1、下的下的個(gè)體化用藥基因檢測(cè)個(gè)體化用藥基因檢測(cè)“精準(zhǔn)醫(yī)療精準(zhǔn)醫(yī)療”個(gè)體化醫(yī)療是精準(zhǔn)醫(yī)療的一部分！個(gè)體化醫(yī)療是精準(zhǔn)醫(yī)療的一部分！SNPSNP（單核苷酸多態(tài)性） SNP檢測(cè)與分析：主要取材于外周血；檢測(cè)與分析：主要取材于外周血； 藥物作用的毒副作用和不良反應(yīng)首先要考慮從藥物作用的毒副作用和不良反應(yīng)首先要考慮從SNP角度入手進(jìn)行分析，這一點(diǎn)不需要置疑！角度入手進(jìn)行分析，這一點(diǎn)不需要置疑！至于對(duì)療效和生存期分析，至于對(duì)療效和生存期分析， SNP的作用視具體的作用視具體情況而異，相對(duì)間接了一些。情況而異，相對(duì)間接了一些。藥代動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)藥效動(dòng)力學(xué)藥效動(dòng)力學(xué)藥物療效和毒性的個(gè)體差異藥物療效和毒性的個(gè)體差

2、異基因組基因組基因變異基因變異 ( (單核苷酸多態(tài)性單核苷酸多態(tài)性) )藥物靶點(diǎn)藥物靶點(diǎn)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體藥物代謝酶藥物代謝酶?jìng)€(gè)體化用藥的發(fā)展01基因檢測(cè)技術(shù)原理02方法學(xué)：熒光原位雜交（方法學(xué)：熒光原位雜交（1020bp）A寡核苷酸探針：寡核苷酸探針：3端接有熒光素（紅圈），5端接有淬滅基團(tuán)（紅點(diǎn)）未雜交時(shí)，成自身環(huán)狀，不發(fā)出熒光。35Q+A35=T模版模版G有特異核酸SNP位點(diǎn)的模板雜交后，探針打開，淬滅基團(tuán)遠(yuǎn)離熒光素，發(fā)出熒光探針雜交探針雜交采集標(biāo)本采集標(biāo)本提取基因組提取基因組DNA/RNADNA/RNAPCRPCR擴(kuò)增擴(kuò)增顯色顯色/掃描掃描電泳檢測(cè)電泳檢測(cè)純化純化PCRPCR產(chǎn)產(chǎn)物物

3、基因芯片基因芯片焦磷酸測(cè)序焦磷酸測(cè)序雙脫氧標(biāo)記雙脫氧標(biāo)記毛細(xì)管電泳毛細(xì)管電泳焦磷酸測(cè)序焦磷酸測(cè)序雙脫氧測(cè)序雙脫氧測(cè)序RT-PCRRT-PCR實(shí)時(shí)熒光實(shí)時(shí)熒光PCRPCR血液或血液或組織標(biāo)本組織標(biāo)本W(wǎng)BCWBC或或組織勻漿組織勻漿染色體核型分析染色體核型分析或雜交測(cè)序或雜交測(cè)序（系統(tǒng)自動(dòng)完成）（系統(tǒng)自動(dòng)完成）數(shù)字熒光分子雜交數(shù)字熒光分子雜交和雜交測(cè)序和雜交測(cè)序出現(xiàn)污染的高風(fēng)險(xiǎn)環(huán)節(jié)出現(xiàn)污染的高風(fēng)險(xiǎn)環(huán)節(jié) 低風(fēng)險(xiǎn)環(huán)節(jié)低風(fēng)險(xiǎn)環(huán)節(jié)基因檢測(cè)技術(shù)原理02避開避開PCRPCR環(huán)節(jié)，前處理簡(jiǎn)單環(huán)節(jié)，前處理簡(jiǎn)單3、阿司匹林的個(gè)體化治療P2Y12阻斷劑阻斷劑ASACOXADPADPP2Y12Collagen &

4、; thrombin TXA2ActivationTXA2Jarvis B, Simpson K. Drugs 2000; 60: 34777.TXB2 CT C）CCCC基因型，行支架術(shù)后，其亞急性血栓事件發(fā)生率基因型，行支架術(shù)后，其亞急性血栓事件發(fā)生率是是TTTT型的型的5 5倍，需要增加阿司匹林劑量才能達(dá)到抗凝效果。（但由于高劑量阿司匹倍，需要增加阿司匹林劑量才能達(dá)到抗凝效果。（但由于高劑量阿司匹林會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，一旦出血，可能會(huì)被認(rèn)為是用藥不當(dāng)，故首選建議換用標(biāo)準(zhǔn)林會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，一旦出血，可能會(huì)被認(rèn)為是用藥不當(dāng)，故首選建議換用標(biāo)準(zhǔn)劑量的雙嘧達(dá)莫。若抗血小板強(qiáng)度不足，可加用西洛他唑，行

