1、磺胺醋酰鈉的合成(Synthesis Sulfacetamide Sodium)一：藥品概述磺胺醋酰鈉在臨床上主要用于沙眼、結(jié)膜炎等眼科感染, 其合成原料易得, 反應(yīng)步驟少, 且療效肯定, 副反應(yīng)小, 是一種眼科常用藥物?；前反柞ｂc的合成是藥物化學實驗教學中常規(guī)項目之一，實驗中以藥用磺胺為原料，醋酐為酰化劑，在pH12-14的堿性液中對Nl進行選擇性酰化來制備磺胺醋酰；精制得符合熔點要求的磺胺醋酰后，用20NaOH水溶液與其成鹽來制備磺胺醋酰鈉。化學名為 N-(4一氨基苯基)-磺?；?乙酰胺鈉-水合物，N-(4-Aminophenyl)-sulfonylacetamide sodium sal

2、f monohydrate結(jié)構(gòu)式：本品為白色結(jié)晶性粉末；無臭味，微苦。易溶于水，微溶于乙醇、丙酮。二：實驗?zāi)康?. 掌握乙?；磻?yīng)的原理2. 通過本實驗，掌握磺胺類藥物的一般理化性質(zhì)，并掌握如何利用起理化性質(zhì)的特點來達到分離提純產(chǎn)品之目的3.通過磺胺醋酰鈉的合成，掌握如何控制反應(yīng)過程的pH、溫度等條件及利用生成物與副產(chǎn)物不同的性質(zhì)來分離副產(chǎn)物。三：實驗原理以藥用磺胺為原料，醋酐為?；瘎?，吡啶做催化劑，在pH1214的堿性液中對N1進行選擇性?；瘉碇苽浠前反柞?；精制得符合熔點要求的磺胺醋酰后，用5%NaOH乙醇液與其成鹽來制備磺胺醋酰鈉。合成路線如下：四：實驗主要儀器和試劑及物理常數(shù)1.主要儀器

3、 儀器名稱數(shù)量/個儀器名稱數(shù)量/個50ml燒杯1電熱套1100ml燒杯1布氏漏斗1溫度計1電子攪拌器1球形冷凝管1100ml三頸瓶1100ml吸濾瓶1250 ml吸濾瓶1膠頭滴管1循環(huán)水泵1天平1抽濾瓶1水浴1升降臺12.原料規(guī)格及配比參數(shù)。原料名稱規(guī)格用量摩爾數(shù)摩爾比沸點（）溶點（）分子量磺胺Cp17.2g0.11.00172.21醋酐CP 3.6ml0.1421.42氫氧化鈉22.5%22ml0.11251.131390318.440氫氧化鈉77%12.5ml0.19251.901390318.440磺胺醋酰自制183214.24磺胺醋酰鈉自制257236.23五、實驗操作步驟（一）磺胺醋

4、酰的制備在裝有攪拌子、溫度計和回流冷凝管的100 mL三頸瓶中，加入磺胺17.2 g，22.5%氫氧化鈉22mL，開動攪拌，于水浴上加熱至50左右。待磺胺溶解后，分次加入醋酐13.6 mL，77% 氫氧化鈉12.5 mL（首先，滴加醋酐3.6 mL，5 min后滴加77% 氫氧化鈉2.5 mL，并保持反應(yīng) PH 在1213之間；隨后，每次間隔5 min交替滴加剩余的醋酐及77% 氫氧化鈉，每次2mL，分5次交替加入）。加料期間反應(yīng)溫度維持在5055及 PH 在1213之間；加料完畢繼續(xù)保溫度攪拌反應(yīng)30 min。反應(yīng)完畢，停止攪拌，將反應(yīng)液傾入250 mL燒杯中，加水20 mL稀釋，用濃鹽酸調(diào)

5、pH 至 7，于冰浴中放置12h，冷卻析出固體，抽濾除去固體，用適量冰水洗滌。洗液與濾液合并用濃鹽酸調(diào)至pH 45，抽濾，得白色粉末。用3倍量（3 mL / g）10% 鹽酸溶解得到的白色粉末，放置30min（不時攪拌，盡量使單乙酰物成鹽酸鹽溶解），抽濾除不溶物。濾液加少量活性碳室溫脫色10 min，抽濾。濾液用40% 氫氧化鈉調(diào)至pH 5，析出磺胺醋酰，抽濾，壓干。干燥，測熔點（mp.179184）。若產(chǎn)品不和格，可用熱水（1:15）精制。（二）磺胺醋酰鈉的制備將以上所得的磺胺醋酰置于50 mL燒杯中，滴加少量水潤濕（0.5ml），于水浴加熱至90，滴加40%氫氧化鈉至固體恰好溶解，溶液PH

