1、LOGO關(guān)于雙膦酸藥物治療選擇現(xiàn)在學(xué)習的是第一頁，共35頁LOGOPage 2 雙膦酸藥物作用機制雙膦酸藥物作用機制 循證醫(yī)學(xué)循證醫(yī)學(xué)1.1. HORIZON HORIZON研究研究 唑來膦酸與安慰劑對比唑來膦酸與安慰劑對比 循證醫(yī)學(xué)循證醫(yī)學(xué)2.2.唑來膦酸與利塞膦酸比較唑來膦酸與利塞膦酸比較 循證醫(yī)學(xué)循證醫(yī)學(xué)3.3.唑來膦酸與阿侖膦酸對比唑來膦酸與阿侖膦酸對比現(xiàn)在學(xué)習的是第二頁，共35頁LOGOn 通過抑制破骨細胞-抑制骨吸收n 雙膦酸藥物與骨礦鹽羥基磷灰石(Ca2+)有高親和力高親和力n 雙膦酸藥物與骨表面羥基磷灰石長期結(jié)合，僅在破骨細胞進行骨吸收時，從骨表面被移除?，F(xiàn)在學(xué)習的是第三頁，共

2、35頁LOGOR1 = OH, R2 = CH2 利塞膦酸膦酸基團是藥物與骨組織羥基膦灰石結(jié)合的關(guān)鍵部位，決定藥物的生化特性R1 = OH, R2 = (CH(CH2 2) )2 2NHNH2 2 帕米膦酸R1 = OH, R2 = (CH(CH2 2) )3 3NHNH2 2 阿倫膦酸NR1 = OH, R2 = CH2 唑來膦酸NNR2R1R2 基團決定的是藥物抗骨吸收能力，以及與羥基磷灰石的結(jié)合力當R1 基團是羥基時，可以增加藥物與骨的結(jié)合力現(xiàn)在學(xué)習的是第四頁，共35頁LOGO利塞膦酸利塞膦酸伊班膦酸伊班膦酸阿倫膦酸阿倫膦酸3現(xiàn)在學(xué)習的是第五頁，共35頁LOGO甲羥戊酸牛龍牛兒醇焦磷酸酯

3、法尼酯焦磷酸 (FPP)牻牛兒基牻牛兒基焦磷酸 (GGPP)HMG-CoAHMG-CoAFPP 合成酶膽固醇他汀類藥物 X 含氮雙膦酸藥物抑制含氮雙膦酸藥物抑制FPPFPP合酶，從而阻止小分子合酶，從而阻止小分子鳥苷三磷酸酶信號蛋白的異戊烯化，而后者對于保鳥苷三磷酸酶信號蛋白的異戊烯化，而后者對于保證細胞的功能和存活都是必需的。證細胞的功能和存活都是必需的。XSSSRasRhoRabn Rogers MJ, Frith JC, Luckman P, et al. Bone. 1999;24(suppl ):73S-79nCoxon FP, Helfrich MH, Larijan B, et

4、al. J Biol Chem. 2001;276:48213-48222.被單核細胞吸收可能會引起急性期反應(yīng)現(xiàn)在學(xué)習的是第六頁，共35頁LOGOCourtesy of Dr Fraser Coxon, University of Aberdeen側(cè)視俯視骨表面雙膦酸藥物破骨細胞細胞膜和細胞器細胞骨架破骨細胞骨吸收時從骨表面攝入雙膦酸藥物細胞內(nèi)雙膦酸藥物骨吸收陷凹現(xiàn)在學(xué)習的是第七頁，共35頁LOGO唑來膦酸是作用最強的雙膦酸鹽唑來膦酸是作用最強的雙膦酸鹽Green JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751.高鈣血癥小鼠體內(nèi)相對抑制強度體外相對抑制強