5、雙抗治療。）應(yīng)聯(lián)劑量的雙嘧達(dá)莫。若抗血小板強(qiáng)度不足，可加用西洛他唑，行雙抗治療。）應(yīng)聯(lián)合使用增強(qiáng)胃黏膜屏障功能的藥物，如米索前列醇等或使用合使用增強(qiáng)胃黏膜屏障功能的藥物，如米索前列醇等或使用H2H2受體阻斷劑如法莫受體阻斷劑如法莫替丁或替丁或PPIPPI類藥物（首選類藥物（首選PPIPPI類藥物）。建議同時(shí)關(guān)注血小板凝集等數(shù)據(jù)。類藥物）。建議同時(shí)關(guān)注血小板凝集等數(shù)據(jù)。2 2、106PEAR1 106PEAR1 （GAGA）：）：GGGG等位基因?qū)Π⑺酒チ挚寡“鍛?yīng)答好；等位基因?qū)Π⑺酒チ挚寡“鍛?yīng)答好； GAGA型可使用但型可使用但應(yīng)密切關(guān)注血小板等檢測(cè)，如抵抗，及時(shí)調(diào)整方案。應(yīng)密切關(guān)注血小板

6、等檢測(cè)，如抵抗，及時(shí)調(diào)整方案。AAAA基因型，用阿司匹林心梗基因型，用阿司匹林心梗和死亡率高可換用雙嘧達(dá)莫。如仍不能達(dá)到抗凝效果可加用西洛他唑進(jìn)行雙聯(lián)治和死亡率高可換用雙嘧達(dá)莫。如仍不能達(dá)到抗凝效果可加用西洛他唑進(jìn)行雙聯(lián)治療。療。3 3、168PTGS1(-842AG)168PTGS1(-842AG)：PTGS1PTGS1：GGGG基因型，阿司匹林抵抗風(fēng)險(xiǎn)高（基因型，阿司匹林抵抗風(fēng)險(xiǎn)高（HRHR：1010），心），心血管事件發(fā)生率高血管事件發(fā)生率高(HR(HR：2.55)2.55)。AGAG基因型風(fēng)險(xiǎn)中等應(yīng)密切關(guān)注阿司匹林治療效果基因型風(fēng)險(xiǎn)中等應(yīng)密切關(guān)注阿司匹林治療效果；AAAA基因型阿司匹林

7、較敏感，心血光事件發(fā)生率較低。如發(fā)生突變建議同上。基因型阿司匹林較敏感，心血光事件發(fā)生率較低。如發(fā)生突變建議同上。4 4、199GP1BA199GP1BA：CCCC基因型，阿司匹林抵抗風(fēng)增加；基因型，阿司匹林抵抗風(fēng)增加；CTCT和和TTTT型，抵抗風(fēng)險(xiǎn)降低。發(fā)生型，抵抗風(fēng)險(xiǎn)降低。發(fā)生突變用藥建議同上突變用藥建議同上 5 5、GSTP1GSTP1：GGGG和和AGAG型，使用阿司匹林，消化道出血風(fēng)險(xiǎn)，是型，使用阿司匹林，消化道出血風(fēng)險(xiǎn)，是AAAA型的型的2.082.08倍如發(fā)生倍如發(fā)生基因突變應(yīng)在長(zhǎng)期使用阿司匹林時(shí)應(yīng)同時(shí)服用基因突變應(yīng)在長(zhǎng)期使用阿司匹林時(shí)應(yīng)同時(shí)服用PPIPPI類藥物，以預(yù)防消化系

8、統(tǒng)出血。類藥物，以預(yù)防消化系統(tǒng)出血。6 6、LTC4SLTC4S：AAAA基因型，使用阿司匹林發(fā)生蕁麻疹的風(fēng)險(xiǎn)較基因型，使用阿司匹林發(fā)生蕁麻疹的風(fēng)險(xiǎn)較AC,CCAC,CC型低。突變患者應(yīng)型低。突變患者應(yīng)注意藥源性皮疹的發(fā)生。注意藥源性皮疹的發(fā)生。表1 阿司匹林抗血小板治療藥效學(xué)遺傳評(píng)估表120 GPIIIaPlA1/A2TT：對(duì)阿司匹林應(yīng)答好1CT：對(duì)阿司匹林應(yīng)答中等0.5CC：對(duì)阿司匹林應(yīng)答較差0106 PEAR1GG：對(duì)阿司匹林應(yīng)答好，心梗風(fēng)險(xiǎn)較低2AG：對(duì)阿司匹林應(yīng)答中等，有一定心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)1AA：應(yīng)用阿司匹林心梗風(fēng)險(xiǎn)為GG型的2.03倍，PCI術(shù)后患者，應(yīng)用阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)用，發(fā)生心血管事件為GG型的3.97倍0168 PTGS1AA：對(duì)阿司匹林應(yīng)答較好2AG：對(duì)阿司匹林應(yīng)答中等，有一定心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)1GG：對(duì)ST段抬高心梗患者，阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)用，心血管發(fā)生率高（HR=2.55），此基因型的冠心病患者，應(yīng)用阿司匹林，心血管事件發(fā)生率高（OR=10.0）0199 GP1BATT：阿司匹林抵抗風(fēng)險(xiǎn)低2TC：阿司匹林中等抵抗風(fēng)險(xiǎn)1CC：阿司匹林抵抗風(fēng)險(xiǎn)高0 得分1-2.5：為阿司匹林低應(yīng)答者，參見下述“阿司匹林存在禁忌”時(shí)推薦用法。得分3-5：為阿司匹林中間應(yīng)答者，可按指