1、第十二章 缺血-再灌注損傷（Ischemia-reperfusion injury） 1目的與要求目的與要求o 掌握：缺血再灌注損傷的概念及發(fā)生掌握：缺血再灌注損傷的概念及發(fā)生機(jī)制；自由基、鈣超載、無(wú)復(fù)流現(xiàn)象、機(jī)制；自由基、鈣超載、無(wú)復(fù)流現(xiàn)象、再灌注性心律失常的概念。再灌注性心律失常的概念。o 熟悉：缺血再灌注損傷的原因、條件熟悉：缺血再灌注損傷的原因、條件和缺血再灌注損傷時(shí)機(jī)體的功能代謝和缺血再灌注損傷時(shí)機(jī)體的功能代謝變化。變化。o 了解：缺血再灌注損傷防治的病理生了解：缺血再灌注損傷防治的病理生理基礎(chǔ)。理基礎(chǔ)。患者，男，患者，男，5454歲，因胸悶、大汗歲，因胸悶、大汗1h1h入急診病房。

2、入急診病房。體查：血壓體查：血壓65/40mmHg65/40mmHg，意識(shí)淡漠，心率，意識(shí)淡漠，心率3737次次/min/min，律齊。既往有高血壓病史，律齊。既往有高血壓病史1010年，否認(rèn)冠年，否認(rèn)冠心病史。心電圖示心病史。心電圖示度房室傳導(dǎo)阻滯。給予阿度房室傳導(dǎo)阻滯。給予阿托品、多巴胺、低分子右旋糖酐等進(jìn)行擴(kuò)冠治托品、多巴胺、低分子右旋糖酐等進(jìn)行擴(kuò)冠治療。入院上午療。入院上午1010時(shí)用尿激酶靜脈溶栓。時(shí)用尿激酶靜脈溶栓。1010時(shí)時(shí)4040分出現(xiàn)陣發(fā)性心室顫動(dòng)（室顫），立即給予除分出現(xiàn)陣發(fā)性心室顫動(dòng)（室顫），立即給予除顫，至顫，至1111時(shí)時(shí)2020分反復(fù)發(fā)生室性心動(dòng)過(guò)速、室顫，分反復(fù)

3、發(fā)生室性心動(dòng)過(guò)速、室顫，共除顫共除顫7 7次，同時(shí)給予利多卡因、小劑量異丙次，同時(shí)給予利多卡因、小劑量異丙腎上腺素后心律轉(zhuǎn)為竇性，血壓平穩(wěn)，意識(shí)清腎上腺素后心律轉(zhuǎn)為竇性，血壓平穩(wěn)，意識(shí)清楚。冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)：右冠狀動(dòng)脈上段楚。冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)：右冠狀動(dòng)脈上段85%85%狹窄，中段狹窄，中段78%78%狹窄。狹窄。病例分析病例分析為什么在溶栓后出現(xiàn)嚴(yán)重的心律失常為什么在溶栓后出現(xiàn)嚴(yán)重的心律失常? ? 概述概述第一節(jié)第一節(jié) 原因和條件原因和條件第二節(jié)第二節(jié) 發(fā)生機(jī)制發(fā)生機(jī)制第三節(jié)第三節(jié) 器官的功能代謝變化器官的功能代謝變化第四節(jié)第四節(jié) 防治的病理生理基礎(chǔ)防治的病理生理基礎(chǔ)簡(jiǎn)史簡(jiǎn)史-認(rèn)識(shí)就從這簡(jiǎn)單現(xiàn)

4、象開(kāi)始認(rèn)識(shí)就從這簡(jiǎn)單現(xiàn)象開(kāi)始1955 Sewell結(jié)扎狗冠狀動(dòng)脈后解除結(jié)扎結(jié)扎狗冠狀動(dòng)脈后解除結(jié)扎1960 Jenings提出概念提出概念1975 Schaffer234例冠脈內(nèi)溶栓，例冠脈內(nèi)溶栓，89例室顫例室顫1977 Bulkley;Hutchins 冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù) 電子自旋共振、核磁共振等研究電子自旋共振、核磁共振等研究概述概述再灌注損傷的概念（再灌注損傷的概念（concepteconcepte） 在缺血基礎(chǔ)上恢復(fù)血流后組織損傷反而加重，甚在缺血基礎(chǔ)上恢復(fù)血流后組織損傷反而加重，甚至發(fā)生不可逆性損傷的現(xiàn)象稱(chēng)為缺血至發(fā)生不可逆性損傷的現(xiàn)象稱(chēng)為缺血- -再灌注損傷再灌注損傷（