5、度，骨培養(yǎng)100101102103104105106100101102103唑來膦酸利塞膦酸鹽伊班膦酸鹽阿侖膦酸鹽奧帕膦酸鹽帕米膦酸Neridronate氯屈膦酸鹽羥乙雙膦酸鹽R = 0.97動物研究證實：唑來膦酸的骨吸收抑制強度是帕米膦酸鹽的100-850倍現(xiàn)在學(xué)習的是第八頁，共35頁LOGO唑來膦酸：關(guān)鍵藥理學(xué)特性唑來膦酸：關(guān)鍵藥理學(xué)特性n 體外研究：骨表面的強結(jié)合力體外研究：骨表面的強結(jié)合力n 最強的結(jié)合率最強的結(jié)合率n 最低的脫離率最低的脫離率n 體外研究：強大的體外研究：強大的FPP合成酶合成酶 抑制作用抑制作用n 最強的抗吸收作用最強的抗吸收作用n 最低的用藥劑量最低的用藥劑量n

6、一年僅需用藥一次一年僅需用藥一次nNancollas GH, et al. Bone. 2006;38:617-627. nDunford JE, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2001;296:235-242.與羥基磷灰石的結(jié)合力 101243KL (L/mol x 106)CLO ETD RIS IBA ALN ZOLALN IBA RIS ZOLIC50 (mM)0.00.10.20.30.40.5rhFPP 合成酶2現(xiàn)在學(xué)習的是第九頁，共35頁LOGO單次靜脈注射人類的等效劑量單次靜脈注射人類的等效劑量 對于骨組織微結(jié)構(gòu)具有保護作用對于骨組織微結(jié)構(gòu)具有保護作

7、用 去卵巢大鼠治療32周后近端脛骨干骺端Micro-CT圖像Gasser JA, Green JR. Bone. 2002;30(3):41S.成人唑來膦酸5mg的等效劑量OVX 4 g/kg 20 g/kg100 g/kgSHAM現(xiàn)在學(xué)習的是第十頁，共35頁LOGO唑來膦酸抑制骨吸收與礦化作用唑來膦酸抑制骨吸收與礦化作用 具有更高的治療比具有更高的治療比Green JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751. 2. Data on file, Novartis.體外顱骨測量：抑制重吸收 vs 礦化作用治療比抑制礦化抑制骨吸收化合物400200.05

8、阿倫膦酸IC50 (M) 2IC50 (M)1500帕米膦酸1000.215,0000.00230唑來膦酸 0.4氯屈膦酸 50125利塞膦酸0.0160060.02伊班膦酸40084.0依替膦酸102.5現(xiàn)在學(xué)習的是第十一頁，共35頁LOGO高吸附力的雙膦酸藥物在骨組織中很少彌散，停留在骨表面附近BPBPBPBP通過循環(huán)強大的再吸附作用BP低脫離BP迅速吸收R.G.G. Russell / Bone 40 (2007) S21S25注射后幾個月內(nèi)組織液中仍可檢測到雙膦酸類藥物n唑來膦酸與骨礦鹽的強大結(jié)合力:現(xiàn)在學(xué)習的是第十二頁，共35頁LOGOPage 13HORIZON- Recurren

9、t Fracture Trialn 主要終點主要終點 - 降低髖部脆性骨折后手術(shù)治療患者新發(fā)骨折風險降低髖部脆性骨折后手術(shù)治療患者新發(fā)骨折風險n 次要終點次要終點 - 降低臨床椎體、髖部以及非椎體骨折風險降低臨床椎體、髖部以及非椎體骨折風險 - 治療治療12、24個月增加非髖部骨折人群全髖、股骨頸個月增加非髖部骨折人群全髖、股骨頸BMD現(xiàn)在學(xué)習的是第十三頁，共35頁LOGOHORIZON-Recurrent Fracture Trialn 隨機、雙盲、安慰劑對照試驗隨機、雙盲、安慰劑對照試驗n 2127 男性和女性男性和女性, 148 臨床研究中心臨床研究中心, 23 國家國家n 治療治療n

