1、第二節(jié)第二節(jié) 補體系統(tǒng)補體系統(tǒng)(Complement system)(Complement system)1Discoverer of Complement 1894 ,Bordet 發(fā)現(xiàn)綿發(fā)現(xiàn)綿羊抗霍亂血清可以溶解羊抗霍亂血清可以溶解霍亂弧菌，加熱霍亂弧菌，加熱56C 30 min 阻止其活性；參阻止其活性；參與新穎非免疫血清可恢與新穎非免疫血清可恢復其活性。復其活性。 Ehrlich 在同時獨立在同時獨立發(fā)現(xiàn)了類似景象，將其發(fā)現(xiàn)了類似景象，將其命名為補體命名為補體ComplementJules Bodet (1870-1961)2霍亂弧菌抗霍亂弧菌抗體霍亂弧菌抗霍亂弧菌抗體 細菌凝聚成團，

2、細菌凝聚成團，但細菌不死但細菌不死霍亂弧菌抗霍亂弧菌抗體正常新穎血清霍亂弧菌抗霍亂弧菌抗體正常新穎血清 細菌裂解溶菌反響細菌裂解溶菌反響解釋：正常血清中有一種物質(zhì)，補充了抗體作用的解釋：正常血清中有一種物質(zhì)，補充了抗體作用的缺乏，稱之為補體缺乏，稱之為補體補體有協(xié)助，補充，加強抗體的免疫作用補體有協(xié)助，補充，加強抗體的免疫作用 3 一、概念與根本特性一、概念與根本特性 補體補體complement, Ccomplement, C概念概念 存在于人或脊椎動物血清與組織液中存在于人或脊椎動物血清與組織液中的一組與免疫相關，不耐熱并具有酶活性，的一組與免疫相關，不耐熱并具有酶活性，能協(xié)助抗體發(fā)揚溶細

3、胞效應的球蛋白。能協(xié)助抗體發(fā)揚溶細胞效應的球蛋白。 補體系統(tǒng)補體系統(tǒng)complement systemcomplement system概念概念4補體成分的根本特性補體成分的根本特性1 1是存在于正常人體或動物血清中具酶活性的球蛋是存在于正常人體或動物血清中具酶活性的球蛋白，未活化前多以酶原方式存在。白，未活化前多以酶原方式存在。2 2正常人體血清中補體含量相對穩(wěn)定其中正常人體血清中補體含量相對穩(wěn)定其中C3C3含量含量最高、最高、D D因子含量最低與抗原刺激無關，不隨機體因子含量最低與抗原刺激無關，不隨機體免疫應對添加，但在某些病理條件下可引起改動。免疫應對添加，但在某些病理條件下可引起改動。

4、3 3補體性能極不穩(wěn)定，加熱補體性能極不穩(wěn)定，加熱5656度、度、3030分鐘即滅活，分鐘即滅活，010010度活性只能維持度活性只能維持3434天，因?qū)υS多理化要素敏感天，因?qū)υS多理化要素敏感而失活。保管溫度在而失活。保管溫度在-20-20度以下為宜。度以下為宜。4 4補體通常不與單獨的抗體結(jié)合。補體通常不與單獨的抗體結(jié)合。* * 豚鼠血液中補體含量非常豐富。豚鼠血液中補體含量非常豐富。5二、補體系統(tǒng)的組成與命名二、補體系統(tǒng)的組成與命名 1 1、補體系統(tǒng)的組成根據(jù)功能、補體系統(tǒng)的組成根據(jù)功能 1 1固有成分：固有成分：C1qC1q、C1rC1r、C1sC1s、C2C2C9C9、B B因子、因

5、子、D D因子、因子、P P因子、因子、MBLMBL和絲氨酸蛋白酶。和絲氨酸蛋白酶。 2 2補體調(diào)理蛋白：補體調(diào)理蛋白：C1C1抑制物、抑制物、I I因子、因子、H H因因子、促衰變因子子、促衰變因子decay accelerating decay accelerating factorfactor，DAFDAF等。等。 3 3補體受體補體受體CRCR，complement complement receptorreceptor：CR1CR15 5，C3aRC3aR，C2aRC2aR，C4aRC4aR等。等。6 2 2、補體系統(tǒng)的命名、補體系統(tǒng)的命名經(jīng)典途徑的固有成分經(jīng)典途徑的固有成分 C1q