5、ischemia-reperfusion injuryischemia-reperfusion injury） 在缺血前短暫、間歇地阻斷冠狀動(dòng)脈，可以減輕在缺血前短暫、間歇地阻斷冠狀動(dòng)脈，可以減輕因長(zhǎng)時(shí)間缺血所造成的組織損傷以及心肌梗塞的因長(zhǎng)時(shí)間缺血所造成的組織損傷以及心肌梗塞的范圍，而稱(chēng)之為缺血預(yù)適應(yīng)（范圍，而稱(chēng)之為缺血預(yù)適應(yīng)（preconditioningpreconditioning6 6 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)概述概述再灌注損傷的概念（再灌注損傷的概念（concepte） 在缺血后短暫、間歇地阻斷動(dòng)脈供血，可減輕再灌注損傷及梗塞范圍，從而獲得與缺血預(yù)適應(yīng)相似

6、的效果，而稱(chēng)之為缺血后適應(yīng)（postconditioning）7 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)概述概述 1 2 3 4h損傷程損傷程度加重度加重單純?nèi)毖獑渭內(nèi)毖毖俟嗳毖俟鄬?shí)驗(yàn)與臨床資料證明冠脈重新恢復(fù)血流后，實(shí)驗(yàn)與臨床資料證明冠脈重新恢復(fù)血流后，有可能造成更嚴(yán)重的心肌損傷有可能造成更嚴(yán)重的心肌損傷 概述概述第一節(jié)第一節(jié) 原因和條件原因和條件第二節(jié)第二節(jié) 發(fā)生機(jī)制發(fā)生機(jī)制第三節(jié)第三節(jié) 器官的功能代謝變化器官的功能代謝變化第四節(jié)第四節(jié) 防治的病理生理基礎(chǔ)防治的病理生理基礎(chǔ)一、常見(jiàn)的原因一、常見(jiàn)的原因 組織器官缺血后恢復(fù)血液供應(yīng) 某些新的醫(yī)療技術(shù)的應(yīng)用 體外循環(huán)下心臟手術(shù)

7、以及心肺復(fù)蘇等10 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)冠狀動(dòng)脈疾病冠狀動(dòng)脈疾病經(jīng)皮冠脈成形術(shù)經(jīng)皮冠脈成形術(shù)冠脈搭橋冠脈搭橋心臟介入手術(shù)心臟介入手術(shù)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)（成形術(shù)（PTCA）放置支架放置支架PTCAPTCA結(jié)合支架治療冠心病患者，結(jié)合支架治療冠心病患者，成功率較高成功率較高，長(zhǎng)期生存率較高長(zhǎng)期生存率較高 冠脈支架置入前后冠脈支架置入前后19671967年，年，Bulkley Bulkley 和和HutcHutchinshins發(fā)現(xiàn)冠脈血管再通后發(fā)現(xiàn)冠脈血管再通后的病人發(fā)生心肌細(xì)胞反常的病人發(fā)生心肌細(xì)胞反常性壞死。性壞死。 二、常見(jiàn)的條件二、常見(jiàn)的條

8、件1.缺血時(shí)間缺血時(shí)間缺血時(shí)間短缺血時(shí)間短恢復(fù)血供后再灌注損傷不明顯恢復(fù)血供后再灌注損傷不明顯缺血時(shí)間長(zhǎng)缺血時(shí)間長(zhǎng)恢復(fù)血供后再灌注損傷明顯恢復(fù)血供后再灌注損傷明顯2.缺血程度缺血程度 側(cè)支循環(huán)易形成者側(cè)支循環(huán)易形成者 不易發(fā)生再灌注損傷不易發(fā)生再灌注損傷盡早實(shí)施再灌注者盡早實(shí)施再灌注者需氧程度高需氧程度高 易發(fā)生再灌注損（如心、腦）易發(fā)生再灌注損（如心、腦）17 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)二、常見(jiàn)的條件二、常見(jiàn)的條件3.再灌注的條件再灌注的條件再灌注壓力愈高，損傷愈嚴(yán)重再灌注壓力愈高，損傷愈嚴(yán)重適當(dāng)降低灌注液的溫度、適當(dāng)降低灌注液的溫度、pH值，可減輕損傷值，可減輕損傷

