1、新藥研發(fā)藥理毒理研究操作要新藥研發(fā)藥理毒理研究操作要點(diǎn)點(diǎn)概述申報(bào)資料的基本要求（化藥）一、概述一、概述 新藥評(píng)價(jià)的核心新藥評(píng)價(jià)的核心 毒毒 理理 學(xué)學(xué) 藥藥 理理 學(xué)學(xué) （臨床安全性）（臨床安全性） （臨床藥理學(xué)）（臨床藥理學(xué)） 安全安全有效有效質(zhì)量可控質(zhì)量可控 有效或高于有效有效或高于有效 是否有效是否有效 吸收吸收 劑量對(duì)主要生理劑量對(duì)主要生理 為何有效為何有效 分布分布 系統(tǒng)的影響系統(tǒng)的影響 （協(xié)同、相加）（協(xié)同、相加） 轉(zhuǎn)化、排泄轉(zhuǎn)化、排泄 其它藥理作用其它藥理作用 量效關(guān)系量效關(guān)系 體內(nèi)變化規(guī)律體內(nèi)變化規(guī)律 發(fā)現(xiàn)新用途發(fā)現(xiàn)新用途 時(shí)效關(guān)系時(shí)效關(guān)系 優(yōu)選給藥方案優(yōu)選給藥方案 毒理研究參

2、考毒理研究參考 作用機(jī)理作用機(jī)理 臨床合理用藥臨床合理用藥 毒理研究參考毒理研究參考 藥理毒理研究藥理毒理研究 （組方的必要性）（組方的必要性） （指導(dǎo)與參考）（指導(dǎo)與參考） 藥理學(xué)藥理學(xué)一般一般/ /安全藥理學(xué)安全藥理學(xué) 主要藥效學(xué)主要藥效學(xué) 藥代動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué) - - 致癌性致癌性 遺傳毒性遺傳毒性 生殖毒性生殖毒性 局部耐受性、過敏、局部耐受性、過敏、 依賴性、免疫毒性依賴性、免疫毒性 光敏和其它試驗(yàn)等光敏和其它試驗(yàn)等 了解毒性反應(yīng)劑量、時(shí)間、強(qiáng)度、癥狀、靶器官及可逆性等，了解毒性反應(yīng)劑量、時(shí)間、強(qiáng)度、癥狀、靶器官及可逆性等， 為臨床方案提供參考、預(yù)測出現(xiàn)的毒性反應(yīng)，制訂臨床防護(hù)為臨床

3、方案提供參考、預(yù)測出現(xiàn)的毒性反應(yīng)，制訂臨床防護(hù) 措施、保證受試者用藥安全措施、保證受試者用藥安全 毒理學(xué)毒理學(xué)局部用藥毒性局部用藥毒性全身用藥毒性全身用藥毒性急性毒性急性毒性長期毒性長期毒性特殊毒性特殊毒性目目的的藥理毒理在新藥研究中的地位藥理毒理在新藥研究中的地位為藥學(xué)研究提供生物學(xué)支持為藥學(xué)研究提供生物學(xué)支持為臨床研究提供參考依據(jù)為臨床研究提供參考依據(jù)決定進(jìn)入臨床研究的重要依據(jù)之一決定進(jìn)入臨床研究的重要依據(jù)之一藥理毒理與其它研究的關(guān)系藥理毒理與其它研究的關(guān)系 藥理毒理與藥學(xué)藥理毒理與藥學(xué) 建立在藥學(xué)研究的基礎(chǔ)上建立在藥學(xué)研究的基礎(chǔ)上 藥學(xué)影響因素：純度、理化特性、劑型等藥學(xué)影響因素：純度、

4、理化特性、劑型等 質(zhì)量控制：工藝、質(zhì)控和標(biāo)準(zhǔn)等質(zhì)量控制：工藝、質(zhì)控和標(biāo)準(zhǔn)等藥理毒理與其它研究的關(guān)系藥理毒理與其它研究的關(guān)系 藥理毒理與臨床藥理毒理與臨床 藥理毒理研究必須了解擬臨床用藥情況藥理毒理研究必須了解擬臨床用藥情況 為臨床研究提供必不可少的依據(jù)為臨床研究提供必不可少的依據(jù) 可依臨床需要，隨時(shí)配合進(jìn)行研究可依臨床需要，隨時(shí)配合進(jìn)行研究 評(píng)價(jià)新藥的安全、有效最終在臨床評(píng)價(jià)新藥的安全、有效最終在臨床藥理與毒理藥理與毒理 藥理通常先于毒理研究藥理通常先于毒理研究 毒理試驗(yàn)設(shè)計(jì)必須依據(jù)藥效劑量毒理試驗(yàn)設(shè)計(jì)必須依據(jù)藥效劑量 二、二、 技術(shù)要求技術(shù)要求藥理試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)藥理試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)毒理試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)