6、 C1q、C1rC1r、C1sC1s、C2C2C9C9替代途徑的補體成分替代途徑的補體成分 B B因子、因子、P P因子、因子、D D因因子子補體調(diào)理蛋白補體調(diào)理蛋白 C1 C1抑制物抑制物補體受體補體受體 CR1 CR15 5，C3aRC3aR，C2aRC2aR，C4aRC4aR補體活化后的裂解片斷補體活化后的裂解片斷 C3a C3a、C3bC3b具酶活性的補體成分或復合物具酶活性的補體成分或復合物 C1 C1、C3bBbC3bBb已失活的補體成分已失活的補體成分 iC3b iC3b7三、補體系統(tǒng)的激活途徑三、補體系統(tǒng)的激活途徑一經(jīng)典途徑一經(jīng)典途徑classical pathwayclass

7、ical pathway1 1、參與成分、參與成分 C1q C1q、C1rC1r、C1sC1s、C2C2C9C92 2、激活物質(zhì)、激活物質(zhì) IC IC免疫復合物免疫復合物 Ig Ig類別為類別為IgG1IgG1、 IgG2 IgG2、 IgG3 IgG3、 IgM IgM83、激活過程：、激活過程：識別階段：識別階段： IC、C1、Ca2+ C1酯酶酯酶 C1活化階段活化階段 C1酯酶、酯酶、C4、C2、C3、Mg2+ C5轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化酶、酶、C3轉(zhuǎn)化酶、轉(zhuǎn)化酶、C4a、C2a、C3a攻膜階段攻膜階段 C5轉(zhuǎn)化酶、轉(zhuǎn)化酶、C5、C6、C7、C8、C9MAC、C5b67910 (1) 識別階段識別階

8、段抗原抗體結(jié)合抗原抗體結(jié)合, 抗體發(fā)生構(gòu)型改動抗體發(fā)生構(gòu)型改動, 使使Fc段補體結(jié)合部位段補體結(jié)合部位暴露暴露, C1與之結(jié)合并被激活與之結(jié)合并被激活 C1q為六聚體為六聚體,呈球形，每一亞單位頭部乃呈球形，每一亞單位頭部乃C1q與與Ig結(jié)結(jié)合部位。合部位。C1r和和C1s與與C1q相連相連 1112 IgG亞類亞類(IgG1、IgG2、IgG3) CH2區(qū)區(qū)IgM CH3區(qū)區(qū) 13 兩個以上兩個以上C1q頭部被頭部被IC中中IgM或或IgG Fc段結(jié)合后段結(jié)合后,C1q 6個亞單位的構(gòu)象即發(fā)生改動個亞單位的構(gòu)象即發(fā)生改動,導致導致C1s由酶原轉(zhuǎn)變?yōu)橛擅冈D(zhuǎn)變?yōu)榈鞍酌傅鞍酌?最終構(gòu)成最終構(gòu)成

9、C1酯酶酯酶 C114 (2) 活化階段 活化的C1依次酶解C4、C2，構(gòu)成具有酶活性的C3轉(zhuǎn)化酶, 酶解C3并構(gòu)成C5轉(zhuǎn)化酶1516 C5 convertase 17裂裂 解解 C5(3) 膜攻擊階段膜攻擊階段完好蛋白成分的結(jié)合和聚合。假設補體激活發(fā)完好蛋白成分的結(jié)合和聚合。假設補體激活發(fā)生在脂質(zhì)雙層上生在脂質(zhì)雙層上,那么可構(gòu)成那么可構(gòu)成C5b-9MAC 18 19 C5b8復合物復合物,與與1215個個C9分子結(jié)合成分子結(jié)合成C5b9MAC),電鏡下電鏡下C9多聚體為中空的多聚多聚體為中空的多聚C9(poly-C9)插入靶細胞的插入靶細胞的脂質(zhì)雙層膜脂質(zhì)雙層膜,構(gòu)成內(nèi)徑為構(gòu)成內(nèi)徑為10nm