9、減少灌注液的減少灌注液的 Ca2+、Na+含量，可減輕損傷含量，可減輕損傷18 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)再灌注時(shí)的壓力大小再灌注液的溫度高低再灌注液的pH水平再灌注液的電解質(zhì)濃度 概述概述第一節(jié)第一節(jié) 原因和條件原因和條件第二節(jié)第二節(jié) 發(fā)生機(jī)制發(fā)生機(jī)制第三節(jié)第三節(jié) 器官的功能代謝變化器官的功能代謝變化第四節(jié)第四節(jié) 防治的病理生理基礎(chǔ)防治的病理生理基礎(chǔ)一、自由基的作用自由基的作用二、鈣超載二、鈣超載三、白細(xì)胞的作用白細(xì)胞的作用第二節(jié)缺血第二節(jié)缺血- -再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制一、自由基的作用一、自由基的作用（一）自由基的概念（一）自由基的概念自由基（自由

10、基（free radical）是外層電子軌道上含）是外層電子軌道上含有單個(gè)不配對(duì)電子的原子、原子團(tuán)和分子的總稱(chēng)。有單個(gè)不配對(duì)電子的原子、原子團(tuán)和分子的總稱(chēng)。自由基的種類(lèi)很多，可分為：自由基的種類(lèi)很多，可分為：21 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué) 1.非脂性自由基 2.脂性自由基 3.其他自由基自由基自由基化學(xué)性質(zhì)非常活潑，極易與其生成部位的其它物質(zhì)發(fā)生連化學(xué)性質(zhì)非?；顫姡瑯O易與其生成部位的其它物質(zhì)發(fā)生連鎖反應(yīng)。鎖反應(yīng)。 1 1、自由基與離子的不同：、自由基與離子的不同：自由基是共價(jià)健化合物發(fā)生均裂產(chǎn)物或者是氧在還原過(guò)自由基是共價(jià)健化合物發(fā)生均裂產(chǎn)物或者是氧在還原過(guò)程中電子轉(zhuǎn)

11、移。如：程中電子轉(zhuǎn)移。如：H H2 2O OH.+OH.H.+OH.，O O2 2+e+eO O2 2. .，離子是共價(jià)健化合物異裂（解離）產(chǎn)物，離子是共價(jià)健化合物異裂（解離）產(chǎn)物，如：如： H H2 2O OH H+ +OH+OH- -2 2、自由基外層軌道上不配對(duì)電子有配對(duì)傾向，易于失、自由基外層軌道上不配對(duì)電子有配對(duì)傾向，易于失去電子（氧化）或獲得電子（還原）去電子（氧化）或獲得電子（還原）A A、存在時(shí)間短（平均壽命僅、存在時(shí)間短（平均壽命僅1ms)1ms)B B、化學(xué)性質(zhì)極其活潑、化學(xué)性質(zhì)極其活潑3 3、病理情況下，自由基生成過(guò)多或者清除不足、病理情況下，自由基生成過(guò)多或者清除不足

12、生物大分子損傷生物大分子損傷自由基的概念要強(qiáng)調(diào)的幾點(diǎn)：自由基的概念要強(qiáng)調(diào)的幾點(diǎn)：氧自由基氧自由基O O2 2線(xiàn)線(xiàn)粒粒體體9899%ATPATP12%NADPHNADPH氧化酶氧化酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶P450P450細(xì)胞色素單加氧酶細(xì)胞色素單加氧酶超氧陰離子超氧陰離子 O O2 2- -羥自由基羥自由基 OHOH單線(xiàn)態(tài)氧單線(xiàn)態(tài)氧 1 1O O2 2SODSODH H2 2O O2 2谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-PXGSH-PX） 過(guò)氧化氫酶（過(guò)氧化氫酶（CATCAT）清清除除一氧化氮和脂性自由基一氧化氮和脂性自由基精氨酸精氨酸NOSNOSNONO氧自由基氧自由基過(guò)氧亞硝