5、毒理試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn) 非臨床藥理學(xué)研究涉及的內(nèi)容非臨床藥理學(xué)研究涉及的內(nèi)容主要藥效學(xué)（含作用機(jī)制）主要藥效學(xué)（含作用機(jī)制）一般（安全）藥理學(xué)一般（安全）藥理學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué) 藥理藥理- -主要藥效主要藥效 藥理藥理- -主要藥效主要藥效 觀察指標(biāo)：針對(duì)特點(diǎn)、定量或半定量指標(biāo)觀察指標(biāo)：針對(duì)特點(diǎn)、定量或半定量指標(biāo)觀察時(shí)間：能反映發(fā)揮藥效的基本過程觀察時(shí)間：能反映發(fā)揮藥效的基本過程試驗(yàn)對(duì)照：空白、模型、陽性藥、溶媒試驗(yàn)對(duì)照：空白、模型、陽性藥、溶媒試驗(yàn)結(jié)果：實(shí)測數(shù)據(jù)試驗(yàn)結(jié)果：實(shí)測數(shù)據(jù) 、統(tǒng)計(jì)方法、統(tǒng)計(jì)方法 試驗(yàn)結(jié)論：客觀、真實(shí)、專家分析試驗(yàn)結(jié)論：客觀、真實(shí)、專家分析參考文獻(xiàn)：原文、譯文參考文獻(xiàn)：原

6、文、譯文藥理藥理- -主要藥效主要藥效 藥理藥理- - 一般藥理一般藥理藥理藥理- - 一般藥理一般藥理 藥理藥理- -藥代動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué) 藥理藥理- -藥代動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué) 藥理藥理- -藥代動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué) 藥理藥理- -藥代動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué) 藥理藥理- -藥代動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué) 毒理試驗(yàn)毒理試驗(yàn) 毒理研究毒理研究 毒理研究范圍毒理研究范圍 毒理研究毒理研究- -共性問題共性問題 毒理研究毒理研究- - 急毒急毒 目的意義目的意義 了解新藥急性毒性強(qiáng)度了解新藥急性毒性強(qiáng)度 計(jì)算新藥相對(duì)毒性參數(shù)計(jì)算新藥相對(duì)毒性參數(shù) 為臨床毒副反應(yīng)監(jiān)護(hù)提供參考依據(jù)為臨床毒副反應(yīng)監(jiān)護(hù)提供參考依據(jù) 為長期毒性、蓄

7、積性毒性和特殊毒性試驗(yàn)選擇劑量提供依據(jù)為長期毒性、蓄積性毒性和特殊毒性試驗(yàn)選擇劑量提供依據(jù) 其它方面其它方面 毒理研究毒理研究- 急毒急毒 動(dòng)物動(dòng)物嚙齒類嚙齒類-小鼠或大鼠小鼠或大鼠 非嚙齒類非嚙齒類-犬或其它犬或其它一類藥至少必須用二種動(dòng)物一類藥至少必須用二種動(dòng)物(嚙齒類及非嚙齒類各一種嚙齒類及非嚙齒類各一種, 其中非嚙齒類宜用其中非嚙齒類宜用Beagle犬犬); 其它其它類酌情用二種動(dòng)物類酌情用二種動(dòng)物小鼠小鼠18-22g, 同次體重相差不超過同次體重相差不超過4g; 大鼠大鼠120-150g, 同次體重不超過同次體重不超過20g; 犬用成年犬犬用成年犬各半各半 毒理研究毒理研究- 急毒急

8、毒 動(dòng)物：小鼠、大鼠等動(dòng)物：小鼠、大鼠等 動(dòng)物與分組：一般動(dòng)物與分組：一般5組；每組組；每組10只只 雌、雄各半。試驗(yàn)前禁食雌、雄各半。試驗(yàn)前禁食 給藥途徑：臨床給藥途徑給藥途徑：臨床給藥途徑 觀察觀察14天，進(jìn)行大體解剖觀察，如有改變天，進(jìn)行大體解剖觀察，如有改變 - 病理檢查病理檢查毒理研究毒理研究- - 急毒急毒 LDLD5050試驗(yàn)試驗(yàn) 指動(dòng)物單次大劑量給藥或在指動(dòng)物單次大劑量給藥或在24小時(shí)內(nèi)接受多次大劑量受試藥物后，動(dòng)物在短期內(nèi)出現(xiàn)的與藥小時(shí)內(nèi)接受多次大劑量受試藥物后，動(dòng)物在短期內(nèi)出現(xiàn)的與藥物相關(guān)的毒性反應(yīng)，但是又不引起動(dòng)物死亡的最大劑量物相關(guān)的毒性反應(yīng)，但是又不引起動(dòng)物死亡的最大