10、一年注射一次唑來膦酸或安慰劑一年注射一次唑來膦酸或安慰劑n 起始負荷劑量維生素起始負荷劑量維生素 D 50,000125,000 IUn 鈣劑鈣劑 10001500 mg/d; vitamin D 8001200 IU/dn 隨訪四次，分別在治療后第隨訪四次，分別在治療后第 6, 12, 24,和和 36 個月個月Lyles KW, et al. N Engl J Med. 2007. e-publication 10.1056/NEJMoa074941 現(xiàn)在學(xué)習的是第十四頁，共35頁LOGO唑來膦酸降低唑來膦酸降低3年臨床骨折累積危險性達年臨床骨折累積危險性達35%ZOL 5 mg 1065

11、1013950895762628473316212129安慰劑1062101094788474261144330519011904812162024283236月02468101214161820累積危險性 (%)風險率, 0.65 (95% CI, 0.500.84)P = .0012危險人數(shù)ZOL 5 mg (n = 1065)安慰劑 (n = 1062)35%絕對風險降低, 5.3%Lyles KW, et al. N Engl J Med. 2007. e-publication 10.1056/NEJMoa074941 現(xiàn)在學(xué)習的是第十五頁，共35頁LOGO月024681012141

12、618風險率, 0.72 (95% CI, 0.560.93)P = .0117累積危險性 (%)04812162024283236危險人數(shù)ZOL 5 mg 10541029987943806674507348237144安慰劑10571028993945804681511364236149ZOL 5 mg (n = 1065)安慰劑 (n = 1062)28%絕對風險降低, 3.7%Lyles KW, et al. N Engl J Med. 2007. e-publication 10.1056/NEJMoa074941 現(xiàn)在學(xué)習的是第十六頁，共35頁LOGO骨折延遲愈合的發(fā)生率（%）1/

13、584/467/1768/27112/5646/19112/23118/575唑來膦酸5mg安慰劑2周2-4周4-6周6周P值OR（95%CI）0.19 (0.01, 1.35)0.78 (0.25, 2.40)1.80 (0.73, 4.67)1.48 (0.72, 3.20)0.100.670.200.29研究結(jié)論： 術(shù)后注射唑來膦酸不影響骨松骨折愈合骨折手術(shù)后滴注唑來膦酸時間骨折手術(shù)后滴注唑來膦酸時間 對骨折愈合無臨床影響對骨折愈合無臨床影響Lyles KW, et al. N Engl J Med. 2007. e-publication 10.1056/NEJMoa074941 現(xiàn)在

14、學(xué)習的是第十七頁，共35頁LOGOHORIZON-Recurrent Fracture Trial結(jié)結(jié) 論論n ZOL 5 mg 髖部骨折手術(shù)后髖部骨折手術(shù)后90天內(nèi)治療：天內(nèi)治療：n 整體臨床骨折風險降低 35%n椎體骨折風險降低椎體骨折風險降低 46%n非椎體骨折風險降低非椎體骨折風險降低 27%n 死亡率降低死亡率降低 28%n沒有出現(xiàn)下頜骨壞死、骨折愈合延遲、心血管以及腎臟毒性反應(yīng)沒有出現(xiàn)下頜骨壞死、骨折愈合延遲、心血管以及腎臟毒性反應(yīng)n ZOL 5 mg是第一個證實具有降低髖部骨折后是第一個證實具有降低髖部骨折后 再發(fā)骨折以及死亡率的骨質(zhì)疏松治療藥物再發(fā)骨折以及死亡率的骨質(zhì)疏松治療藥