13、酸根過(guò)氧亞硝酸根ONOOONOO- -多聚不飽和多聚不飽和脂肪酸脂肪酸氧自由基氧自由基烷氧自由基烷氧自由基 LOLO烷過(guò)氧自由基烷過(guò)氧自由基 LOOLOO活性氧：化學(xué)性質(zhì)活潑的含氧物質(zhì)?；钚匝酰夯瘜W(xué)性質(zhì)活潑的含氧物質(zhì)。O2O O2 2- -H H2 2O O2 2OHOHH2OSODCATe-+H+e-+H+e-+H+e-細(xì)胞色素氧化酶細(xì)胞色素氧化酶ONOO-NOFenton反應(yīng)反應(yīng)OHOH（二）自由基的代謝（二）自由基的代謝（三）（三）IRI導(dǎo)致自由基增多的機(jī)制導(dǎo)致自由基增多的機(jī)制 黃嘌呤氧化酶形成增多黃嘌呤氧化酶形成增多 中性粒細(xì)胞聚集及激活中性粒細(xì)胞聚集及激活 線(xiàn)粒體損傷線(xiàn)粒體損傷 兒茶

14、酚胺自氧化增加兒茶酚胺自氧化增加1.黃嘌呤氧化酶形成增多28 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)（三）缺血（三）缺血-再灌注時(shí)自由基生成增多的再灌注時(shí)自由基生成增多的機(jī)制機(jī)制黃嘌呤氧化酶在自由基生成增多中的作用黃嘌呤氧化酶在自由基生成增多中的作用 黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶(XO) (XO) 10%10% n 黃嘌呤脫氫酶黃嘌呤脫氫酶(XD) 90%(XD) 90% CaCa+2+2依賴(lài)性蛋白酶依賴(lài)性蛋白酶1.黃嘌呤氧化酶形成增多黃嘌呤氧化酶形成增多（三）缺血（三）缺血-再灌注時(shí)自由基生成增多的機(jī)制再灌注時(shí)自由基生成增多的機(jī)制2.中性粒細(xì)胞聚集及激活 中性粒細(xì)胞在吞噬活動(dòng)時(shí)耗氧量

15、顯著增加，所攝取的氧絕大部分經(jīng)細(xì)胞內(nèi)NADPH氧化酶和 NADH氧化酶的催化31 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)（三）缺血（三）缺血-再灌注時(shí)自由基生成增多的再灌注時(shí)自由基生成增多的機(jī)制機(jī)制 白細(xì)胞吞噬時(shí)伴耗氧量顯著增加的現(xiàn)象，稱(chēng)呼吸白細(xì)胞吞噬時(shí)伴耗氧量顯著增加的現(xiàn)象，稱(chēng)呼吸 爆發(fā)爆發(fā)(Respiratory Burst )。 3.線(xiàn)粒體膜損傷33 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)（三）缺血（三）缺血-再灌注時(shí)自由基生成增多的機(jī)制再灌注時(shí)自由基生成增多的機(jī)制 3 3、線(xiàn)粒體內(nèi)單電子還原生成氧自由基增加、線(xiàn)粒體內(nèi)單電子還原生成氧自由基增加4.兒茶酚胺增加和氧

16、化增強(qiáng)兒茶酚胺增加和氧化增強(qiáng)35 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)（三）缺血（三）缺血-再灌注時(shí)自由基生成增多的再灌注時(shí)自由基生成增多的機(jī)制機(jī)制 兒茶酚胺增加兒茶酚胺增加氧化產(chǎn)物氧化產(chǎn)物自由基增多自由基增多各種應(yīng)激各種應(yīng)激 交感交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)（腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)（+）異丙腎上腺素異丙腎上腺素去甲腎上腺素去甲腎上腺素腎上腺素腎上腺素36（四）自由基引起缺血（四）自由基引起缺血-再灌注的機(jī)制再灌注的機(jī)制自由基對(duì)生物膜的損傷作用自由基對(duì)生物膜的損傷作用1.膜脂質(zhì)過(guò)氧化增強(qiáng)，表現(xiàn)為膜脂質(zhì)過(guò)氧化增強(qiáng)，表現(xiàn)為（1）破壞膜的正常結(jié)構(gòu)）破壞膜的正常結(jié)構(gòu)（2）促進(jìn)自由基及其他生物活性物質(zhì)的形