9、劑量 動(dòng)物：小鼠、大鼠、犬等動(dòng)物：小鼠、大鼠、犬等 動(dòng)物數(shù)：小動(dòng)物動(dòng)物數(shù)：小動(dòng)物20只；大動(dòng)物只；大動(dòng)物4只只 雌、雄各半。試驗(yàn)前動(dòng)物應(yīng)注意禁食雌、雄各半。試驗(yàn)前動(dòng)物應(yīng)注意禁食 給藥途徑：臨床給藥途徑給藥途徑：臨床給藥途徑 觀察觀察14天，進(jìn)行大體解剖觀察，如有改變天，進(jìn)行大體解剖觀察，如有改變 - 病理檢查病理檢查毒理研究毒理研究- - 急毒急毒 最大耐受量試驗(yàn)（最大耐受量試驗(yàn)（MTDMTD） 毒理研究毒理研究- - 急毒急毒 最大給藥量試驗(yàn)最大給藥量試驗(yàn)限量試驗(yàn)限量試驗(yàn)毒理研究毒理研究- - 長毒長毒 觀察動(dòng)物在給予超過臨床劑量（數(shù)倍或數(shù)十倍）和用藥周期（觀察動(dòng)物在給予超過臨床劑量（數(shù)倍或

10、數(shù)十倍）和用藥周期（3-4倍以上）的情況下所出現(xiàn)的毒性倍以上）的情況下所出現(xiàn)的毒性反應(yīng)反應(yīng) 設(shè)法發(fā)現(xiàn)引起毒性反應(yīng)的劑量、劑量與毒性之間的關(guān)系、中毒表現(xiàn)和程度、主要毒性靶器官或組織設(shè)法發(fā)現(xiàn)引起毒性反應(yīng)的劑量、劑量與毒性之間的關(guān)系、中毒表現(xiàn)和程度、主要毒性靶器官或組織及可逆程度等及可逆程度等預(yù)測臨床研究階段可能的安全范圍和毒性，預(yù)先制定防治措施或避免某些有特殊疾病患者的使用，預(yù)測臨床研究階段可能的安全范圍和毒性，預(yù)先制定防治措施或避免某些有特殊疾病患者的使用，減少臨床可能的風(fēng)險(xiǎn)減少臨床可能的風(fēng)險(xiǎn)為臨床試驗(yàn)初始劑量和指標(biāo)的選擇等提供重要參數(shù)為臨床試驗(yàn)初始劑量和指標(biāo)的選擇等提供重要參數(shù) 毒理研究毒理研

11、究- - 長毒長毒 長期毒性研究目的長期毒性研究目的毒理研究毒理研究- - 長毒長毒 常用大鼠和犬或敏感動(dòng)物。創(chuàng)新藥一般常用大鼠和犬或敏感動(dòng)物。創(chuàng)新藥一般2種以上，雌雄各半。生物制品多用大鼠和猴（種屬特異種以上，雌雄各半。生物制品多用大鼠和猴（種屬特異性可特殊）性可特殊） 大鼠試驗(yàn)大鼠試驗(yàn)3月內(nèi)：月內(nèi)：6-8周齡；周齡； 3月：月：5-6周齡周齡 犬：一般選用性成熟的，犬：一般選用性成熟的，6-10月月 ；猴：；猴：3.5-4.5年年 根據(jù)試驗(yàn)周期長短確定每組動(dòng)物數(shù)。根據(jù)試驗(yàn)周期長短確定每組動(dòng)物數(shù)。原則：試驗(yàn)結(jié)束時(shí)小動(dòng)物每組動(dòng)物數(shù)應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求；原則：試驗(yàn)結(jié)束時(shí)小動(dòng)物每組動(dòng)物數(shù)應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要