6、為78，趁熱抽濾，濾液轉(zhuǎn)至另一個100ml的小燒杯中放冷析出結(jié)晶，抽濾，壓干，干燥，得磺胺醋酰鈉，稱重，計算收率。注意事項：1.利用主產(chǎn)物和副產(chǎn)物不同的理化性質(zhì)在不同的pH下分別除去副產(chǎn)物。本實驗中溶液pH的調(diào)節(jié)應(yīng)小心注意，按實驗步驟嚴格控制每步反應(yīng)的pH值，以利于除去雜質(zhì)。否則實驗會失敗或收率降低。2.滴加乙酸酐和氫氧化鈉溶液是交替進行的，每滴完一種溶液后，反應(yīng)攪拌5分鐘，再滴入另一種溶液，滴加速度以液滴一滴一滴加入為宜。保持反應(yīng)液始終在一定的pH值（pH 1213），否則產(chǎn)率會降低。3、本實驗中使用氫氧化鈉溶液濃度有差別，在實驗中切勿用錯，否則會影響實驗結(jié)果，保持反應(yīng)液最佳堿度是反應(yīng)成功的

7、關(guān)鍵之一。4、pH7時析出的固體不是產(chǎn)物，產(chǎn)物在濾液中。pH 4 5時析出的固體才是產(chǎn)物。5、加料期間必須嚴格控制水浴溫度，若溫度過高易引起磺胺醋酰鈉水解和氧化，影響產(chǎn)量和質(zhì)量，溫度低不易成鈉鹽。6、本實驗使用的氫氧化鈉溶液有多種濃度，實驗中切勿用錯，否則會導致實驗失敗。7、磺胺醋酰鈉的制備中加水的量以使磺胺醋酰略濕即可，0.5ml較難控制，可適當多加一些（1ml左右），在析晶時再蒸發(fā)去一些水分。（三）、實驗流程圖（1）磺胺醋酰的制備（2）磺胺醋酰鈉的制備 步驟附圖：六、其他合成線路和方法改進1、以藥用磺胺為原料，醋酐為?；瘎?，吡啶做催化劑，在pH1214的堿性液中對N1進行選擇性?；瘉碇苽浠?/p>

8、胺醋酰；精制得符合熔點要求的磺胺醋酰后，用5%NaOH乙醇液與其成鹽來制備磺胺醋酰鈉。乙醇吡啶改進后的優(yōu)勢：在磺胺醋酰制備中，加少量吡啶做催化荊，可使醋酐?；芰υ鰪姡前防寐视忻黠@提高，磺胺醋酰的收率也由原來的約50提高到70左右。在磺胺醋酰鈉制備過程中，采用40NaOH溶液與磺胺醋酰成鹽，操作繁瑣，需要90的水浴加熱，需不斷測pH值，調(diào)整到pH78后趁熱過濾，濾液要用冰鹽浴冷卻析晶，在實驗教學過程中，發(fā)現(xiàn)嚴格按上述步驟操作，仍很難得到產(chǎn)品，因磺胺醋酰鈉易溶于水。根據(jù)磺胺酷酰鈉略溶于乙醇的物理性質(zhì)，用5NaOH乙醇液取代20NaOH水溶液，并按計算量進行投料。通過實驗驗證，此步改進使操作簡

9、單化，避免了熱水浴、冰鹽浴，只需在室溫中進行，所用乙醇可通過蒸餾回收，重新利用，更為可貴的是，成鹽一步收率可達98以上，通過定性分析，與磺胺醋酰鈉一致。2、將每次滴加醋酐的時間延長至10 min，可明顯提高產(chǎn)量?；?qū)⒔惶娴渭哟佐?次、每次2ml改為交替滴加4次、每次25ml，每次滴10 min，得到磺胺醋酰不僅產(chǎn)量提高明顯，而且還簡化了操作。適當提高反應(yīng)溫度6065或延長反應(yīng)時間至40一60 min，可提高磺胺醋酰的產(chǎn)量。七、問題和討論1.為什么會生成雙醋酰胺？答：因為4-N電子云密度大于1-N電子云密度，1位弱酸性+強堿鹽，使得一位電子云密度增大。2、磺胺醋酰鈉的合成中為什么乙酐和氫氧化鈉交