10、小孔小孔 免疫溶血、免疫免疫溶血、免疫溶菌等溶菌等20 212223二旁路途徑二旁路途徑alternative pathwayalternative pathway1 1、參與成分、參與成分 C3 C3、BfBf、DfDf、PfPf、HfHf、IfIf C5 C9 C5 C92 2、激活物質(zhì)、激活物質(zhì) 細菌細胞壁成分、酵母多糖、細菌細胞壁成分、酵母多糖、 葡聚糖、凝聚的葡聚糖、凝聚的IgAIgA和和IgG4IgG4等。等。3 3、激活過程：、激活過程： (Mg2+ (Mg2+存在情況下存在情況下) )* * C3b C3b正反響途徑放大機制正反響途徑放大機制242526經(jīng)典和旁路途徑的主要區(qū)別

11、經(jīng)典和旁路途徑的主要區(qū)別比較工程比較工程經(jīng)典途徑經(jīng)典途徑旁路途徑旁路途徑激活物激活物補體固有成份補體固有成份所需離子所需離子C3轉(zhuǎn)化酶轉(zhuǎn)化酶C5轉(zhuǎn)化酶轉(zhuǎn)化酶生物學作用生物學作用IgM/IgG13與抗原與抗原構(gòu)成的免疫復合物構(gòu)成的免疫復合物細菌脂多糖、肽聚糖、細菌脂多糖、肽聚糖、酵母多糖和凝聚的酵母多糖和凝聚的IgG4/IgA等等C1C9C3、B、D、P因子因子和和C5C9Ca+、Mg+Mg+C4b2bC3bBb(P)C4b2b3bC3bnBb(P)在特異性體液免疫在特異性體液免疫的效應階段起作用的效應階段起作用參與非特異性免疫，參與非特異性免疫，在感染早期起作用在感染早期起作用27三三MBLM

12、BL途徑途徑2829 三、補體的生物學作用三、補體的生物學作用 一、補體介導的溶菌、溶細胞作用。一、補體介導的溶菌、溶細胞作用?？贵w僅能使細胞膜發(fā)生改動，而不發(fā)生破壞，只需抗體僅能使細胞膜發(fā)生改動，而不發(fā)生破壞，只需參與補體，細菌才被破壞，溶解如沙門氏參與補體，細菌才被破壞，溶解如沙門氏菌菌 補體依賴的細胞毒作用補體依賴的細胞毒作用CDC機體抗機體抗G-菌的才干常與血清中菌的才干常與血清中C3含量有關。含量有關。C3破破壞了，那么被大大增高。臨床上見到原發(fā)性或繼壞了，那么被大大增高。臨床上見到原發(fā)性或繼發(fā)性發(fā)性C3缺乏的個體，易患肺炎，腦膜炎與敗血癥缺乏的個體，易患肺炎，腦膜炎與敗血癥30 二

13、、補體活性片段介導的生物學效應：二、補體活性片段介導的生物學效應：1 1、調(diào)理作用：、調(diào)理作用：C3bC3b、C4bC4b、iC3biC3b等，與相應受等，與相應受體結(jié)合。體結(jié)合。 2 2、介導炎癥反響：、介導炎癥反響：C3aC3a、C4aC4a、C5aC5a具有過敏毒具有過敏毒素和趨化因子特性，素和趨化因子特性，C2aC2a具有激肽樣作用。具有激肽樣作用。3 3、去除免疫復合物：抑制中等大小、去除免疫復合物：抑制中等大小ICIC構(gòu)成，構(gòu)成，促進促進ICIC溶解、免疫粘附作用。溶解、免疫粘附作用。 4 4、免疫調(diào)理作用、免疫調(diào)理作用5、中和及溶解病毒作用、中和及溶解病毒作用3132Opsoni