12、求； 大動(dòng)物的數(shù)應(yīng)滿足毒理學(xué)評(píng)價(jià)要求；大動(dòng)物的數(shù)應(yīng)滿足毒理學(xué)評(píng)價(jià)要求； 一般大鼠為一般大鼠為10-30只，雌雄各半；犬、猴至少雌、雄各只，雌雄各半；犬、猴至少雌、雄各3只；毒性大、周期長數(shù)量應(yīng)增加，考慮只；毒性大、周期長數(shù)量應(yīng)增加，考慮恢復(fù)期數(shù)量?；謴?fù)期數(shù)量。毒理研究毒理研究- - 長毒長毒 毒理研究毒理研究- - 長毒長毒 給藥劑量給藥劑量 一般一般3個(gè)給藥劑量組個(gè)給藥劑量組 高劑量高劑量 - 動(dòng)物應(yīng)出現(xiàn)毒性和個(gè)別死亡（動(dòng)物應(yīng)出現(xiàn)毒性和個(gè)別死亡（20%） 低劑量低劑量 - 等于或略高于有效劑量等于或略高于有效劑量 ，無毒性，無毒性 中劑量中劑量 - 介于以上兩者之間介于以上兩者之間 ，輕微毒

13、性，輕微毒性 或者按急毒結(jié)果：或者按急毒結(jié)果： LD50法法 (1/10, 1/50, 1/100) MTD法法 (1, 1/3, 1/10)毒理研究毒理研究- - 長毒長毒 對(duì)照組的設(shè)置對(duì)照組的設(shè)置觀察指標(biāo)觀察指標(biāo) 毒理研究毒理研究- - 長毒長毒 毒理毒理- - 致突變致突變 生殖毒性試驗(yàn)生殖毒性試驗(yàn)評(píng)價(jià)藥物對(duì)哺乳動(dòng)物生殖的影響，推測對(duì)人可能的生殖毒性評(píng)價(jià)藥物對(duì)哺乳動(dòng)物生殖的影響，推測對(duì)人可能的生殖毒性研究分為三段研究分為三段 I段（一般生殖毒性）：是評(píng)價(jià)對(duì)成年動(dòng)物生育力和早期胚胎發(fā)育影響，評(píng)價(jià)藥物對(duì)配段（一般生殖毒性）：是評(píng)價(jià)對(duì)成年動(dòng)物生育力和早期胚胎發(fā)育影響，評(píng)價(jià)藥物對(duì)配子成熟，交配行

14、為、受孕、胚胎著床前和著床的影響子成熟，交配行為、受孕、胚胎著床前和著床的影響 II段（致畸敏感期毒性）：即妊娠動(dòng)物在胚胎器官形成期給藥，評(píng)價(jià)藥物對(duì)親體、胚胎、段（致畸敏感期毒性）：即妊娠動(dòng)物在胚胎器官形成期給藥，評(píng)價(jià)藥物對(duì)親體、胚胎、胎仔發(fā)育影響胎仔發(fā)育影響 III段（圍產(chǎn)期毒性）：在妊娠動(dòng)物分娩前后給藥，評(píng)價(jià)胎仔出生前后的發(fā)育和孕鼠從妊段（圍產(chǎn)期毒性）：在妊娠動(dòng)物分娩前后給藥，評(píng)價(jià)胎仔出生前后的發(fā)育和孕鼠從妊娠后期至斷奶期間給藥對(duì)妊娠、分娩、哺乳、胚胎、胎仔發(fā)育的影響。娠后期至斷奶期間給藥對(duì)妊娠、分娩、哺乳、胚胎、胎仔發(fā)育的影響。根據(jù)臨床用藥次數(shù)、適應(yīng)證和擬用人群決定是否進(jìn)行該試驗(yàn)根據(jù)臨床

15、用藥次數(shù)、適應(yīng)證和擬用人群決定是否進(jìn)行該試驗(yàn)創(chuàng)新藥，一般可在申報(bào)臨床研究前先提供創(chuàng)新藥，一般可在申報(bào)臨床研究前先提供II段試驗(yàn)段試驗(yàn)對(duì)于可能只給一次或終身一次（如診斷或外科手術(shù)）的藥，重復(fù)給藥研究也許是不必對(duì)于可能只給一次或終身一次（如診斷或外科手術(shù)）的藥，重復(fù)給藥研究也許是不必要的。在較高劑量下，縮短處理期似乎更合適。要的。在較高劑量下，縮短處理期似乎更合適。毒理毒理- - 生殖毒性生殖毒性 致癌試驗(yàn)致癌試驗(yàn)檢測受試藥物對(duì)動(dòng)物的潛在致瘤性檢測受試藥物對(duì)動(dòng)物的潛在致瘤性藥物是否進(jìn)行該試驗(yàn)應(yīng)在獲得一定的相關(guān)信息后才能確定藥物是否進(jìn)行該試驗(yàn)應(yīng)在獲得一定的相關(guān)信息后才能確定 人群最長用藥的時(shí)間及遺傳

