zhì)控 品測(cè)量準(zhǔn)確度及均一性、生物安全性（如適用）等。如果擬申報(bào) 試劑已有相應(yīng)的專用國(guó)家 /行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或相應(yīng)方法學(xué)的通用標(biāo)準(zhǔn)要 求發(fā)布，則企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求不得低于上述標(biāo)

36、準(zhǔn)要求。1 .產(chǎn)品性能指標(biāo)詳述以下性能指標(biāo)：注1:由于C反應(yīng)蛋白目前尚無(wú)國(guó)家參考品， 故選用國(guó)際約 定、行業(yè)參考品或企業(yè)內(nèi)部參考品， 以后國(guó)家參考品若建立， 采 用國(guó)家參考品。注2:對(duì)線性范圍、分析靈敏度等的最低要求見(jiàn)表1。1.1 外觀應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的包裝特點(diǎn)規(guī)定適當(dāng)?shù)耐庥^要求。一般應(yīng)有試劑盒各組份組成、性狀；內(nèi)、外包裝、標(biāo)簽清晰等的要求。1.1.1 試劑盒應(yīng)組分齊全，內(nèi)外包裝均應(yīng)完整，標(biāo)簽清晰；1.1.2 液體試劑無(wú)滲漏，凍干組分呈疏松體，復(fù)溶后液體均勻 （無(wú)肉眼可見(jiàn)顆粒、無(wú)沉淀）。1.2 試劑空白吸光度適用時(shí)，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)規(guī)定試劑空白吸光度，并符合相應(yīng)要求。1.3 分析靈敏度1.3.1 常規(guī)C反

37、應(yīng)蛋白定量檢測(cè)試劑盒、 全量程C反應(yīng)蛋白定 量檢測(cè)試劑盒，在生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定波長(zhǎng)（光徑 1cm）,對(duì)應(yīng)于濃 度為40mg/L的CRP所引起的吸光度差值（4）的絕對(duì)值應(yīng)在0.05 0.50的范圍內(nèi)。1.3.2 超敏（高敏）C反應(yīng)蛋白定量檢測(cè)試劑盒，在生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定波長(zhǎng)（光徑1 cm）,對(duì)應(yīng)于濃度為5mg/L的CRP所引起的吸光 度差值（g的絕對(duì)值應(yīng)在0.050.50的范圍內(nèi)。注：僅適用于免疫透射比濁法1.4 檢由限生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)提供CRP試劑（盒）的檢由限，常規(guī)C反應(yīng)蛋白定量檢測(cè)試劑盒檢由限不高于5mg/L ,超敏（高敏）C反應(yīng)蛋白定量檢測(cè)試劑盒、全量程 C反應(yīng)蛋白定量檢測(cè)試劑盒檢由限不高 于 0.5mg

38、/L。1.5 準(zhǔn)確度準(zhǔn)確度應(yīng)符合如下要求之一：1.5.1 相對(duì)偏差：用可用于評(píng)價(jià)常規(guī)方法的有證參考物質(zhì) （CRM）作為樣本進(jìn)行檢測(cè)，其測(cè)量結(jié)果的相對(duì)偏差應(yīng)不超過(guò) 土5%。1.5.2 企業(yè)參考品測(cè)試：對(duì)具有溯源性的企業(yè)參考品進(jìn)行檢 測(cè),其測(cè)量結(jié)果的相對(duì)偏差應(yīng)不超過(guò)M0%。1.6 線性生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)規(guī)定CRP試劑（盒）的線性區(qū)間，1.6.1 線性區(qū)間內(nèi)，線性相關(guān)系數(shù)|r|應(yīng)不小于0.990;1.6.2 超敏C反應(yīng)蛋白定量檢測(cè)試劑（盒）線性區(qū)間不窄于 0.5, 10 mg/L ;1.6.3 常規(guī)C反應(yīng)蛋白定量檢測(cè)試劑（盒）線性區(qū)間不窄于5,80 mg/L ;1.6.4 全量程C反應(yīng)蛋白定量檢測(cè)試劑盒線性