17、成）促進(jìn)自由基及其他生物活性物質(zhì)的形成（3）減少）減少ATP生成生成 37 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)（四）自由基引起缺血（四）自由基引起缺血-再灌注的機(jī)制再灌注的機(jī)制自由基自由基再灌注損傷再灌注損傷互為因果互為因果2.蛋白質(zhì)功能抑制蛋白質(zhì)功能抑制（1）直接作用）直接作用38 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)（四）自由基引起缺血（四）自由基引起缺血-再灌注的機(jī)制再灌注的機(jī)制2.蛋白質(zhì)功能抑制蛋白質(zhì)功能抑制（2）間接作用）間接作用39 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)（四）自由基引起缺血（四）自由基引起缺血-再灌注的機(jī)制再灌注的機(jī)制交聯(lián)

18、聚合脂質(zhì)過(guò)氧化膜脂質(zhì)抑制膜受體、G蛋白鈣泵鈉泵與 Na+/Ca2+交換系統(tǒng)（）細(xì)胞腫脹、鈣超載 與效應(yīng)器的偶聯(lián)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙3.核酸及染色體破壞核酸及染色體破壞 主要表現(xiàn)為主要表現(xiàn)為40 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)（四）自由基引起缺血（四）自由基引起缺血-再灌注的機(jī)制再灌注的機(jī)制生物學(xué)與醫(yī)學(xué)中的自由基生物學(xué)與醫(yī)學(xué)中的自由基 自由基啊自由基啊! !你仿佛時(shí)刻在顯露你仿佛時(shí)刻在顯露從造奶酪的脂質(zhì)從造奶酪的脂質(zhì)到美酒中的亞硫酸鹽到美酒中的亞硫酸鹽你在陽(yáng)光中形成你在陽(yáng)光中形成在煙霧中漂浮在煙霧中漂浮你滲入食物你滲入食物一旦接觸機(jī)體，就繁殖增生。一旦接觸機(jī)體，就繁殖增生。自由基

19、??！肝臟是你的搖藍(lán)，自由基?。「闻K是你的搖藍(lán)，藥物溶劑、殺蟲(chóng)劑藥物溶劑、殺蟲(chóng)劑都是制造你的原料。都是制造你的原料。你的生命力極強(qiáng)，你的生命力極強(qiáng)，甚至出沒(méi)在蘑菇肼天地甚至出沒(méi)在蘑菇肼天地古往今來(lái)，自由自在，古往今來(lái)，自由自在，自由基??！你生性?xún)礆?，自由基??！你生性?xún)礆?，梗塞人的心臟梗塞人的心臟縮短人的年華，縮短人的年華，變異人的基因。變異人的基因。你的成因及原理，你的成因及原理，人們?cè)谧h論紛紛。人們?cè)谧h論紛紛。 自由基??！你宛如幽靈，自由基??！你宛如幽靈，有時(shí)紋絲不動(dòng)，有時(shí)紋絲不動(dòng)，有時(shí)無(wú)動(dòng)于衷。有時(shí)無(wú)動(dòng)于衷。有時(shí)轉(zhuǎn)眼即逝，有時(shí)轉(zhuǎn)眼即逝，無(wú)損秋毫，有時(shí)露出猙獰面目，無(wú)損秋毫，有時(shí)露出猙獰面目，

20、侵蝕、摧殘人們侵蝕、摧殘人們, ,分光計(jì)、捕捉劑是你的敵人。分光計(jì)、捕捉劑是你的敵人。 自由基啊自由基！自由基啊自由基！你的復(fù)雜身世你的復(fù)雜身世專(zhuān)家們僅覺(jué)查三分，專(zhuān)家們僅覺(jué)查三分，你的其它奧妙你的其它奧妙還待深入探明。還待深入探明。一、自由基的作用自由基的作用二、鈣超載的作用二、鈣超載的作用三、白細(xì)胞的作用白細(xì)胞的作用第二節(jié)缺血第二節(jié)缺血- -再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制二、鈣超載的作用二、鈣超載的作用鈣超載（鈣超載（calcium overload）系指各種系指各種原因引起的細(xì)胞內(nèi)鈣含量異常增多并導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)原因引起的細(xì)胞內(nèi)鈣含量異常增多并導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和功能代謝障礙的現(xiàn)象。損