14、zation and phagocytosis33 循環(huán)循環(huán)IC可激活補體可激活補體,產(chǎn)生產(chǎn)生C3b與與IC共價結(jié)合共價結(jié)合,C3b與表達與表達CR1的血細的血細胞結(jié)合胞結(jié)合,經(jīng)過血流將經(jīng)過血流將IC運送到肝臟而被吞噬運送到肝臟而被吞噬細胞去除細胞去除.由于表達由于表達CR1的紅細胞的紅細胞數(shù)量宏大數(shù)量宏大,因此是去除因此是去除IC的主要參與者的主要參與者34四、補體活化的調(diào)理四、補體活化的調(diào)理 本身衰變的調(diào)理本身衰變的調(diào)理 調(diào)理因子的作用調(diào)理因子的作用 防止或限制補體在液相中自發(fā)激活防止或限制補體在液相中自發(fā)激活 抑制或加強補體對底物正常作用抑制或加強補體對底物正常作用 維護機體組織細胞免遭

15、補體破壞維護機體組織細胞免遭補體破壞353637五、補體受體五、補體受體 38六、補體系統(tǒng)的異常與疾病六、補體系統(tǒng)的異常與疾病39補體缺陷的臨床表現(xiàn)補體缺陷的臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)主要相關的缺陷補體主要相關的缺陷補體成分成分次要相關的缺陷補體次要相關的缺陷補體成分成分遺傳性血管神經(jīng)性水腫遺傳性血管神經(jīng)性水腫C1INHC1INH嚴重頑固性皮膚損害嚴重頑固性皮膚損害C1qC1q反復發(fā)作性細菌感染反復發(fā)作性細菌感染C3C3，I I因子因子C1rC1r，C1qC1q免疫復合物性血管炎免疫復合物性血管炎（包括腎炎）（包括腎炎）C1qC1q，C1rC1r，C4C4，C2C2C3C3，C5C5反復發(fā)作性革

16、蘭氏陽性反復發(fā)作性革蘭氏陽性球菌感染球菌感染C5C5，C6C6，C7C7，C8C8系統(tǒng)性紅斑狼瘡系統(tǒng)性紅斑狼瘡CR1CR140第三節(jié)第三節(jié) 細胞因子細胞因子cytokines, CKscytokines, CKs41一、概念：一、概念： 一類主要由免疫細胞和相關細胞活一類主要由免疫細胞和相關細胞活化后產(chǎn)生和分泌的具有高活性、多功能化后產(chǎn)生和分泌的具有高活性、多功能的小分子蛋白質(zhì)。不包括免疫球蛋白、的小分子蛋白質(zhì)。不包括免疫球蛋白、補體和普通生理性細胞產(chǎn)物。補體和普通生理性細胞產(chǎn)物。42 二、細胞因子特點：二、細胞因子特點： 1 1、理化特點、理化特點低分子量多肽或糖低分子量多肽或糖蛋白，多以單

17、體方式存在，少數(shù)為二蛋白，多以單體方式存在，少數(shù)為二聚體。聚體。 2 2、產(chǎn)生特點、產(chǎn)生特點產(chǎn)生細胞廣泛，細產(chǎn)生細胞廣泛，細胞活化后產(chǎn)生，為自限性分泌。分泌胞活化后產(chǎn)生，為自限性分泌。分泌具有多源性。以自分泌、旁分泌方式具有多源性。以自分泌、旁分泌方式為主，有時也可內(nèi)分泌方式作用于遠為主，有時也可內(nèi)分泌方式作用于遠端靶細胞。端靶細胞。 3 3、作用特點、作用特點需求與相應受體結(jié)需求與相應受體結(jié)合發(fā)揚功能，具高效性合發(fā)揚功能，具高效性pmol/Lpmol/L、多效性、網(wǎng)絡性、雙重性，無特異性多效性、網(wǎng)絡性、雙重性，無特異性和和MHCMHC限制性。限制性。43細胞因子的來源細胞因子的來源活化的免疫