39、區(qū)間不窄于0.5,80 mg/L 。1.6.5 應(yīng)規(guī)定線性區(qū)間內(nèi)的線性偏差，可根據(jù)實(shí)際情況，在線性區(qū)間的不同分段以相對(duì)偏差或絕對(duì)偏差表達(dá)。1.7 重復(fù)性在線性區(qū)間范圍內(nèi)，選擇2 3個(gè)不同濃度水平的樣本， 濃度 選擇可參考醫(yī)學(xué)決定水平，代表正常值和異常值水平。各重復(fù)檢 測(cè)10次，其變異系數(shù)（CV）應(yīng)不大于10%。1.8 批間差用三個(gè)批號(hào)試劑盒分別選擇 23個(gè)不同濃度水平的樣本，則 三個(gè)批號(hào)試劑盒之間的批間相對(duì)極差應(yīng)不大于15%。1.9 穩(wěn)定性可對(duì)效期穩(wěn)定性和熱穩(wěn)定性進(jìn)行驗(yàn)證。1.9.1 效期穩(wěn)定性生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)規(guī)定試劑（盒）的有效期。取效期末的試劑盒檢測(cè)其試劑空白吸光度、分析靈敏度、檢由限、準(zhǔn)確度、

40、線性和重 復(fù)性等符合相應(yīng)指標(biāo)的要求；1.9.2 熱穩(wěn)定性試驗(yàn)（如適用）取有效期內(nèi)的試劑盒在 37 c放置一定時(shí)間，檢測(cè)其試劑空白吸光度、分析靈敏度、檢出限、準(zhǔn)確度、線性和重復(fù)性等，應(yīng)符 合相應(yīng)指標(biāo)的要求。注1:熱穩(wěn)定性試驗(yàn)不能用于推導(dǎo)產(chǎn)品有效期，除非是采用 基于大量的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)建立的推導(dǎo)公式；注2: 一般地，效期為1年時(shí)選擇不超過(guò)1個(gè)月的產(chǎn)品，效期 為半年時(shí)選擇不超過(guò)半個(gè)月的產(chǎn)品， 以此類推。但如超過(guò)規(guī)定時(shí) 間，產(chǎn)品符合要求時(shí)也可以接受；注3:根據(jù)產(chǎn)品特性可選擇上述方法的任意組合，但所選用 方法宜能驗(yàn)證產(chǎn)品的穩(wěn)定性，以保證在效期內(nèi)產(chǎn)品性能符合要 求。1.10 質(zhì)控品性能要求（如有）1.10

41、.1 定值質(zhì)控品測(cè)量準(zhǔn)確度1.10.2 均一性1.11 生物安全性（如適用）2 .檢驗(yàn)方法檢驗(yàn)方法的制定應(yīng)與相應(yīng)的性能指標(biāo)相適應(yīng)。應(yīng)優(yōu)先考慮采用公認(rèn)的或已頒布的標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法。檢驗(yàn)方法的制定需保證具有可重現(xiàn)性和可操作性， 需要時(shí)明確樣品的制備方法，必要時(shí)可附相應(yīng)圖示進(jìn)行說(shuō)明，文本較大的可以附錄形式提供。對(duì)于體外診斷試劑類產(chǎn)品， 檢驗(yàn)方法中還應(yīng)明確說(shuō)明采用的 參考品/標(biāo)準(zhǔn)品、樣本制備方法、使用的試劑批次和數(shù)量、試驗(yàn) 次數(shù)、計(jì)算方法。3 .附錄應(yīng)提供所用CRP校準(zhǔn)品的來(lái)源、賦值過(guò)程的詳細(xì)溯源性報(bào)告 以及測(cè)量不確定度等內(nèi)容。（十一）產(chǎn)品注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告根據(jù)體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法要求，首次申請(qǐng)注冊(cè)的第二類

42、產(chǎn)品應(yīng)該在具有相應(yīng)醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)和承檢范圍的醫(yī) 療器械檢測(cè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行注冊(cè)檢測(cè)。注冊(cè)檢驗(yàn)時(shí)優(yōu)先使用有證參考物質(zhì)，若無(wú)法獲取可以使用企業(yè)參考品。（十二）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)說(shuō)明書(shū)承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、標(biāo)本采集及處理、實(shí)驗(yàn)方法、 檢測(cè)結(jié)果解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息，是指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果給由合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依 據(jù)，因此，產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)是體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)最重要的文件之 一。產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的格式應(yīng)符合 關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編 寫(xiě)指導(dǎo)原則的通告（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號(hào)）的要求，境外試劑的中文說(shuō)明書(shū)除格式要求外，其內(nèi)容 應(yīng)盡量保持與原文說(shuō)明書(shū)的一致性，翻譯力求準(zhǔn)確