15、物Lyles KW, et al. N Engl J Med. 2007. e-publication 10.1056/NEJMoa074941 現(xiàn)在學(xué)習的是第十八頁，共35頁LOGO 唑來膦酸與利塞磷酸唑來膦酸與利塞磷酸 調(diào)節(jié)骨轉(zhuǎn)換的比較研究調(diào)節(jié)骨轉(zhuǎn)換的比較研究唑來膦酸與利塞磷酸唑來膦酸與利塞磷酸現(xiàn)在學(xué)習的是第十九頁，共35頁LOGO唑來膦酸與利塞膦酸治療唑來膦酸與利塞膦酸治療 堿性磷酸酶正?；熜П容^堿性磷酸酶正?；熜П容^天數(shù)010203040506070809010010286391182*7% 堿性磷酸酶水平正常患者百分比 (%) *P .001.唑來膦酸(n = 176)利塞磷酸

16、(n = 171)Reid IR, et al. N Engl J Med. 2005;353:898-908.1%*63%*76%*89%26%49%58%現(xiàn)在學(xué)習的是第二十頁，共35頁LOGO唑來膦酸使平均血漿堿性磷酸酶唑來膦酸使平均血漿堿性磷酸酶 水平恢復(fù)正常水平恢復(fù)正常*P .001010286391182天數(shù)0100200300400500全血堿性磷酸酶水平 (U/L)*唑來膦酸 (n = 176)利塞膦酸 (n = 171)正常范圍Reid IR, et al. N Engl J Med. 2005;353:898-908.*P .001*P .001*P .001*P .001現(xiàn)

17、在學(xué)習的是第二十一頁，共35頁LOGO唑來膦酸使平均尿唑來膦酸使平均尿CTX水平恢復(fù)正常水平恢復(fù)正常0300600900120015001800210024002700300033003600*唑來膦酸 (n = 176)利塞膦酸 (n = 171)天數(shù)尿 -CTX (mg/mmol creat) 010286391182隨訪時平均尿CTX水平變化絕對值Reid IR, et al. N Engl J Med. 2005;358:898-908.*P .001.現(xiàn)在學(xué)習的是第二十二頁，共35頁LOGO唑來膦酸使平均血漿唑來膦酸使平均血漿P1NP水平恢復(fù)正常水平恢復(fù)正常0100200300400

18、500600血漿 P1NP (ng/mL)*唑來膦酸 (n = 176)利塞膦酸 (n = 171)010286391182天數(shù)參考范圍* P .001 between groups.Reid I, et al. Poster presented at ECCEO6; March 15-18, 2006; Vienna, Austria.現(xiàn)在學(xué)習的是第二十三頁，共35頁LOGO唑來膦酸與利塞膦酸療效比較唑來膦酸與利塞膦酸療效比較 結(jié)結(jié) 論論單次靜脈輸注單次靜脈輸注15分鐘唑來膦酸與利塞膦酸比較：分鐘唑來膦酸與利塞膦酸比較：治療僅一個月時即產(chǎn)生更強的治療反應(yīng)，患者血漿堿性磷酸酶水平正常率過高堿性

19、磷酸酶水平降低75%患者百分比無論患者基線狀態(tài)，均維持更強療效持久的緩解期現(xiàn)在學(xué)習的是第二十四頁，共35頁LOGO25唑來膦酸唑來膦酸5mg5mg和阿侖膦酸鹽和阿侖膦酸鹽70mg70mg 治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥療效對比治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥療效對比研究研究n入選主要標準入選主要標準 n絕經(jīng)后女性絕經(jīng)后女性n年齡在年齡在45-7945-79歲之間歲之間n篩查前篩查前3 3個月內(nèi)腰椎或股骨頸個月內(nèi)腰椎或股骨頸DXADXA掃描的掃描的T T評分評分-2.0-2.0n隨機分配隨機分配128128位患者（位患者（117117位完成試驗，位完成試驗，1111位中止研究）位中止研究）現(xiàn)在學(xué)習的是第二十五頁，共3