21、傷和功能代謝障礙的現(xiàn)象。45 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)二、鈣超載的作用二、鈣超載的作用維持細(xì)胞內(nèi)外鈣濃度差的因素：維持細(xì)胞內(nèi)外鈣濃度差的因素：46 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)二、鈣超載的作用二、鈣超載的作用47細(xì)胞細(xì)胞CaCa2+2+轉(zhuǎn)運(yùn)模式圖轉(zhuǎn)運(yùn)模式圖電壓依賴(lài)性鈣通道；細(xì)胞膜鈣泵；電壓依賴(lài)性鈣通道；細(xì)胞膜鈣泵；NaNa+ +/Ca/Ca2+2+交換；胞漿結(jié)合鈣；交換；胞漿結(jié)合鈣；線(xiàn)粒體滲透性轉(zhuǎn)導(dǎo)孔；肌漿網(wǎng)；細(xì)胞膜結(jié)合鈣線(xiàn)粒體滲透性轉(zhuǎn)導(dǎo)孔；肌漿網(wǎng)；細(xì)胞膜結(jié)合鈣Ca2+Ca2+Na2+ATPADPPiCa2+Ca2+ATP減少減少Na2+H+Ca

22、2+1.Na+-Ca2+交換異常交換異常 （1）直接激活（細(xì)胞內(nèi)高）直接激活（細(xì)胞內(nèi)高Na+對(duì)對(duì)Na+/Ca2+交交換體的作用）換體的作用） Na+/Ca2+交換蛋白的反向運(yùn)轉(zhuǎn)交換蛋白的反向運(yùn)轉(zhuǎn)50（一）再灌注導(dǎo)致鈣超載的機(jī)制（一）再灌注導(dǎo)致鈣超載的機(jī)制 Ca2+Na+正常時(shí)：正常時(shí)：Na+內(nèi)流，內(nèi)流， Ca2+ 外排外排Ca2+ Na+再灌注時(shí)：再灌注時(shí)：Na+外排，外排， Ca2+ 內(nèi)流內(nèi)流ischemiaischemiareperfusionreperfusionNaNa+ +CaCa+Increased NaIncreased Na+ +-Ca-Ca2+2+ exchange exch

23、angeNaNa+ +細(xì)胞內(nèi)高細(xì)胞內(nèi)高NaNa+ +對(duì)對(duì)NaNa+ +CaCa+交換蛋白的直接激活交換蛋白的直接激活1）細(xì)胞內(nèi)高）細(xì)胞內(nèi)高Na+直接激活直接激活Na+-Ca2+交換蛋白交換蛋白 缺血缺血 ATPNa+泵泵細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)Na+ 激活激活Na+-Ca2+交換蛋白交換蛋白Ca2+進(jìn)入細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞K+Na+3Na+Ca2+ATPNa+Ca2+1.Na+-Ca2+交換異常交換異常 （2）間接激活（細(xì)胞內(nèi)高）間接激活（細(xì)胞內(nèi)高H+對(duì)對(duì)Na+/Ca2+交交換體的作用）換體的作用）53（一）再灌注導(dǎo)致鈣超載的機(jī)制（一）再灌注導(dǎo)致鈣超載的機(jī)制Ca2+ Na+ 再灌注時(shí)細(xì)胞外再灌注時(shí)細(xì)胞外H+降低：

24、胞內(nèi)降低：胞內(nèi)H+外排，外排，Na+內(nèi)流，內(nèi)流，隨后隨后Na+外流并伴隨外流并伴隨Ca2+ 內(nèi)流內(nèi)流 Na+H+ H+NaNa+ +H H+ +ischemiaischemiareperfusionreperfusionNa+Na+H H+ +CaCa+H H+ +細(xì)胞內(nèi)高細(xì)胞內(nèi)高H H+ +對(duì)對(duì)NaNa+ +CaCa+交換蛋白的間接激活交換蛋白的間接激活3Na+Ca2+H+Na+再灌時(shí)再灌時(shí)H+H+Na+Ca2+缺血時(shí)缺血時(shí)H+2）細(xì)胞內(nèi)高）細(xì)胞內(nèi)高H+對(duì)對(duì)Na+Ca+交換蛋白的間接激活交換蛋白的間接激活細(xì)胞間液細(xì)胞間液H+，細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞內(nèi)組織間液、細(xì)胞內(nèi)組織間液、細(xì)胞內(nèi)pH缺血缺血糖酵解糖