43、且符合中文表達(dá)習(xí)慣。產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的所有內(nèi)容均應(yīng)與申請(qǐng)人提交的注冊(cè)申報(bào)資 料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻(xiàn)， 則應(yīng)以規(guī)范格式對(duì)此內(nèi)容進(jìn)行標(biāo)注，并單獨(dú)列明文獻(xiàn)的相關(guān)信息。結(jié)合體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則的要求，下面對(duì)C反應(yīng)蛋白定量檢測(cè)試劑盒說(shuō)明書(shū)的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，以指導(dǎo)注冊(cè)申報(bào)人員更合理地完成說(shuō)明書(shū)編制。1 .【預(yù)期用途】C反應(yīng)蛋白定量檢測(cè)試劑盒用于體外定量檢測(cè)血清、血漿、 全血中的C反應(yīng)蛋白濃度，適用的樣本類型應(yīng)結(jié)合實(shí)際的臨床 研究情況進(jìn)行確認(rèn)。第二段應(yīng)闡述與該注冊(cè)產(chǎn)品預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥及詳細(xì)背景資料。注：C反應(yīng)蛋白包括常規(guī) C反應(yīng)蛋白(CRP)、超敏CRP (h

44、sCRP),全程C反應(yīng)蛋白，具體根據(jù)臨床試驗(yàn)核定。2 .【主要組成成分】(1)說(shuō)明試劑包含主要組分及所用原材料的名稱、數(shù)量、 比例或濃度等信息。(2)試劑中不包含但對(duì)該項(xiàng)檢測(cè)必須的組分，申請(qǐng)人應(yīng)列 由相關(guān)試劑/耗材的名稱、貨號(hào)及其他相關(guān)信息。(3)試劑盒中不包含質(zhì)控品、校準(zhǔn)品或其他耗材，應(yīng)說(shuō)明 經(jīng)驗(yàn)證后推薦配合使用的商品化質(zhì)控品、校準(zhǔn)品或其他耗材的制造商、產(chǎn)品名稱以及產(chǎn)品貨號(hào)等詳細(xì)信息；如包含校準(zhǔn)品和/或質(zhì)控品，應(yīng)說(shuō)明其主要組成成分及其生物學(xué)來(lái)源，校準(zhǔn)品應(yīng)注明其定值及溯源性，質(zhì)控品應(yīng)有合適的檢測(cè)范圍。(4)應(yīng)注明不同批號(hào)試劑盒中各組分可否互換。3 .【儲(chǔ)存條件及有效期】試劑的效期穩(wěn)定性、 開(kāi)封

45、穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性等信息作詳細(xì) 介紹。并對(duì)開(kāi)封后未使用產(chǎn)品允許暴露于空氣中的溫度、濕度及效期等條件予以明確。注：保存條件不應(yīng)有模糊表述， 如 室溫”，應(yīng)明確貯存溫度， 如2c8C,有效期12個(gè)月。穩(wěn)定期限應(yīng)以月或日或小時(shí)為單 位。4 .【樣本要求】重點(diǎn)明確以下內(nèi)容：(1)樣本采集：采集時(shí)間點(diǎn)是否受臨床癥狀、用藥及進(jìn)食 情況等因素的影響，具體采集部位及類型， 詳述具體的操作方法 或列由相關(guān)操作指南文件以指導(dǎo)使用者(最好能夠給由具體圖 示)，盡量減少由于樣本采集或處理不當(dāng)對(duì)實(shí)驗(yàn)造成的影響。(2)樣本處理及保存：樣本的保存條件及期限(短期、長(zhǎng) 期)、運(yùn)輸條件等。冷藏/冷凍樣本檢測(cè)前是否須恢復(fù)室溫，凍