10、替滴加？答：磺胺和乙酐反應(yīng)生成主產(chǎn)物是我們需要的，該反應(yīng)為放熱反應(yīng)，多次少量加入是為了便于控制溫度；加入氫氧化鈉是為了保持pH值，因為堿性環(huán)鏡下副產(chǎn)物少主產(chǎn)物多。3. ?；禾幚淼倪^程中，pH 7時析出的固體是什么？pH 5時析出的固體是什么？10% 鹽酸中的不溶物是什么？答：pH=7時候析出的固體是未反應(yīng)的磺胺；5的時候析出的是磺胺醋酰。10%鹽酸中不溶物是雜質(zhì)和未反應(yīng)的磺胺。4、為什么在10% 鹽酸中有不溶物析出？答：因為在10鹽酸溶液中磺胺醋酰生成鹽酸鹽而溶解，而雙乙酰磺胺由于結(jié)構(gòu)中無游離的芳伯胺基，不能和鹽酸成鹽故析出。5、磺胺醋酰鈉的合成為什么調(diào)PH 78?答：滴加40%氫氧化鈉溶液

11、調(diào)pH78時可見溶液澄明，顯示磺胺醋酰已生成磺胺醋酰鈉，若有微量不溶物，可能是未除盡的副產(chǎn)物。氫氧化鈉溶液切勿過量，因磺胺醋酰鈉在強堿性溶液中和受熱情況下，易氧化水解而致產(chǎn)量和質(zhì)量下降。6、反應(yīng)堿性過強其結(jié)果磺胺較多，磺胺醋酰次之，雙乙酰物較少；堿性過弱其結(jié)果雙乙酰物較多，磺胺醋酰次之，磺胺較少，為什么？答：因堿度過大磺胺雙醋酰易水解成磺胺，且易引起磺胺醋酰水解成磺胺；而因堿度過小時，反應(yīng)過程中易生成較多的N乙酰磺胺，且磺胺雙醋酰分子結(jié)構(gòu)中的N乙?；灰姿庀聛?，所以該反應(yīng)必須控制好pH 值。7、將磺胺醋酰制成鈉鹽時，為什么要嚴格控制22.5NaOH溶液的用量？答：將磺胺醋酰制成鈉鹽時，必須要

12、嚴格控制22.5NaOH溶液的用量。因磺胺醋酰鈉水溶性大，由磺胺醋酰制備其鈉鹽時若22.5 NaOH的量多，則損失很大。必要時可加少量丙酮，使磺胺醋酰鈉析出。8、磺胺類藥物有哪些理化性質(zhì)？（一）、磺胺類藥物一般為白色或微黃色結(jié)晶性粉末；無臭，無味。具有一定熔點。難溶于水，可溶于丙酮或乙醇。（1）、酸堿性 因本類藥物分子中有芳香第一胺，呈弱堿性；有磺酰氨基，顯弱酸性,故本類藥物呈酸堿兩性，可與酸或堿成鹽而溶于水（2）、自動氧化反應(yīng) 本類藥物含芳香第一胺，易被空氣氧氧化。（3）、芳香第一胺反應(yīng)磺胺類藥物含芳香第一胺，在酸性溶液中，與亞硝酸鈉作用，可進行重氮化反應(yīng)，利用此性質(zhì)可測定磺胺類藥物的含量。

13、生成的重氮鹽在堿性條件下，生成橙紅色偶氮化合物，可作本類藥物的鑒別反應(yīng)。（4）、與芳醛縮合反應(yīng) 芳香第一胺能與多種芳醛（如對二甲氨基苯甲醛、香草醛等）縮合成具有顏色的希夫堿.（5）、銅鹽反應(yīng) 磺酰氨基上的氫原子，可被金屬離子（如銅、銀、鈷等）取代，生成不同顏色的難溶性沉淀，可用于鑒別。（二）、磺胺、磺胺醋酰及磺胺醋酰鈉的相關(guān)理化常數(shù)和性質(zhì)（1）、磺胺：分子量172.21；溶于氫氧化鈉水溶液。（2）、磺胺醋酰：分子量214.24；熔點：182184；微溶于水(150：1)；溶于無水乙醇(15：1)；pKa1 （芳伯氨基)：1.8；pKa2 (磺酰氨基)：5.4。（三）、磺胺醋酰鈉成品鑒別：（1）、取本品藥約0.1g，加蒸餾水3ml溶解后，加硫酸銅試液5滴，即產(chǎn)生藍綠色沉淀。（2）、取本品藥約0.1g，加蒸餾水3ml溶解，做鈉鹽的鑒別反應(yīng)。（3）取供試液少許，加醋酸氧鈾鋅試液，即產(chǎn)生黃色沉淀。（4）用鹽酸潤濕的鉑絲蘸取供試液，在無色火焰中燃燒，火焰即顯鮮黃色。9、如何利用磺胺類藥物的理化性質(zhì)進行產(chǎn)品純化？答：利用主產(chǎn)物和副產(chǎn)物的解離常數(shù)不同，在不同pH條件下分別令主產(chǎn)物溶于溶劑而副產(chǎn)物不溶，過濾后