25、酵解ATP生成生成H+生成生成Na+-K+泵功能障礙泵功能障礙Na+-Ca2+交換蛋白交換蛋白Ca2+運(yùn)入，運(yùn)入，Na+運(yùn)出運(yùn)出Na+-H+交換交換細(xì)胞內(nèi)鈣超載細(xì)胞內(nèi)鈣超載細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)Na+濃度濃度再灌注再灌注鈣超載機(jī)制鈣超載機(jī)制2.蛋白激酶C（PKC）激活 57（一）再灌注導(dǎo)致鈣超載的機(jī)制（一）再灌注導(dǎo)致鈣超載的機(jī)制2.2.蛋白激酶蛋白激酶C(PKC)C(PKC)激活激活3.生物膜損傷生物膜損傷（1）細(xì)胞膜損傷）細(xì)胞膜損傷（2）線(xiàn)粒體膜損傷）線(xiàn)粒體膜損傷（3）肌漿網(wǎng)膜損傷）肌漿網(wǎng)膜損傷58 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)（一）再灌注導(dǎo)致鈣超載的機(jī)制（一）再灌注導(dǎo)致鈣超載的

26、機(jī)制1.細(xì)胞膜損傷細(xì)胞膜損傷 2.線(xiàn)粒體膜損傷線(xiàn)粒體膜損傷3.蛋白酶激活蛋白酶激活4.加重酸中毒加重酸中毒 59 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)（二）鈣超載導(dǎo)致再灌注損傷的機(jī)制（二）鈣超載導(dǎo)致再灌注損傷的機(jī)制鈣超載引起再灌注損傷的機(jī)制鈣超載引起再灌注損傷的機(jī)制線(xiàn)粒體線(xiàn)粒體肌漿網(wǎng)肌漿網(wǎng)損傷刺激損傷刺激肌漿肌漿CaCa2+2+ATPATP酶酶ATPATP磷脂酶磷脂酶磷脂分解磷脂分解蛋白酶蛋白酶膜和骨架膜和骨架蛋白破壞蛋白破壞核酶核酶染色體染色體 損傷損傷一、自由基的作用自由基的作用二、鈣超載的作用二、鈣超載的作用三、白細(xì)胞的作用白細(xì)胞的作用第二節(jié)缺血第二節(jié)缺血- -再灌注損傷的

27、發(fā)生機(jī)制再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制三、白細(xì)胞的作用三、白細(xì)胞的作用（一）缺血（一）缺血-再灌注時(shí)白細(xì)胞增多的機(jī)制再灌注時(shí)白細(xì)胞增多的機(jī)制 1.黏附分子生成增多黏附分子生成增多黏附分子黏附分子由細(xì)胞合成的，可促進(jìn)細(xì)胞與細(xì)胞由細(xì)胞合成的，可促進(jìn)細(xì)胞與細(xì)胞之間、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間黏附的一類(lèi)大分子之間、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間黏附的一類(lèi)大分子物質(zhì)的總稱(chēng)，包括：物質(zhì)的總稱(chēng)，包括：62 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)2.趨化因子生成增多趨化因子生成增多組織損傷時(shí)，細(xì)胞膜磷脂降解，花生四烯酸代組織損傷時(shí)，細(xì)胞膜磷脂降解，花生四烯酸代謝產(chǎn)物增多；如：謝產(chǎn)物增多；如：使微循環(huán)中白細(xì)胞進(jìn)一步增加。使微

28、循環(huán)中白細(xì)胞進(jìn)一步增加。63 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)（一）缺血（一）缺血-再灌注時(shí)白細(xì)胞增多的機(jī)制再灌注時(shí)白細(xì)胞增多的機(jī)制 無(wú)復(fù)流現(xiàn)象無(wú)復(fù)流現(xiàn)象(no-reflow phenomenon(no-reflow phenomenon ) ) 恢復(fù)血液灌注后，缺血區(qū)依然得不到恢復(fù)血液灌注后，缺血區(qū)依然得不到充分血流灌注的現(xiàn)象稱(chēng)無(wú)復(fù)流現(xiàn)象充分血流灌注的現(xiàn)象稱(chēng)無(wú)復(fù)流現(xiàn)象 . 1.1.微血管損傷微血管損傷(1)(1)微血管內(nèi)血液流變性改變微血管內(nèi)血液流變性改變 三、白細(xì)胞的作用三、白細(xì)胞的作用(2)(2)微血管口徑的改變微血管口徑的改變 (3)(3)微血管通透性增高微血管通透性