46、融 次數(shù)限制。(3)樣本的最大可稀釋倍數(shù)。(4)樣本適用的抗凝劑類型及實(shí)驗(yàn)反應(yīng)溫度。5 .【適用機(jī)型】所有適用的儀器型號(hào)，并提供與儀器有關(guān)的 重要信息以指導(dǎo)用戶操作。6 .【檢驗(yàn)方法】詳細(xì)說(shuō)明實(shí)驗(yàn)操作的各個(gè)步驟，包括：(1)實(shí)驗(yàn)條件：實(shí)驗(yàn)環(huán)境的溫度、濕度等注意事項(xiàng)，檢驗(yàn)試劑及樣本復(fù)溫、試劑孵育溫度及試劑空白等要求。(2)試劑使用方法(手工/半自動(dòng)/全自動(dòng))、注意事項(xiàng)。(3)詳述待測(cè)樣品的預(yù)處理方法、步驟及注意事項(xiàng)。(4)明確樣本滿足臨床檢測(cè)需要的加樣量及觀察時(shí)間。(5)質(zhì)量控制程序：質(zhì)控品的使用、質(zhì)量控制方法。(6)校準(zhǔn)程序：校準(zhǔn)品的準(zhǔn)備和使用，校準(zhǔn)曲線的繪制方法。(7)應(yīng)詳述實(shí)驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算方

47、法，以及與國(guó)際單位的換算 公式(如適用)。7 .【參考區(qū)間】應(yīng)注明常用樣本類型的參考區(qū)間，簡(jiǎn)單介紹設(shè)定該參考區(qū)間所選健康人群的區(qū)域特征，建議注明以下字樣 由于地理、人種、性別及年齡等差異，建議各實(shí)驗(yàn)室建立自己的參考值區(qū)間”。并簡(jiǎn)要說(shuō)明參考區(qū)間的確定方法。8 .【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】結(jié)合質(zhì)控品對(duì)所有可能由現(xiàn)的結(jié)果進(jìn)行合理的解釋。本試劑的檢測(cè)結(jié)果僅供臨床參考，對(duì)患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實(shí)驗(yàn)室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。明確有 可能存在的數(shù)值升高因素及數(shù)值降低因素，明確說(shuō)明對(duì)何種條件下需要進(jìn)行重復(fù)檢測(cè)，以及在重復(fù)檢測(cè)時(shí)對(duì)待測(cè)樣本可能采取的 優(yōu)化條件等進(jìn)行詳述。9 .【檢驗(yàn)方法局限性

48、】(1)干擾物質(zhì)及鉤狀效應(yīng)(HOOK效應(yīng)，如適用)對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響。(2)操作時(shí)必須嚴(yán)格按照操作規(guī)程，精心操作才能得到正 確結(jié)果，對(duì)操作程序作任何修改都可能影響結(jié)果。(3)有關(guān)假陰性結(jié)果的可能性分析。某些未知成分屏蔽了抗原決定簇使之無(wú)法與抗體結(jié)合；C反應(yīng)蛋白抗原隨著樣本放置時(shí)間的延長(zhǎng)和外界溫度上升逐漸降解 無(wú)法被抗體識(shí)別；不合理的樣本采集、轉(zhuǎn)運(yùn)及處理、樣本中被測(cè)物質(zhì)濃度過(guò)低等均有可能導(dǎo)致假陰性結(jié)果。10 .【產(chǎn)品性能指標(biāo)】說(shuō)明該產(chǎn)品的主要性能指標(biāo)。11 .【注意事項(xiàng)】應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：(1)有關(guān)人源組分(如有)的警告，如：試劑內(nèi)質(zhì)控品或 其他可能含有人源物質(zhì)的組分，雖已經(jīng)通過(guò)了 HBs-Ag、 HIV1/2-Ab、HCV-Ab、TP-Ab等項(xiàng)目的檢測(cè)，但截至目前，沒(méi) 有任何一項(xiàng)檢測(cè)可以確保絕對(duì)安全，故仍應(yīng)將這些組分作為潛在 傳染源對(duì)待。(2)建議實(shí)驗(yàn)室的環(huán)境要求，如溫度、濕度、電磁環(huán)境等。(3)對(duì)采集樣本的要求，建議使用新鮮血液，不建議使用 高脂乳糜樣、黃疸、高類風(fēng)濕因子樣本，勿使用溶血樣本，明確 樣本的處理辦法。明確特異性抗體有無(wú)干擾。（4）對(duì)所有樣本和反應(yīng)廢棄物都視為傳染源進(jìn)行處理。（5）其他有關(guān)C反應(yīng)蛋白定量檢測(cè)試劑盒的注意