20、5頁LOGOSaag K, et al. Bone. 2007;40:1238-1243.研究目的研究目的 n主要目的：主要目的： n 通過比較與通過比較與1 1周時尿液周時尿液NTXNTX基線變化的百分比，評價對骨基線變化的百分比，評價對骨轉(zhuǎn)換的起效速度轉(zhuǎn)換的起效速度n次要目的：次要目的：n與基線相比，評價尿液與基線相比，評價尿液NTXNTX、血清、血清-CTX-CTX和骨特異性堿性和骨特異性堿性磷酸酶隨時間變化的百分比磷酸酶隨時間變化的百分比n 評價患者對每年一次靜脈輸液或每周口服治療評價患者對每年一次靜脈輸液或每周口服治療 （第（第2424周調(diào)查問卷）的傾向性周調(diào)查問卷）的傾向性現(xiàn)在學(xué)習

21、的是第二十六頁，共35頁LOGO27平均尿 NTX（標準差） (nmol BCE/mmol肌酐 ) ZOL 5 mg(n = 69)ALN 70 mg(n = 59)*P0.001Saag K, et al. Bone. 2007;40:1238-1243.46.145.815.235.501020304050基線第1周基線第1周P .0001*現(xiàn)在學(xué)習的是第二十七頁，共35頁LOGOPage 2828*P0.001表示ZOL與ALN相比自基線的相對變化ALN阿侖膦酸鹽； NTX=型膠原的N端肽；ZOL唑來膦酸 Saag K, et al. Bone. 2007;40:1238-1243.平均

22、血清平均血清-CTX隨時間的變化隨時間的變化平均血清-CTX ( 標準差) (ng/mL)0.30.202468101214161820222426周0.00.50.40.1*ZOL 5 mg (n = 69)ALN 70 mg (n = 59)現(xiàn)在學(xué)習的是第二十八頁，共35頁LOGO29Saag K, et al. Bone. 2007;40:1238-1243.患者傾向性調(diào)查表患者傾向性調(diào)查表 研究結(jié)束時（此時患者仍處于盲態(tài)）向患者發(fā)放研究結(jié)束時（此時患者仍處于盲態(tài)）向患者發(fā)放傾向性調(diào)查表傾向性調(diào)查表要求患者針對下述要求患者針對下述4 4種標準選擇一種治療（每年種標準選擇一種治療（每年一次

23、靜脈輸注、每周口服片劑或兩種均可）一次靜脈輸注、每周口服片劑或兩種均可）更方便更方便更滿意更滿意 更希望長期治療更希望長期治療總體傾向性總體傾向性現(xiàn)在學(xué)習的是第二十九頁，共35頁LOGOPage 300.7 mg52%48%通過腎臟排出1,30.4 mg70 mg/w (52 x 70mg = 3640mg/y)口服: 99%經(jīng)過消化系統(tǒng), 而不被吸收3Khan SA, Kanis JA, Vasikaran S et al (1997) Elimination and biochemical responses to intravenous alendronate in postmenopa

24、usal osteoporosis. J Bone Miner Res 12:17001707* In vivo potency: Dose at which a 20% BMD increase is observed (Drug substance microgram/kg)12Chen T, Berenson J, Vescio R et al (2002) Pharmacokinetics and pharmacodynamics of zoledronic acid in cancer patients with bone metastases. J Clin Pharmacol 4

25、2:12281Russell RGG, Watts NB, Ebetino FH and Rogers MJ (2008) Mechanisms of action of bisphosphonates: similarities and differences and their potential influence on clinical efficacy. Osteoporos Int 19:7337590.08*1.52*約 1:205 mg/y劑量血漿骨組織61%3 mg39%通過腎臟排出(24h)1,22 mg唑來膦酸唑來膦酸5 mgIV: 100%生物利用度所需藥物濃度*(52w x 0.4mg 21 mg/y)現(xiàn)在學(xué)習的是第三十頁，共35頁LOGOPage 31口服BP (e.g. 70mg/周) 完全依從ZOL (唑來膦酸(5mg 一年輸注一次)1w2w3w4w5w6w7w8w在骨表面形成骨保護層的雙膦酸藥物劑量用藥靜脈滴注與