16、毒理學(xué)、重復(fù)給藥毒性等相關(guān)結(jié)果人群最長用藥的時(shí)間及遺傳毒理學(xué)、重復(fù)給藥毒性等相關(guān)結(jié)果 重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)可能顯示受試藥物具有免疫抑制特性、激素活性或重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)可能顯示受試藥物具有免疫抑制特性、激素活性或 考慮對(duì)人類是一種危險(xiǎn)因子時(shí)，都應(yīng)慎重考慮進(jìn)行有關(guān)的致癌試驗(yàn)。考慮對(duì)人類是一種危險(xiǎn)因子時(shí)，都應(yīng)慎重考慮進(jìn)行有關(guān)的致癌試驗(yàn)。如：如：- 藥物擬用于非腫瘤病人的輔助治療或非癌癥疾病的重復(fù)給藥使用藥物擬用于非腫瘤病人的輔助治療或非癌癥疾病的重復(fù)給藥使用 - 臨床連續(xù)給藥時(shí)間大于臨床連續(xù)給藥時(shí)間大于6個(gè)月應(yīng)進(jìn)行該試驗(yàn)個(gè)月應(yīng)進(jìn)行該試驗(yàn) - 治療慢性和復(fù)發(fā)性疾病而經(jīng)常間斷使用藥物治療慢性和復(fù)發(fā)性疾病而經(jīng)

17、常間斷使用藥物 - 有明確遺傳毒性的化合物；有明確遺傳毒性的化合物； - 其構(gòu)效關(guān)系提示有潛在的致癌性的藥物其構(gòu)效關(guān)系提示有潛在的致癌性的藥物 - 在連續(xù)重復(fù)給藥的毒性試驗(yàn)中有癌前期病變的證據(jù)在連續(xù)重復(fù)給藥的毒性試驗(yàn)中有癌前期病變的證據(jù) - 重復(fù)給藥滯留的母體化合物或其代謝產(chǎn)物導(dǎo)致局部組織或病生理改變重復(fù)給藥滯留的母體化合物或其代謝產(chǎn)物導(dǎo)致局部組織或病生理改變 - 較長時(shí)間接觸的藥物，如緩慢釋放藥物也應(yīng)考慮進(jìn)行該試驗(yàn)較長時(shí)間接觸的藥物，如緩慢釋放藥物也應(yīng)考慮進(jìn)行該試驗(yàn) - 內(nèi)源性肽類、蛋白質(zhì)是否需要進(jìn)行該研究需作特殊考慮內(nèi)源性肽類、蛋白質(zhì)是否需要進(jìn)行該研究需作特殊考慮 - 超生理水平超生理水平

18、 毒理毒理- - 致癌性致癌性 以下情況進(jìn)行致癌試驗(yàn)尤為重要：以下情況進(jìn)行致癌試驗(yàn)尤為重要：1 1）產(chǎn)生的生物學(xué)作用與天然產(chǎn)物明顯不同；）產(chǎn)生的生物學(xué)作用與天然產(chǎn)物明顯不同；2 2）由）由于修飾導(dǎo)致產(chǎn)品結(jié)構(gòu)與天然產(chǎn)物相比有明顯不同；于修飾導(dǎo)致產(chǎn)品結(jié)構(gòu)與天然產(chǎn)物相比有明顯不同；3 3）在人體局部或全身的濃度（即藥）在人體局部或全身的濃度（即藥理學(xué)水平）明顯增加。理學(xué)水平）明顯增加。對(duì)于抗腫瘤藥物是否進(jìn)行該試驗(yàn)，可考慮以下因素：對(duì)于抗腫瘤藥物是否進(jìn)行該試驗(yàn)，可考慮以下因素： - - 如果用藥人群的生存期較短（如果用藥人群的生存期較短（2 23 3年），則不要求年），則不要求 - - 如用于晚期全身治療的抗腫瘤藥物一般不需要進(jìn)行如用于晚期全身治療的抗腫瘤藥物一般不需要進(jìn)行 ，但當(dāng)該藥物療效較好，能明顯延長生命時(shí)，應(yīng)考，但當(dāng)該藥物療效較好，能明顯延長生命時(shí)，應(yīng)考 慮有關(guān)繼發(fā)性腫瘤的問題，應(yīng)進(jìn)行致癌性研究慮有關(guān)繼發(fā)性腫瘤的問題，應(yīng)進(jìn)行致癌性研究毒理毒理- - 致癌性致癌性 其它毒性試驗(yàn)其它毒性試驗(yàn) - 靜脈給藥：血管刺激性、全身過敏性、靜脈給藥：血管刺激性、全身過敏性、 溶血性溶血性 - 肌肉、皮下、粘膜注射：局部注射刺激肌肉、皮下、粘膜注射：局部注射刺激 性、全身過敏性等試驗(yàn)性、全身過敏性等試