18、細胞：淋巴細胞尤其是活化的免疫細胞：淋巴細胞尤其是T T細胞、單細胞、單核細胞核細胞/ /巨噬細胞、粒細胞、肥大細胞等。巨噬細胞、粒細胞、肥大細胞等?；|(zhì)細胞類：血管內(nèi)皮細胞、成纖維細胞、上基質(zhì)細胞類：血管內(nèi)皮細胞、成纖維細胞、上皮細胞、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的小膠質(zhì)細胞等。皮細胞、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的小膠質(zhì)細胞等。某些腫瘤細胞。某些腫瘤細胞。44自分泌自分泌 autocrine內(nèi)分泌內(nèi)分泌 endocrine血液循環(huán)血液循環(huán)遠間隔作用遠間隔作用旁分泌旁分泌 paracrine作用于毗作用于毗鄰細胞鄰細胞作用于分泌作用于分泌細胞本身細胞本身細胞因子的產(chǎn)生及分泌特點細胞因子的產(chǎn)生及分泌特點45多相性多相性網(wǎng)絡性

19、效應網(wǎng)絡性效應46肥大細胞肥大細胞胸腺細胞胸腺細胞BIL-4v 多效性多效性活化、活化、增殖、增殖、分化分化增殖增殖增殖增殖47IL-2、 IL-4、 IL-5 IL-4 + IL-5B細胞IL-4IFN-g 拮抗 重疊重疊協(xié)同協(xié)同均有刺激均有刺激B細胞細胞增殖的功能增殖的功能更有效地誘導更有效地誘導IgE類別轉(zhuǎn)換類別轉(zhuǎn)換IFN-g 阻斷阻斷IL-4誘導類別轉(zhuǎn)化誘導類別轉(zhuǎn)化的作用，的作用，IL-4抑制抑制IFN-g BBB48 三、主要的細胞因子種類：三、主要的細胞因子種類： 白細胞介素白細胞介素ILIL、 干擾素干擾素IFNIFN、 集落刺激因子集落刺激因子CSFCSF、 腫瘤壞死因子腫瘤壞

20、死因子TNFTNF、 生長因子生長因子GFGF、 趨化性細胞因子趨化性細胞因子chemokinechemokine495051 四、細胞因子受體四、細胞因子受體CKRCKR： 膜結(jié)合型和可溶型。膜結(jié)合型和可溶型。52153 54五、細胞因子的主要生物學作用五、細胞因子的主要生物學作用1 1 抗感染和抗腫瘤抗感染和抗腫瘤2 2 免疫調(diào)理作用免疫調(diào)理作用3 3 刺激造血細胞增殖分化刺激造血細胞增殖分化4 4 參與和調(diào)理炎癥反響參與和調(diào)理炎癥反響5 5 其它其它55 六、細胞因子及受體的臨床意義六、細胞因子及受體的臨床意義 1 1 細胞因子的存在與疾病發(fā)生細胞因子的存在與疾病發(fā)生 2 2 細胞因子臨

21、床檢測的意義細胞因子臨床檢測的意義 3 3 細胞因子用于臨床治療細胞因子用于臨床治療56細胞因子的存在與疾病發(fā)生細胞因子的存在與疾病發(fā)生 細胞因子及其受體的缺陷細胞因子及其受體的缺陷 IL-2 IL-2受體受體鏈缺陷鏈缺陷先天性性聯(lián)重癥結(jié)合免疫先天性性聯(lián)重癥結(jié)合免疫缺陷病人缺陷病人XSCIDXSCID，表現(xiàn)為體液免疫和細胞免疫的，表現(xiàn)為體液免疫和細胞免疫的雙重缺陷雙重缺陷 細胞因子表達過高細胞因子表達過高 風濕關節(jié)炎的滑膜液中風濕關節(jié)炎的滑膜液中 IL-1 IL-1、IL-6IL-6、IL-8IL-8程程度明顯高于正常人，而這些細胞因子均可促進炎癥度明顯高于正常人，而這些細胞因子均可促進炎癥過程，使病情加重。過程，使病情加重。 可溶性細胞因受體的程度添加封鎖了細胞因子的可溶性細胞因受體的程度添加封鎖了細胞因子的功能功能 。 57 58細胞因子引起的病理反響細胞因子引起的病理反響59細胞因子及其受體相關的生物制品可溶性可溶性TN