29、增高2.2.細(xì)胞損傷細(xì)胞損傷 IRIIRI的主要發(fā)病機(jī)制的主要發(fā)病機(jī)制再灌注再灌注中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞無(wú)復(fù)流無(wú)復(fù)流致炎因子致炎因子氧自由基氧自由基鈣超載鈣超載細(xì)胞損傷細(xì)胞損傷缺血缺血O O2 2CaCa2+2+細(xì)胞壞死細(xì)胞壞死缺血損傷恢復(fù)缺血損傷恢復(fù)其中鈣超載是不可逆損傷的共同通路其中鈣超載是不可逆損傷的共同通路67第三節(jié)第三節(jié) 缺血缺血- -再灌注損傷時(shí)器再灌注損傷時(shí)器官的功能、代謝變化官的功能、代謝變化 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)一、心肌缺血一、心肌缺血-再灌注損傷的變化再灌注損傷的變化（一）心功能變化 68 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)一、心

30、肌缺血一、心肌缺血-再灌注損傷的變化再灌注損傷的變化心肌頓抑心肌缺血-再灌注損傷的表現(xiàn)形式之一，自由基和細(xì)胞內(nèi)鈣超載是心肌頓抑的主要機(jī)制 。 69 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)再細(xì)胞細(xì)胞CaCa2+2+轉(zhuǎn)運(yùn)模式圖轉(zhuǎn)運(yùn)模式圖2.再灌注性心律失常發(fā)生機(jī)制： 70 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)（一）心功能變化（一）心功能變化71 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)（二）心肌能量代謝變化（二）心肌能量代謝變化嚴(yán)重缺血嚴(yán)重缺血心肌心肌 ATP 磷酸肌酸磷酸肌酸 自由基自由基鈣超載鈣超載再灌注再灌注心肌心肌 ATP 磷酸肌酸磷酸肌酸 ADP AM

31、P 腺苷、肌苷腺苷、肌苷 次黃嘌呤次黃嘌呤缺血缺血心肌纖維結(jié)構(gòu)破壞心肌纖維結(jié)構(gòu)破壞（出現(xiàn)嚴(yán)重收縮帶、肌（出現(xiàn)嚴(yán)重收縮帶、肌絲斷裂、溶解）。絲斷裂、溶解）。線(xiàn)粒體極度腫脹、線(xiàn)粒體極度腫脹、嵴斷裂、溶解，空泡形嵴斷裂、溶解，空泡形成、基質(zhì)內(nèi)致密物增多。成、基質(zhì)內(nèi)致密物增多。 72 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)（三）心肌結(jié)構(gòu)的變化（三）心肌結(jié)構(gòu)的變化二、腦缺血二、腦缺血-再灌注損傷的變化再灌注損傷的變化（一）腦能量代謝變化（一）腦能量代謝變化 73 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)游離脂肪酸游離脂肪酸 ATP 磷酸肌酸磷酸肌酸 葡萄糖葡萄糖 cAMP cGMP

32、 腦缺血腦缺血激活磷脂酶激活磷脂酶 再灌注再灌注磷脂降解磷脂降解 （+）與不飽和脂肪酸反應(yīng)與不飽和脂肪酸反應(yīng)與游離脂肪酸反應(yīng)與游離脂肪酸反應(yīng) 自由基自由基脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)74 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)（二）腦組織學(xué)變化（二）腦組織學(xué)變化正常海馬正常海馬 海馬細(xì)胞壞死海馬細(xì)胞壞死 海馬細(xì)胞凋亡海馬細(xì)胞凋亡1.興奮性氨基酸毒作用興奮性氨基酸毒作用 2.自由基的作用自由基的作用 3.鈣超載的作用鈣超載的作用 75 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)（三）缺血（三）缺血-再灌注引起腦損傷的機(jī)制再灌注引起腦損傷的機(jī)制三、其他三、其他（一）肺缺血（一）肺缺血再灌注損傷的改變?cè)俟嘧p傷的改變（二）腸缺血（二）腸缺血再灌注損傷的改變?cè)俟嘧p傷的改變（三）腎缺血（三）腎缺血再灌注損傷的改變?cè)俟嘧p傷的改變（四）肝缺血（四）肝缺血再灌注損傷的改變?cè)俟嘧p傷的改變 76 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版